Tracleer 62,5mg, caixa com 60 comprimidos revestidos (embalagem hospitalar)

Você não deve tomar Tracleer^®:

• Se você é alérgico (hipersensível) a Bosentana ou qualquer componente da fórmula;
• Se você tiver problemas de fígado (esclarecer com o seu médico);
• Se estiver a tomar ciclosporina A (usada após transplante de órgãos ou tratamento da psoríase);
• Se você estiver grávida;
• Se você é uma mulher em idade fértil que não usa métodos contraceptivos confiáveis (o uso de contraceptivos hormonais exclusivamente para a contracepção não é eficaz no tratamento com Tracleer^®).

Este medicamento é contraindicado para menores de 3 anos.

Você deve tomar os comprimidos com líquido, por via oral.

Tracleer^® deve ser tomado pela manhã e à noite, com ou sem alimentos. O tratamento com Tracleer^® deve ser iniciado a uma dose de dois comprimidos de 62,5 mg por dia durante 4 semanas e dois comprimidos de 125 mg por dia como manutenção.

Para os pacientes pediátricos e pacientes com baixo peso corporal considerar a tabela de peso corporal x dose:

Peso Corporal	Dose Inicial (4 semanas)	Dose de Manutenção
10 ≤ x ≤ 20	31,25 mg (1 x dia)	31,25 mg (2 x dia)
20 < x ≤ 40	31,25 mg (2 x dia)	62,5 mg (2 x dia)
> 40	62,5 mg (2 x dia)	125 mg (2 x dia)

O uso inadequado do medicamento pode mascarar ou agravar sintomas.

Este medicamento não deve ser mastigado ou esmagado.

Siga as orientações do seu médico, sempre respeitando os horários, doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de tomar Tracleer^® , tome a dose logo que se lembrar, e em seguida, continue a tomar os comprimidos subsequentes de acordo com a orientação inicial de seu médico. Não tome uma dose dupla para compensar os comprimidos que foram esquecidos.

A interrupção súbita do tratamento com Tracleer^® pode resultar em agravamento dos sintomas. Não pare de tomar Tracleer^® a menos que seu médico tenha pedido. O seu médico pode pedir-lhe para reduzir a dose durante alguns dias antes de parar completamente.

Em caso de dúvida, procure orientação do seu médico ou farmacêutico ou dentista.

Antes de iniciar o tratamento e a cada mês durante o tratamento com Tracleer^® , é necessário que o médico peça um exame de sangue para avaliar o funcionamento do fígado e se há anemia. Para as mulheres em idade fértil, um teste de gravidez também deve ser realizado.

Os médicos devem discutir com os seus pacientes a importância do monitoramento mensal de transaminases séricas e do teste de gravidez por sangue ou urina e sobre os cuidados para evitar a gravidez. No caso de pacientes do sexo feminino, o médico deve orientar a escolha de um método de contracepção eficaz para prevenir a gravidez. Pode -se recorrer à ajuda de ginecologistas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou do dentista.

Informe ao seu médico ou dentista sobre o aparecimento de reações indesejáveis.

O medicamento deve ser administrado por via oral.

Informe o seu médico se ficar grávida ou pretende engravidar

• Você não deve tomar Tracleer^® se você está grávida e não deve engravidar durante o tratamento com Bosentana. A possibilidade de que Tracleer^® seja perigoso para o feto não pode ser excluída.

Se você é uma mulher em idade fértil, o seu médico ou ginecologista irá recomendar métodos contraceptivos seguros durante o tratamento com Tracleer^® . Devido à possibilidade de Tracleer^® inativar os contraceptivos hormonais (por exemplo, por via oral, injetável, implante ou adesivos), este método contraceptivo por si só não é seguro. Portanto, se você estiver usando contraceptivos hormonais, você também deve usar um método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo feminino, diafragma, esponja contraceptiva ou o seu parceiro também deve usar preservativos). Testes de gravidez mensais são recomendados enquanto estiver tomando Tracleer^® e apresentar potencial para engravidar.

Informe ao seu médico se estiver amamentando

• Você vai ser aconselhada a interromper a amamentação se você estiver sendo tratado com Tracleer^® , uma vez que não se sabe se este medicamento passa para o leite materno de mulheres tratadas com Tracleer^®.

Os efeitos de Tracleer^® sobre a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas não foram estudados, mas deve-se levar em conta que a tontura pode ocorrer com a administração de Tracleer^®.

Tracleer^® não deve ser administrado concomitantemente com ciclosporina A. Uma vez que os contraceptivos hormonais não são eficazes como o único método contraceptivo quando se administra Tracleer^® ; o seu médico e/ou ginecologista estabelecerão a contracepção adequada para você. Por favor, consulte o seu médico sobre interações medicamentosas com ciclosporina A, glibenclamida, varfarina, sinvastatina, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, ritonavir, voriconazol, contraceptivos hormonais, tacrolimus, sirolimus, rifampicina, epoprostenol, sildenafila, digoxina, nimodipina, losartana, lopinavir + ritonavir e medicamentos para o tratamento da infecção pelo HIV.

Testes durante o tratamento

Testes que seu médico pode pedir durante o tratamento

Alguns pacientes tratados com Tracleer^® mostraram alterações nos testes de função hepática e anemia (baixo nível de hemoglobina). Durante o tratamento com Tracleer^®, o seu médico irá agendar exames de sangue regulares para verificar a função hepática e alterações no nível de hemoglobina.

• Exames de sangue para avaliar a função hepática Estes exames serão realizados antes do início do tratamento com Tracleer^® e então, mensalmente durante o tratamento com Tracleer^®. Após cada aumento da dose, um exame de sangue adicional deve ser realizado após 2 semanas.
• Exame de sangue para avaliar a anemia Estes testes serão realizados antes do início do tratamento com Tracleer^® e então, mensalmente, durante os primeiros 4 meses de tratamento com Tracleer^®, vai ser trimestral.

Se os resultados forem alterados, o seu médico pode reduzir a dose ou interromper o tratamento com Tracleer^® e realizar testes adicionais para encontrar a causa.

Para sua própria segurança, é muito importante que você faça exames de sangue para anemia e função hepática regularmente.

Teste de gravidez para mulheres em idade fértil

Devido ao risco de falha na contracepção hormonal durante o tratamento com Tracleer^® e risco de grave e piora rápida da doença em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, testes de gravidez mensais são recomendados antes e durante o tratamento com Tracleer^®.

Como todos os medicamentos, Tracleer^® pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Se você notar:

• Náuseas (vontade de vomitar);
• Vômitos;
• Febre (temperatura elevada);
• Dor no estômago (abdómen);
• Icterícia (amarelamento da pele ou branqueamento de seus olhos);
• Urina de cor escura;
• Coceira na pele;
• Letargia ou fadiga (cansaço ou exaustão incomum);
• Síndrome gripal (dor nas articulações e dor muscular com febre).

Consulte imediatamente o seu médico, pois isso pode estar relacionado com alterações da função hepática.

As reações adversas ao medicamento mais frequentemente relatadas (ocorrem em pelo menos 1% dos pacientes tratados com Tracleer^® e com uma frequência de pelo menos 0,5% a mais do que com o placebo são dor de cabeça (11,5% vs 9,8%) edema/retenção de líquidos (13,2% vs 10,9%), teste de função hepática (10,9% vs 4,6%) e anemia/diminuição da hemoglobina (9,9% vs 4,9%).

Estes efeitos secundários ocorrem em determinadas frequências, que são definidas como se segue:

• Muito comuns: afetam mais de 1 usuário em 10.
• Comuns: afetam 1 a 10 pacientes em cada 100.
• Pouco comuns: afetam 1 a 10 pacientes em 1000.
• Raros: afetam 1 a 10 pacientes em 10.000.
• Muito raros: afetam menos de 1 em 10.000.

Frequência dos Efeitos Adversos	Parâmetros
> 1/10 (> 10%)	Muito comum
≥ 1/100 até >1/10 (≥ 1% até 10%)	Comum (frequente)
> 1/1.000 até < 1/100 (≥ 0,1% até 1%)	Incomum (infrequente)
≥ 1/10.000 até <1,000 (≥ 0.01% até 0.1%)	Raro
< 1/10.000 (≤ 0.01%)	Muito raro

Quando Tracleer^® foi administrado em estudos clínicos, as seguintes reações adversas ocorreram:

Reações adversas muito comuns

• Dor de cabeça;
• Testes da função hepática anormais;
• Edema (inchaço das pernas e tornozelos ou outros sinais de retenção de líquidos).

Reações adversas comuns

• Anemia (baixo número de células vermelhas do sangue) ou diminuição da hemoglobina;
• Aparência ruborizada;
• Reações de hipersensibilidade (incluindo inflamação da pele, prurido e exantema);
• Doença do refluxo gastroesofágico (refluxo ácido);
• Diarreia;
• Vermelhidão da pele.

As seguintes reações adversas ocorreram durante o uso com Tracleer^® no mercado:

Comum

• Síncope (desmaio);
• Palpitações (batimento cardíaco rápido ou irregular);
• Pressão arterial baixa;
• Congestão nasal.

Incomum

• Trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas no sangue);
• Neutropenia/leucopenia (baixa contagem de células brancas do sangue);
• Testes de função hepática elevados com hepatite (inflamação do fígado) e/ou icterícia (amarelamento da pele ou branqueamento dos olhos).

Raro

• Anafilaxia (reação alérgica geral), angioedema (inchaço, geralmente ao redor dos olhos, lábios, língua ou garganta);
• Cirrose hepática (scarning), insuficiência hepática (grave perturbação da função hepática).

Desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Anemia (número baixo de glóbulos vermelhos) ou diminuição da hemoglobina necessitando de transfusão de sangue.

Se qualquer uma dessas reações adversas se tornar mais grave ou se você detectar quaisquer reações adversas não mencionados nesta bula ou sinais de reação alérgica (por exemplo, edema inflamatório da face ou língua, exantema, prurido), enquanto toma Tracleer^®, ou se quaisquer reações adversas mencionadas acima lhe dizem respeito, por favor, consulte o seu médico.

Informe o seu médico, dentista ou farmacêutico sobre o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso de medicamentos. Informe também a empresa através do seu serviço ao cliente.

Aviso: Este produto é um medicamento que tem nove anos no país e embora alguns estudos tenham demonstrado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos podem ocorrer. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações de Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou na Agência de Vigilância Estadual ou Municipal.

Comprimidos revestidos 62,5 mg e 125 mg

Embalagem com 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada comprimido 62,5 mg contém:

62,5 mg de bosentana (monohidratada).

Excipientes: amido de milho, amido pré-gelatinizado, amido glicolato de sódio; povidona, beenato de glicerila e estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, triacetina, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, e etilcelulose.

Cada comprimido de 125 mg contém:

125 mg de bosentana (monohidratada).

Excipientes: amido de milho, amido pré-gelatinizado, amido glicolato de sódio; povidona, beenato de glicerila e estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, triacetina, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, e etilcelulose.

Se você tomar uma maior dose deste medicamento acidentalmente, deve procurar um médico ou centro de intoxicação imediatamente. O suporte médico imediato é fundamental para adultos e crianças, mesmo se os sinais e sintomas de intoxicação não estiverem presentes.

Tracleer^® foi administrada como uma dose única de até 2400 mg, em pacientes saudáveis e superior a 2000 mg por dia durante 2 meses em pacientes afetados por outras doenças diferentes de hipertensão arterial pulmonar. A reação adversa mais comum foi cefaléia (dor de cabeça), de intensidade leve a moderada.

A superdosagem maciça pode resultar em hipotensão pronunciada, exigindo um suporte cardiovascular ativo.

Nota: Tracleer^® não é removido por diálise.

Em caso de utilização de grandes quantidades deste medicamento, procure ajuda médica rapidamente e leve a embalagem ou a bula do paciente, se possível.

Em caso de intoxicação ligue 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Informe ao seu médico ou dentista que você está usando qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos isentos de prescrição médica.

É especialmente importante informar ao seu médico se você está tomando:

• Contraceptivos hormonais (uma vez que estes não são eficazes como único método contraceptivo quando você toma Tracleer^® O seu médico e/ou ginecologista estabelecerão a contracepção adequada para você;
• Glibenclamida (para a diabetes) (uma vez que esta combinação pode aumentar o risco de efeitos colaterais);
• Ciclosporina A (um medicamento utilizado depois de transplantes e para o tratamento de psoríase) ou qualquer outro medicamento utilizado para evitar a rejeição de órgãos transplantados (uma vez que estes medicamentos podem aumentar a concentração de Tracleer^® no sangue);
• Fluconazol (para micose) (uma vez que este medicamento pode aumentar as concentrações de Tracleer^® no sangue);
• Rifampicina (para a tuberculose) (uma vez que este medicamento pode reduzir a eficácia da Tracleer^®;
• Medicamentos para o tratamento da infecção por HIV.

A ingestão concomitante de alimentos não interfere com a absorção de medicamentos.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados da Eficácia

---

Modelos animais

Em modelos animais com hipertensão pulmonar, a administração oral crônica de bosentana reduziu a resistência vascular pulmonar e inverteu a hipertrofia vascular dos pulmões e do ventrículo direito. Em um modelo em animais com fibrose pulmonar, bosentana reduziu a deposição de colágeno nos pulmões.

Adultos com hipertensão arterial pulmonar

Dois estudos clínicos randomizados, duplo-cego, multicêntricos, controlados por placebo foram realizados em 32 (AC-052-351) e 213 (estudo AC-052-352 [BREATHE-1]) pacientes adultos com HAP (hipertensão pulmonar primária (idiopática ou hereditária) ou hipertensão pulmonar secundária à esclerodermia) com classe funcional III e IV da OMS. Após 4 semanas de bosentana 62,5 mg, duas vezes ao dia, as doses de manutenção avaliadas nestes estudos foram de 125 mg, duas vezes ao dia, no AC-052- 351 e 125 mg, duas vezes ao dia, e 250 mg, duas vezes ao dia, no AC-052-352.

Bosentana foi adicionada à terapia atual dos pacientes, que poderia incluir uma combinação de anticoagulantes, vasodilatadores (por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio), diuréticos, oxigênio e digoxina, mas não epoprostenol. O controle foi placebo mais a terapia atual.

O desfecho primário foi a mudança na distância percorrida em 6 minutos em 12 semanas para o primeiro estudo e 16 semanas para o segundo estudo. Em ambos os estudos, o tratamento com bosentana resultou em aumentos significativos na capacidade de se exercitar. Os aumentos corrigidos pelo placebo na distância percorrida em comparação ao período basal foram de 76 metros (p = 0,02, teste t) e 44 metros (p = 0,0002, teste U de Mann-Whitney) no desfecho primário de cada estudo, respectivamente. As diferenças entre os dois grupos de dose, 125 mg, duas vezes ao dia, e 250 mg, duas vezes ao dia, não foram estatisticamente significativas, mas houve uma tendência de melhora da capacidade de se exercitar em pacientes tratados com 250 mg, duas vezes ao dia.

A melhora na distância percorrida foi aparente após 4 semanas de tratamento, e ficou claramente evidente após 8 semanas de tratamento e foi mantida por até 28 semanas de tratamento duplo-cego em um subconjunto da população de pacientes.

Tabela 1: Efeitos de bosentana na distância percorrida de 6 minutos:

	Estudo AC-052-352 BREATHE-1			Estudo AC-052-351
---	125 mg de bosentana duas vezes ao dia (n = 74)	250 mg de bosentana duas vezes ao dia (n = 70)	Placebo (n = 69)	125 mg de bosentana duas vezes ao dia (n = 21)	Placebo (n = 11)
Valor do Período Basal	326 ± 73	333 ± 75	344 ± 76	360 ± 86	355 ± 82
Desfecho	353 ± 115	379 ± 101	336 ± 129	431 ± 66	350 ± 147
Mudança em comparação ao valor do período basal	27 ± 75	46 ± 62	-8 ± 96	70 ± 56	-6 ± 121
Subtração do Placebo	35 (a)	54 (b)	---	76 (c)	---

Distância em metros: média ± desvio padrão. Mudanças são até a Semana 16 para BREATHE-1 e até a Semana 12 para o Estudo AC-052- 351.
^(a) p = 0,01; por Wilcoxon;
^(b) p = 0,0001; por Wilcoxon;
^(c) p = 0,02; por teste t de Student.

Em uma análise retrospectiva dos respondedores com base na alteração da distância percorrida, da classe funcional da OMS e da dispneia de 95 pacientes randomizados para 125 mg de bosentana, duas vezes ao dia, em estudos controlados por placebo, verificou-se que na Semana 8, 66 pacientes tinham melhorado, 22 mantiveram-se estáveis e 7 tinham piorado. Dos 22 pacientes estáveis na Semana 8, 6 melhoraram na Semana 12/16 e 4 pioraram em comparação ao período basal. Dos 7 pacientes que pioraram, na Semana 8, 3 melhoraram na Semana 12/16 e 4 pioraram em comparação com um período basal.

Os parâmetros hemodinâmicos invasivos foram avaliados apenas no estudo AC-052-351. O tratamento com bosentana levou a um aumento significativo do índice cardíaco (CI), associado com uma redução significativa na pressão arterial pulmonar (PAP), na resistência vascular pulmonar (RVP) e na pressão atrial direita média.

Tabela 2: Alteração a partir do Período Basal até a Semana 12: Parâmetros Hemodinâmicos:

---	125 mg de bosentana duas vezes ao dia	Placebo
CI médio (L/min/m2)	N=20	N=10
Período Basal	2,35±0,73	2,48 ± 1,03
Alteração Absoluta	0,50 ± 0.46	-0,52±0,48
Efeito do Tratamento	1,02(a)	---
PAP médio (mmHg)	N=20	N=10
Período Basal	53,7±13,4	55,7±10,5
Alteração Absoluta	-1,6±5,1	5,1±8,8
Efeito do Tratamento	-6,7(b)	---
RVP média (dyn•seg• cm5 )	N=19	N=10
Período Basal	896 ± 425	942±430
Alteração Absoluta	-223 ± 245	191±235
Efeito do Tratamento	-415(a)	---
RAP média (mmHg)	N=19	N=10
Período Basal	9,7±5,6	9,9±4,1
Mudança Absoluta	-1,3±4,1	4,9±4,6
Efeito do Tratamento	-6,2(a)	---

Os valores mostrados são médias ± DP.
^(a)p≤0,001.
^(b)p <0,02.
CI = índice cardíaco.
PAP = pressão arterial pulmonar.
PVR = resistência vascular pulmonar.
RAP = pressão atrial direita.

Uma redução nos sintomas da HAP foi observada no tratamento com bosentana. A medição da dispneia durante os testes de caminhada mostrou uma melhora em pacientes tratados com bosentana. No Estudo BREATHE-1, 92% dos 213 pacientes foram classificados no período basal como classe funcional III e 8% na classe IV da OMS. O tratamento com bosentana levou a uma melhora na classe funcional da OMS em 42,4% dos pacientes (placebo 30,4%). A mudança geral da classe funcional da OMS para ambos os estudos foi significativamente melhor em pacientes tratados com bosentana em comparação com pacientes tratados com placebo. O tratamento com bosentana foi associado com uma redução significativa na taxa de agravamento clínico em comparação com o placebo em 28 semanas (10,7% versus 37,1%, respectivamente p = 0,0015).

Tabela 3: Incidência de piora clínica, População com Intenção de Tratar:

BREATHE-1			Estudo AC-052-351
---	125/250 mg de bosentana duas vezes ao dia (N = 144)	Placebo (N = 69)	125 mg de bosentana duas vezes ao dia (N = 21)	Placebo (N = 11)
Pacientes com agravamento clínico [n (%)]	9 (6%) (a)	14 (20%)	0 (0%) (b)	3 (27%)
Morte	1 (1%)	2 (3%)	0 (0%)	0 (0%)
Hospitalização por HAP	6 (4%)	9 (13%)	0 (0%)	3 (27%)
Descontinuação devido ao agravamento da HAP	5 (3%)	6 (9%)	0 (0%)	3 (27%)
Recebimento de epoprostenol (c)	4 (3%)	3 (4%)	0 (0%)	3 (27%)

Observação: Os pacientes podem ter tido mais do que uma razão para agravamento clínico.
(a p = 0,0015 versus placebo pelo teste de log-rank. Não houve diferença relevante entre os grupos tratados com 125 mg e 250 mg, duas vezes ao dia.
^(b)p = 0,033 versus placebo pelo teste exato de Fisher.
^(c)Recebimento de epoprostenol sempre foi uma consequência do agravamento clínico.

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacientes com HAP com classe funcional II da OMS (distância média caminhada em seis minutos no período basal de 435 metros) receberam 62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, durante 4 semanas, seguido de 125 mg, duas vezes ao dia, (n = 93) ou placebo (n = 92) durante 6 meses. Os pacientes incluídos eram virgens de tratamento para HAP (n = 156) ou estavam em dose estável de sildenafila (n = 29). Os desfechos co-primários foram a variação percentual a partir do período basal na RVP e alteração da distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos a partir do período basal para o Mês 6 versus placebo. A Tabela 4 abaixo ilustra a análise principal.

Tabela 4: Variação Percentual a Partir do Período Basal até o Mês 6 para RVP e Distância Caminhada em 6 Minutos:

---	RVP (dyn·seg /cm5 )		Distância caminhada em 6 minutos (m)
	Placebo (n=88)	Bosentana (n=80)	Placebo (n=91)	Bosentana (n=86)
BL; média (DP)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Alteração a partir do BL; média (DP)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Efeito do Tratamento	-22,6%		19
IC de 95%	-34, -10		-4,42
Valor p	< 0,0001		0,0758

BL = período basal; IC = intervalo de confiança; RVP = resistência vascular pulmonar; DP = desvio padrão.

Foram avaliados como desfechos secundários o tempo para o agravamento clínico (avaliado como a soma de morte, hospitalização devido a complicações da HAP ou progressão sintomática da HAP). Houve um atraso significativo no tempo para agravamento clínico (observado primeiramente como progressão sintomática da HAP) com bosentana comparado com placebo (taxa de risco de 0,2, p = 0,01). Os achados foram consistentes nos estratos com ou sem o tratamento com sildenafila no período basal.

Estudo em pacientes do sexo masculino com hipertensão arterial pulmonar (HAP) para avaliar a espermatogênese

O estudo AC-052-402 avaliou o efeito sobre a função testicular de 62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, durante 4 semanas, seguida de 125 mg de bosentana duas vezes ao dia por 5 meses.

Foram incluídos 25 pacientes do sexo masculino com HAP de classe funcional III e IV da OMS e com contagem espermática normal no período basal; 23 concluíram o estudo e dois descontinuaram devido a eventos adversos não relacionados com a função testicular. A contagem de esperma permaneceu dentro da faixa normal em todos os 22 pacientes com dados coletados após 6 meses de tratamento e não foram observadas alterações na morfologia espermática, na motilidade espermática ou nos níveis hormonais. Um paciente desenvolveu oligospermia acentuada em 3 meses e a contagem de esperma permaneceu baixa em duas medições de acompanhamentos realizadas depois de 6 semanas subsequentes. Bosentana foi interrompida e depois de 2 meses a contagem de esperma havia retornado aos níveis do período basal. A relevância desta observação é incerta, considerando-se a grande variabilidade natural das quantidades de esperma entre os indivíduos. Apesar disso, e com base neste achado, não se pode excluir a possibilidade de que os antagonistas dos receptores da endotelina, como a bosentana, possam ter um efeito sobre a espermatogênese. A ausência de um efeito sistemático crônico no tratamento com bosentana na função testicular em humanos observados neste estudo é consistente com os dados de toxicidade da bosentana.

Estudos de longo prazo

Não existem estudos que demonstrem os efeitos benéficos do tratamento com bosentana na sobrevida.

Entretanto, o estado vital de longo prazo foi registrado para todos os 235 pacientes que foram tratados com bosentana nos dois estudos pivotais controlados por placebo (AC-052-351 e AC-052-352) e/ou em suas duas extensões abertas, não controladas. O tempo médio de exposição à bosentana foi de 1,9 anos ± 0,7 anos (mínimo: 0,1 ano: máx: 3,3 anos) e os pacientes foram observados por um período médio de 2,0 ± 0,6 anos. A maioria dos pacientes foi diagnosticada com hipertensão pulmonar primária (72%) e estava na classe funcional III da OMS (84%). Nesta população total, as estimativas de sobrevida de Kaplan-Meier foram de 93% e 84%, 1 a 2 anos após o início do tratamento com bosentana, respectivamente. As estimativas de sobrevida foram mais baixas no subgrupo de pacientes com HAP secundária à esclerose sistêmica. As estimativas podem ter sido influenciadas pelo início do tratamento com epoprostenol em 43/235 pacientes.

Os dados de longo prazo sobre HAP de classe funcional II da OMS foram gerados a partir de todos os 173 pacientes que foram tratados com bosentana no estudo controlado AC-052-364 (EARLY) e/ou a sua extensão aberta. A duração média de exposição ao tratamento com bosentana foi de 3,6 ± 1,8 anos (até 6,1 anos), com 73% dos pacientes tratados por pelo menos 3 anos e 62% por pelo menos quatro anos. Os pacientes poderiam receber tratamento adicional para HAP como solicitado na extensão aberta. A maioria dos pacientes foi diagnosticada com hipertensão arterial pulmonar idiopática ou hereditária (61%). A capacidade de se exercitar (distância percorrida em 6 minutos) foi mantida durante todo o tratamento com bosentana (mudança média a partir do período basal até o final do tratamento - 3,7 m). No geral, 78% dos pacientes permaneceram na classe funcional II ou em uma classe melhor da OMS. As estimativas de Kaplan-Meier para sobrevida foram de 90% e 85% em 3 e 4 anos após o início do tratamento, respectivamente. Nos mesmos pontos de tempo, 88% e 79% dos pacientes permaneceram livres de agravamento da HAP (definida como morte por todas as causas, transplante pulmonar, septostomia atrial ou início do tratamento com prostanoide intravenoso ou subcutâneo).

No estudo de extensão aberta (AC -052- 409) do AC -052- 405 (BREATHE -5) em pacientes com HAP de classe funcional III da OMS e síndrome de Eisenmenger associado à doença cardíaca congênita, 26 pacientes continuaram a receber bosentana durante um período de tratamento de 24 semanas (média de 24,4 ± 2,0 semanas). Os efeitos da bosentana demonstrados no período duplo-cego do tratamento foram, de modo geral, mantidos durante o tratamento mais prolongado (um período total de tratamento de 40 semanas).

Hipertensão Arterial Pulmonar associada à doença cardíaca congênita

Em um estudo clínico prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), os pacientes com HAP de classe funcional III da OMS e com síndrome de Eisenmenger associada com doença cardíaca congênita receberam 62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, por 4 semanas, e depois 125 mg de bosentana, duas vezes ao dia, por mais 12 semanas (n = 37) ou placebo (n = 17). O objetivo primário mostrou que bosentana não piorou a hipoxemia. Após 16 semanas, a saturação média de oxigênio aumentou no grupo de bosentana em 1,0% (intervalo de confiança de 95% - 0,7%; 2,8%), quando comparado com grupo com placebo, demonstrando que bosentana não piorou a hipoxemia. No grupo com bosentana a resistência vascular pulmonar média reduziu significativamente (com um efeito predominante no subgrupo de pacientes com shunt intracardíaco bidirecional). Após 16 semanas, o aumento médio, corrigido para o placebo, da distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos foi de 53 metros (p = 0,0079), refletindo melhora na capacidade de se exercitar.

Hipertensão Arterial Pulmonar associada ao HIV

Um estudo clínico aberto, não controlado (AC-052-362) foi realizado em 16 pacientes com HAP de classe funcional III da OMS associado com a infecção pelo HIV. Os pacientes foram tratados com 62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, durante 4 semanas, seguido de 125 mg de bosentana, duas vezes ao dia, por 12 semanas adicionais. Após 16 semanas de tratamento, houve melhora significativa na capacidade física a partir do período basal: o aumento médio na distância percorrida em 6 minutos foi de 91,4 metros de 332,6 metros, em média, no período basal (p < 0,001). Nenhuma conclusão formal pode ser tirada em relação aos efeitos da bosentana sobre a eficácia dos medicamentos antirretrovirais.

Estudo em crianças com Hipertensão Arterial Pulmonar

Bosentana foi avaliada em um estudo aberto, não controlado em 19 pacientes pediátricos com HAP: 3 a 15 anos de idade. Os pacientes apresentavam hipertensão pulmonar primária (10 pacientes) ou HAP relacionada a doenças cardíacas congênitas (9 pacientes) e apresentavam classe funcional II da OMS (n = 15 pacientes, 79%) ou classe III (n = 4, 21%) no período basal. Os pacientes foram divididos em três grupos de acordo com o peso corporal, e receberam doses de bosentana de aproximadamente 2 mg/kg, duas vezes ao dia durante 12 semanas. Metade dos pacientes em cada grupo já tinha sido tratado com epoprostenol intravenoso e a dose de epoprostenol permaneceu constante durante todo o estudo.

A hemodinâmica foi avaliada em 17 pacientes. O aumento médio do índice cardíaco a partir do período basal foi de 0,5 L/min/m² , a diminuição média na pressão arterial pulmonar foi de 8 mmHg e a redução da média na resistência vascular pulmonar foi de 389 dyn·seg·cm^-5 .

Estas melhoras hemodinâmicas a partir do período basal foram semelhantes, com ou sem administração concomitante de epoprostenol. Mudanças nos parâmetros do teste de exercício na Semana 12 em comparação com o período basal foram altamente variáveis e nenhuma foi significativa.

Uso Concomitante com epoprostenol

O uso combinado de bosentana e epoprostenol foi investigado em dois estudos clínicos BREATHE-2 e BREATHE-3. BREATHE-2 foi um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos de bosentana versus placebo em 33 pacientes com hipertensão arterial pulmonar grave que estavam recebendo terapia concomitante com epoprostenol. BREATHE-3 foi um estudo clínico aberto, não controlado com 10 dos 19 pacientes pediátricos recebendo bosentana e epoprostenol concomitantemente durante um estudo de 12 semanas. O perfil de segurança da terapia combinada não foi diferente do que o esperado com cada componente e a terapia combinada foi bem tolerada em crianças e adultos. O benefício clínico de terapia combinada não foi mostrado.

Esclerose sistêmica com úlceras digitais

Dois estudos clínicos multicêntricos, duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo foram realizados em 122 (estudo RAPIDS-1) e 190 pacientes adultos (estudo RAPIDS-2) com esclerose sistêmica e úlceras digitais (ou úlceras digitais em curso ou histórico de úlceras digitais no ano anterior). No estudo AC-052-331(RAPIDS-2) os pacientes tinham de ter, pelo menos, uma úlcera digital de início recente, e entre os dois estudos, 85% dos pacientes tinham úlceras digitais em curso no período basal. Após 4 semanas de 62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, as doses de manutenção estudadas em ambos os estudos foram de 125 mg, duas vezes ao dia. A duração do tratamento duplo-cego foi de 16 semanas no estudo RAPIDS-1 e 24 semanas no estudo RAPIDS-2.

Tratamento de basepara a esclerose sistêmica e úlceras digitais eram permitidos, caso se mantivessem constantes por, pelo menos, um mês após o início do tratamento e durante o período duplo-cego do estudo.

O número de novas úlceras digitais a partir do período basal até o desfecho do estudo foi o desfecho primário em ambos os estudos. O tratamento com bosentana resultou em números mais baixos de novas úlceras digitais durante o tratamento quando comparado ao placebo. No estudo RAPIDS1, durante 16 semanas de tratamento duplo-cego, os pacientes no grupo bosentana desenvolveram uma média de 1,4 nova úlcera digital versus 2,7 novas úlceras digitais no grupo placebo (p = 0,0042). No estudo RAPIDS-2, durante 24 semanas de tratamento duplo-cego, os números correspondentes foram, respectivamente, 1,9 versus 2,7 novas úlceras digitais (p = 0,0351). Em ambos os estudos, a probabilidade de desenvolver novas úlceras digitais foi menor nos pacientes recebendo bosentana durante o estudo, além de ter sido demonstrado que estes pacientes levavam mais tempo para desenvolver uma nova úlcera digital sucessiva em comparação àqueles no grupo placebo. O efeito da bosentana sobre a redução do número de novas úlceras digitais foi mais pronunciado em pacientes com úlceras digitais múltiplas.

Nenhum efeito da bosentana foi notado no tempo de cicatrização de úlceras digitais em qualquer um dos estudos.

Dados de segurança pré-clínica

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos demonstrou um aumento na incidência combinada de adenomas e carcinomas hepatocelulares em camundongos machos, mas não em camundongos fêmeas, a concentrações plasmáticas de cerca de 2-4 vezes àquela alcançada em dose terapêutica em seres humanos. Em ratos, a administração oral de bosentana durante 2 anos produziu um pequeno, massignificante, aumento na incidência combinada de adenomas de células foliculares da tireoide e de carcinoma nos machos, mas não nas fêmeas, em concentrações plasmáticas de cerca de 9 a 14 vezes àquelas encontradas em seres humanos recebendo doses terapêuticas. Bosentana foi negativa em testes de genotoxicidade. Houve evidência de um leve desequilíbrio hormonal tireoidiano induzido pela bosentana em ratos. No entanto, não houve evidência de que bosentana pudesse afetar a função da tireoide (tiroxina, TSH) em seres humanos.

O efeito da bosentana sobre a função mitocondrial é desconhecida.

Bosentana demonstrou ser teratogênica em ratos com exposições plasmáticas superiores a 1,5 vezes daquelas alcançadas em doses terapêuticas em seres humanos. Efeitos teratogênicos, incluindo malformações de cabeça e rosto e dos grandes vasos, foram dose dependentes. As similaridades do padrão de malformações observadas com outros antagonistas dos receptores da endotelina (ET) e na ET de camundongos knock-out indicam um efeito de classe. Precauções apropriadas devem ser tomadas por mulheres em idade fértil.

Nos estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas a concentrações plasmáticas de 21 e 43 vezes, respectivamente, considerado o nível terapêutico esperado em seres humanos, não foram observados efeitos na contagem, motilidade e viabilidade dos espermatozoides, nem no desempenho do acasalamento ou fertilidade. Também não houve nenhum efeito adverso sobre o desenvolvimento do embrião, antes da implantação ou no momento da implantação.

Uma incidência levemente aumentada da atrofia tubular testicular foi observada em ratos que receberam bosentana oralmente a doses tão baixas quanto 125 mg/kg (cerca de 4 vezes a dose máxima recomendada para seres humanos (MRHD) e a dose mais baixa testada) por dois anos, mas não em doses tão altas quanto 1500 mg/kg/dia (cerca de 50 vezes a MRHD) por seis meses. Em um estudo de toxicidade em ratos jovens, no qual ratos foram tratados a partir do Dia 4 pós-parto até a vida adulta, foram observados após o desmame redução nos pesos absolutos testiculares e do epidídimo e redução no número de espermatozoides no epidídimo. O NOAEL foi 21 vezes (no Dia 21 pós-parto) e 2,3 vezes (Dia 69 pós-parto) a exposição terapêutica humana, respectivamente.

Não foram detectados efeitos no desenvolvimento geral, crescimento, função sensorial e cognitiva e desempenho reprodutivo a uma exposição terapêutica de 7 vezes em crianças com HAP.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Bosentana é um antagonista dos receptores da endotelina com afinidade aos receptores da endotelina A e B (ETA e ETB). Bosentana reduz a resistência vascular pulmonar e sistêmica, resultando em aumento do rendimento cardíaco sem aumentar o ritmo cardíaco.

O neuro-hormônio endotelina-1 (ET-1) é um dos mais potentes vasoconstritores conhecidos e pode também promover a fibrose, a proliferação celular, hipertrofia cardíaca e a remodelação e é pró-inflamatório. Estes efeitos são mediados pela ligação da ET-1 aos receptores ETA e ETB localizados nas células do endotélio e do músculo liso vascular. As concentrações de ET-1 nos tecidos e plasma são aumentadas em várias doenças do tecido conjuntivo e cardiovasculares, incluindo HAP, esclerodermia, insuficiência cardíaca aguda e crônica, isquemia do miocárdio, hipertensão sistêmica e arteriosclerose, o que sugere que ET-1 desempenha um papel patogênico nestas doenças. Na HAP e insuficiência cardíaca, na ausência de antagonista de receptor de endotelina, concentrações elevadas de ET-1 estão fortemente correlacionadas com a gravidade e o prognóstico destas doenças.

Bosentana compete com a ligação da ET-1 e outros peptídeos ET aosreceptores ETA e ETB, com uma afinidade ligeiramente mais alta aos receptores ETA (Ki = 4,1-43 nM) em comparação aos receptores ETB (Ki = 38-730 nM). Bosentana antagoniza especificamente com os receptores de ET e não se liga a outros receptores.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da bosentana foi documentada principalmente em indivíduos saudáveis.

Dados limitados em pacientes mostram que a exposição à bosentana em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar é cerca de duas vezes maior em comparação aos indivíduos adultos saudáveis.

Em adultos saudáveis, bosentana apresenta propriedades farmacocinéticas dependentes de dose e tempo.

O clearance e o volume de distribuição diminuem com doses intravenosas elevadas e aumentam com o tempo. Após a administração oral do medicamento, a exposição sistêmica é proporcional à dose até 500 mg. Com doses orais mais elevadas, a concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a curva (AUC) aumentam menos do que proporcionalmente à dose.

Absorção

Em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade absoluta de bosentana é cerca de 50% e não é afetada pelos alimentos. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 3 a 5 horas após a administração.

Distribuição

Bosentana é altamente ligante (> 98%) às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina. Bosentana não penetra nos eritrócitos.

Após uma dose intravenosa de 250 mg de bosentana, o volume de distribuição (Vd) foi determinado em cerca de 18 litros.

Eliminação

Após uma administração intravenosa de uma dose única de 250 mg, o clearance foi de 8,2 L/h. A meia-vida de eliminação terminal (t1/2) foi de 5,4 horas.

Após a administração de doses múltiplas, as concentrações plasmáticas de bosentana diminuíram gradualmente de 50%-65% daquelas observadas após a administração de uma dose única. Esta diminuição é provavelmente devido à autoindução de enzimas metabolizadas no fígado. O estado de equilíbrio é atingido em 3-5 dias.

Bosentana é eliminada por excreção biliar após ser metabolizada no fígado pelas isoenzimas CYP, CYP2C9 e CYP3A4. É recuperada na urina menos de 3% das doses administradas por via oral.

Metabolismo

A bosentana gera três metabólitos e apenas um deles é farmacologicamente ativo. Este metabólito é excretado principalmente inalterado pela bile. Em pacientes adultos, a exposição ao metabólito ativo é maior em comparação aos indivíduos saudáveis. A exposição ao metabólito ativo pode aumentar em pacientes com evidência de colestase.

Bosentana é um indutor da CYP2C9, CYP3A4, possivelmente, também da CYP2C19 e glicoproteína-P. In vitro, a bosentana inibe as bombas eliminadoras de sais biliares em culturas de hepatócitos.

Os dados in vitro demostraram que bosentana não tem efeito inibitório relevante sobre isoenzimas CYP testadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Consequentemente, bosentana não deverá aumentar as concentrações plasmáticas de produtos medicamentosos metabolizados por estas isoenzimas.

Farmacocinética em populações especiais

Com base na amplitude investigada de cada variável, não se espera que a farmacocinética da bosentana seja influenciada pelo sexo, peso corporal, raça ou idade na população adulta em qualquer medida.

Crianças

A farmacocinética de doses orais únicas e múltiplas foi estudada em pacientes pediátricos com hipertensão arterial pulmonar com uma dose baseada no peso corporal. A exposição à bosentana diminuiu ao longo do tempo de maneira consistente com as propriedades conhecidas de autoindução da bosentana. Os valores médios da AUC (CV%) de bosentana em pacientes pediátricos tratados com 31,25; 62,50 ou 125 mg, duas vezes ao dia, foram 3.496 (49); 5.428 (79) e 6.124 (27) ng·h/mL, respectivamente, e foram mais baixos aos valores observados em pacientes adultos com HAP recebendo 125 mg duas vezes ao dia: 8.149 (47) ng·h/mL.

A exposição sistêmica em pacientes pediátricos com pesos de 10-20 kg, 20-40 kg e mais de 40 kg foi em estado de equilíbrio: 43%, 67% e 75% da exposição sistêmica em adultos, respectivamente.

As consequências destes achados em relação à hepatotoxicidade são desconhecidas. O gênero e/ou uso concomitante de epoprostenol intravenoso não tiveram efeito significativo sobre a farmacocinética de bosentana.

Idosos (65 anos de idade ou mais)

Não há dados farmacocinéticos em idosos.

Insuficiência hepática

Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética em pacientes com função hepática levemente comprometida (Child-Pugh classe A). A AUC de bosentana no estado de equilíbrio foi 9% mais alta e a AUC do metabólito ativo, Ro 48-5033, foi 33% mais alta em pacientes com comprometimento hepático leve em comparação com indivíduos saudáveis. Em pacientes com função hepática moderadamente comprometida (Child-Pugh B) e hipertensão arterial pulmonar associada à hipertensão portal, a AUC de bosentana em estado de equilíbrio foi 4,7 vezes mais alta e a AUC do metabólito ativo, Ro 48-5033, foi 12,4 vezes mais alta em comparação aos pacientes com hipertensão arterial pulmonar e função hepática normal. A farmacocinética da bosentana não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático de Child-Pugh classe C. Bosentana deve, de modo geral, ser evitado em pacientes com comprometimento de moderado a grave, ou seja, Child-Pugh Classe B ou C.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15-30 mL/min), as concentrações plasmáticas de bosentana diminuíram em aproximadamente 10%. As concentrações plasmáticas dos metabólitos de bosentana aumentaram cerca de 2 vezes nestes pacientes em comparação aos indivíduos com função renal normal. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento renal. Não há experiência clínica específica em pacientes sendo submetidos à diálise. Com base nas propriedades físico-químicas e do alto nível de ligação proteica, não se espera que a bosentana seja removida da circulação de forma significativa por meio de diálise.

Você deve manter Tracleer^® à temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Os frascos de Tracleer^® tem dessecante com carvão e silica gel, que não deve ser removido do frasco ou engolido.

Número de lote e data de fabricação e de validade: consulte a embalagem.

O prazo de validade está na embalagem externa do produto.

Não use o medicamento com data de validade vencida. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, ver a aparência do medicamento.

Características do medicamento

• Tracleer^® 62,5 mg é um comprimido revestido, de formato redondo, biconvexo marcado com 62,5 e na cor laranja.
• Tracleer^® 125 é um comprimido revestido, de formato oval, cilíndrico, biconvexo marcado com 125 e na cor de laranja.

Se você notar qualquer alteração no aspecto do medicamento que ainda está dentro do período de validade, consulte o seu médico ou farmacêutico para saber se você pode usá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.5538.0001

Farmacêutico Responsável:
Fernanda Mendes
CRF- RJ: 7807

Empresa Fabricante:
Patheon Inc 2100 Syntex Court Mississauga
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Indústria Importadora e distribuidora:
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