Bula do Toxina Botulínica A

Toxina Botulínica A é indicado para:

• Tratamento de blefaroespasmo essencial benigno ou distúrbios do VII par craniano em pacientes com idade acima de 18 anos;
• Tratamento de rugas glabelares, de grau moderado a severo, associadas a atividades do músculo corrugador e/ou do músculo prócero em adultos com idade entre 18 a 65 anos;
• Tratamento da espasticidade muscular de membros superiores, após ocorrência de acidente vascular cerebral (AVC), em pacientes acima de 20 anos de idade;
• Tratamento da deformidade do pé equino devido a hipertonia muscular (espasticidade) dinâmica em crianças, acima de 2 anos de idade, portadoras de paralisia cerebral.

Este medicamento é contraindicado em pessoas que possuem antecedentes de hipersensibilidade a qualquer dos ingredientes contidos na formulação e na presença de infecção no local da aplicação.

Também é contraindicado em pacientes que tenham doenças da junção neuromuscular (ex.: miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton ou esclerose lateral amiotrófica). As doenças podem ser exacerbadas devido à atividade relaxante muscular do produto).

Pacientes grávidas, potencialmente férteis e lactantes.

Este medicamento é contraindicado para o uso em menores de 2 anos.

Deve ser aplicado somente por profissional da saúde devidamente qualificado para uso correto do produto e com os equipamentos necessários.​​​​​​​

Antes de utilizar o medicamento, confira o nome no rótulo, para evitar enganos. Não utilize o Toxina Botulínica A caso haja sinais de violação e/ou danos no lacre do frasco-ampola.

Se mantida sob refrigeração, a preparação deve ser trazida à temperatura ambiente antes da administração.

Técnica de Administração / indicação

Blefaroespasmo

No blefaroespasmo, Toxina Botulínica A reconstituído (veja tabela de diluição) é injetado usando-se uma seringa estéril e agulha 27 a 30 gauge. A dose inicial recomendada é de 1,25 – 2,5U (0,05 mL a 0,1 mL de volume para cada local), injetada na porção medial e lateral pré-tarsal do músculo orbicular dos olhos da pálpebra superior e na porção pré-tarsal lateral do músculo orbicularis oculi da pálpebra inferior. Em geral, os efeitos iniciais das injeções são verificados em 3 dias e atingem o pico em uma ou duas semanas após o tratamento. Cada tratamento tem duração de cerca de 3 meses. Em uma sessão repetida de tratamento, a dose pode ser aumentada em até duas vezes se a resposta ao tratamento inicial for considerada insuficiente (geralmente definida com um efeito que não dura mais de dois meses). No entanto, parece haver pouca vantagem obtida com a injeção de mais de 5,0U em cada local.

Alguma tolerância pode ser encontrada quando este produto é usado para tratar blefaroespasmo se tratamentos são administrados com maior frequência do que a cada 3 meses e é raro ter efeitos permanentes. A dose cumulativa de tratamento com Toxina Botulínica A em um período de 30 dias não deve ser maior que 200U.

Linhas Glabelares

Reconstitua Toxina Botulínica A com solução salina - cloreto de sódio a 0,9% - estéril para ter uma solução de 100U / 2,5mL (4U / 0,1mL).

Utilizando agulha de calibre 30G, injete a dose de 0,1 mL em cada um dos 5 locais, 2 em cada músculo corrugador e 1 no músculo prócero, totalizando-se 20U.

A fim de se reduzir a possibilidade de ptoses, recomenda-se evitar a injeção próximo ao músculo levantador da pálpebra superior, particularmente em paciente com grandes complexos depressores da testa.

As injeções no músculo corrugador interior e sobrancelha central devem ser realizadas a pelo menos 1 cm acima da crista óssea supraorbitária.

Atenção especial deve ser dada para evitar a injeção deste produto no vaso sanguíneo. A fim de evitar a exsudação por baixo da crista orbital, certifique-se de colocar firmemente o polegar ou dedo indicador por baixo da crista orbital, antes da injeção. A agulha deve ser direcionada para o centro superior durante a injeção e uma atenção especial deve ser dada para injetar o volume exato.

As linhas glabelares faciais surgem a partir da atividade do músculo corrugador e do músculo orbicular ocular. Estes músculos movem a testa medialmente e os músculos prócero e depressor do supercílio movimentam a testa inferiormente. Isso cria cenho franzido ou “testa franzida”. A localização, tamanho e uso dos músculos variam muito entre os indivíduos. Uma dose eficaz para as linhas faciais é determinada pela observação simples da capacidade do paciente em ativar os músculos superficiais injetados.

Cada tratamento dura cerca de três a quatro meses. Injeção mais frequente deste produto não é recomendada porque a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nestas circunstâncias.

Espasticidade muscular

As doses e número de locais das injeções podem variar dependendo do tamanho, número, espessura e localização dos músculos acometidos e da resposta, do paciente, ao tratamento. O relaxamento da tensão muscular foi demonstrado entre 3 – 5 semanas, após a administração do produto. Diminuição gradual da resposta ao tratamento foi observada após 12 semanas do estudo clínico. Se for considerado apropriado pelo médico, a repetição da dose pode ser administrada quando os efeitos da injeção anterior tiverem diminuído. Re-injeções não devem ser realizadas com intervalo menor que 12 semanas.

A quantidade administrada, no estudo clínico, é demonstrada a seguir:

Local de injeção	Dose	Nº de Locais
Pulso flexionado
Flexor carpi radialis	15-60 U	1 – 2 locais
Flexor carpi ulnaris	10-50 U	1 – 2 locais
Punho cerrado
Flexor digitorum superficialis	15-50 U	1 – 2 locais
Flexor digitorum profundus	15-50 U	1 – 2 locais
Flexor do cotovelo
Bíceps	100-200 U Dose máxima 360 U	Até de 4 locais
Polegar palma da mão
Flexor longo do polegar	0-20 U	1 – 2 locais
Adutor do polegar	0-10 U	1 – 2 locais
Flexor curto do polegar	0-10 U	1 – 2 locais

Deformidade de pé equino devido a espasticidade da paralisia cerebral

Administre na porção medial e lateral da cabeça do músculo gastrocnêmio. Em caso de paralisia bilateral o produto deve ser administrado em ambas pernas à dose de 6U/Kg de peso corporal (3U/Kg para cada perna). Em caso de paralisia unilateral o produto deve ser administrado à perna rígida a dose de 4U/Kg de peso corporal. A dose máxima / injeção não deve exceder a 200U e após a administração o paciente deve ser observado por 30 minutos para detectar a ocorrência de eventos adversos. O estudo clínico realizado pelo fabricante avaliou resposta ao tratamento após 06 semanas das injeções. Os resultados foram mantidos nas avaliações realizadas após 12 semanas da aplicação. Na avaliação após 24 semanas pós aplicação, houve retorno às condições clínicas similares às pré-injeção. Se for considerado apropriado pelo médico, a repetição da dose pode ser administrada quando os efeitos da injeção anterior tiverem diminuído. Re-injeções não devem ser realizadas com intervalo menor que 12 semanas.

Técnica de Diluição

Toxina Botulínica A liofilizado deve ser reconstituído com a solução salina – cloreto de sódio 0,9%, estéril e sem conservantes. Aspirar a quantidade adequada de diluente na seringa de tamanho apropriado. Injetar lentamente e misturar suavemente o diluente no frasco, uma vez que o produto é desnaturado por borbulhamento ou forte agitação. Toxina Botulínica A apresenta pressão controlada com consequente menor formação de bolhas e baixa pressão negativa, que visa proteger a estrutura das proteínas e de sua formulação.

Toxina Botulínica A deve ser administrado dentro de 24 horas após a reconstituição; durante este período, o produto reconstituído deve ser mantido sob refrigeração (2°C e 8°C). A solução reconstituída de Toxina Botulínica A deve ser límpida, incolor e livre de quaisquer partículas.

Os produtos de administração parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da sua administração. O produto e o diluente não contém qualquer conservante e, dessa forma, devem ser utilizados somente para um paciente único.

Utilizar somente seringas e agulhas estéreis a cada vez que se fizer necessária a diluição ou retirada do produto.

Tabela de Diluição:

Diluente adicionado (cloreto de sódio a 0,9%)	Dose Resultante (U/0,1 mL)
	50U	100U	200U
0,5 mL	10,0U	20,0U	40,0U
1,0 mL	5,0U	10,0U	20,0U
2,0 mL	2,5U	5,0U	10,0U
4,0 mL	1,25U	2,5U	5,0U
8,0 mL	-	1,25U	2,5U

Nota: Essas diluições são calculadas para uma aplicação com volume de 0,1 mL. Um aumento ou diminuição na dose de Toxina Botulínica A é também possível com administração de um volume maior ou menor, de 0,05 mL (50% a menos na dose) a 0,15 mL (50% a mais na dose).

Técnica de Manuseio

A injeção de Toxina Botulínica A é preparada aspirando-se a toxina diluída do frasco, em quantidade suficiente e ligeiramente superior à dose desejada. As bolhas de ar na seringa devem ser expelidas e a seringa deve ser conectada à agulha selecionada. O volume excedente é expelido através da agulha para um recipiente de sobras a fim de assegurar a desobstrução da agulha e confirmar que não há vazamento na junção seringa-agulha.

Para a administração do produto no paciente podem-se utilizar agulhas calibre 25 a 30G para os músculos superficiais, e agulha calibre 22G para os músculos mais profundos.

Para a espasticidade focal, pode ser útil a localização dos músculos envolvidos por eletromiografia ou por técnicas de estimulação elétrica dos nervos.

Múltiplos locais de injeção permitem que Toxina Botulínica A tenha um contato mais uniforme com as áreas de inervação do músculo e são especialmente úteis em grandes músculos.

Cuidados no armazenamento e manuseio

Os frascos fechados de Toxina Botulínica A, devem ser armazenados sob refrigeração (2°C e 8°C).

Após a reconstituição, Toxina Botulínica A pode ser armazenado sob refrigeração (2°C e 8°C) por até 24 horas.

Após a administração do produto ao paciente, a solução remanescente, tanto do frasco quanto da seringa deverá ser inativada utilizando-se uma solução de hipoclorito diluído (0,5%). Após o uso e vencimento do período de armazenamento, deve-se executar a eliminação segura do produto.

Os sinais e sintomas advindos de uma superdosagem podem não se manifestar imediatamente após a administração. Em caso de aplicação ou ingestão acidental, o paciente deverá ser clinicamente monitorado por várias semanas a fim de se detectar o aparecimento e/ou evolução de sinais e sintomas de fraqueza muscular, que podem ser em locais próximos ou distantes do local da aplicação.

A aplicação da toxina botulínica em músculos orbiculares pode reduzir o número de piscadas expondo a córnea, deficiências epiteliais persistentes e ulceração córnea, especialmente em pacientes com disfunções no nervo.

Doses excessivas podem produzir paralisia neuromuscular local, ou à distância, generalizada e profunda, além de ptose, diplopia, disfagia, disartria, fraqueza generalizada ou falência respiratória. Estes pacientes devem ser considerados para avaliação médica adicional e a terapia médica apropriada imediatamente instituída, a qual pode incluir hospitalização.

Se a musculatura orofaríngea e do esôfago for afetada, pode ocorrer aspiração levando à pneumonia aspirativa. Se os músculos respiratórios tornaram-se paralisados ou suficientemente enfraquecidos, intubação e respiração assistida podem ser necessárias até total recuperação do quadro. Cuidados de apoio podem envolver a necessidade de traqueostomia e/ou ventilação mecânica prolongada, além de outros cuidados gerais de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O efeito da toxina botulínica pode ser potencializado por antibióticos aminoglicosídeos, ou quaisquer outras drogas que interfiram com a transmissão neuromuscular. Os pacientes que fazem uso dessas drogas devem ser cuidadosamente observados quando forem tratados com Toxina Botulínica A. Recomenda-se cautela em pacientes tratados com polimixinas, tetraciclinas e lincomicina. O uso de relaxantes musculares deve ser feito com cautela, recomendando-se redução da dose inicial do relaxante, ou utilização de drogas de ação intermediária como o vecurônio, em vez dos relaxantes musculares de ação mais prolongada.

O efeito da administração de diferentes sorotipos de neurotoxina botulínica ao mesmo tempo ou com muitos meses de intervalo entre elas é desconhecido. A fraqueza excessiva pode ser agravada com a administração de toxina botulínica antes da redução dos efeitos da toxina botulínica previamente administrada.

Resultados de Eficácia

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Todas as indicações de Toxina Botulínica A foram avaliadas em estudos clínicos controlados, randomizados, duplo-cegos e comparativos.

A documentação fornece resultados de eficácia diferenciados conforme a indicação, de modo que são mencionados resumidamente alguns dos resultados:

• Blefaroespasmo: 196 pacientes foram incluídos em um estudo clínico e cerca de 98% dos pacientes apresentaram resultados satisfatórios para a indicação proposta. A melhora na gravidade do espasmo observada após quatro semanas no grupo tratado com Toxina Botulínica A foi de 94,21% enquanto o grupo controle apresentou melhora de 93,27%. Em geral, os efeitos iniciais das injeções são verificados em 3 dias e atingem o pico em uma ou duas semanas após o tratamento. Cada tratamento tem duração de cerca de 3 meses. (Hugel Inc. HG 06-01 Double-blinded, randomized, active control comparative, parallel-designed, Phase III clinical trial: Therapeutic confirmatory clinical trial to evaluate the safety and efficacy of “Hugeltox Inj” in essential blepharospasm running parallel with phase I study);
• Linhas faciais glabelares: foi realizado um estudo clínico com a inclusão de cerca de 270 pacientes, com objetivo de melhora das linhas faciais glabelares de nível de moderado a severo, obtendo-se um resultado satisfatório em cerca de 90% dos pacientes avaliados. Geralmente, os efeitos iniciais das injeções são verificados em 3 dias e atingem o pico em uma ou duas semanas após o tratamento. Cada tratamento dura cerca de três a quatro meses (B.J. Kim, H.H. Kwon, S.Y. Park, S.U. Min, J.Y. Yoon, Y. M. Park, S.H. Seo, J.Y. Ahn, H. K. Lee, D.H. Suh Double-blind, randomized non-infeiority trial of a novel botulinum toxin A processed from the strain CBF 26, compared with oxabotulinum toxin A the treatment of glabellar lines).;
• Espasticidade muscular: Em estudo comparativo envolvendo 186 pacientes portadores de espasticidade de membro superior e acidente vascular cerebral, a melhora no alívio dos sintomas após quatro semanas de tratamento foi semelhante entre o grupo que fez uso de Toxina Botulínica A e o grupo controle com outra toxina botulínica disponível no mercado. No FAS (Full Analysis Set), o desfecho primário de eficácia, na mudança da linha de base na semana 4 para o tônus do músculo flexor do punho conforme medido na MAS (Modified Ashworth Scale), foi de -1,45 ± 0,61 (mediana -1,00) no grupo de teste e -1,40 ± 0,57 (mediana -1,00) no grupo controle. A diferença na variação entre os grupos de tratamento (grupo de teste-grupo de controle) foi de -0,06 (95% 2-sided CI [-0,23, 0,12]); como 0,12, o limite superior do 2-sided IC a 95% estava abaixo de 0,5, uma não-inferioridade definida para este estudo, foi demonstrado que o medicamento testado, Toxina Botulínica A, não é inferior ao comparador, Botox^®. (Hugel Inc. HG 13-01 A randomized, double blind, multicenter, active drug controlled, phase III clinical trial to compare the efficacy and safety of BotulaxTM versus Botox^® in treatment of post stroke upper limb spacity);
• Pé equino: 144 pacientes pediátricos com pé equino dinâmico e paralisia cerebral receberam Toxina Botulínica A e fármaco comparador (73 Toxina Botulínica A / 71 Botox^®) para avaliar a segurança e eficácia comparativa de Toxina Botulínica A na melhora da deformidade equina. Pacientes foram injetados com uma dose inicial de 6U/kg de peso corpóreo e observados por 24 semanas. A taxa de respondedores (pontuação igual ou maior que 2 no escore de avaliação da marcha PRS [Physician’s Rating Scale] em relação ao período basal) foi de 60,27% nos pacientes tratados com Toxina Botulínica A e de 61,43% no grupo controle. Os produtos investigados foram administrados nas cabeças medial e lateral do músculo gastrocnêmio rígido em indivíduos que satisfizeram os critérios de inclusão/exclusão. Em caso de paralisia bilateral, os produtos sob investigação foram administrados em ambas as pernas, em uma dose de 6 U/kg de peso corporal (3 U/kg para cada perna). Em caso de paralisia unilateral, os produtos sob investigação foram administrados na perna rígida em uma dose de 4 U/kg de peso corporal. No entanto, se os produtos sob investigação precisassem ser administrados em uma perna no indivíduo diagnosticado com paralisia bilateral, a critério do investigador, os produtos sob investigação deveriam ser administrados em uma dose de 4 U/kg de peso corporal, e este caso deve ser registrado no prontuário relevante. A dose máxima/injeção não poderia exceder 200 U. Para a detecção da ocorrência de eventos adversos agudos, o paciente deveria ser observado por 30 minutos após a administração dos produtos sob investigação. (Hugel Inc. HG 11-02 Double-blind, randomized, active control comparative, multicenter designed, phase III clinical trial to evaluate the safety and efficacy of BotulaxTM Inj. versus Botox^® Inj. in children with cerebral palsy).

Características Farmacológicas

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Toxina Botulínica A é uma forma congelada a vácuo e estéril da toxina botulínica – tipo A, produzida a partir da cultura de Clostridium botulinum tipo A, classificado terapeuticamente como agente paralisante neuromuscular.

Age bloqueando a condução neuromuscular devido à ligação nos receptores terminais dos nervos simpáticos motores, inibindo a liberação de acetilcolina. Quando injetado por via intramuscular em doses terapêuticas, provoca o relaxamento muscular parcial por desnervação química localizada.

Quando um músculo é desnervado quimicamente, pode ocorrer atrofia e podem se desenvolver receptores de acetilcolina extrajuncionais. Há evidência de que o nervo pode voltar a crescer e novamente inervar o músculo, o que faz com que a debilidade seja reversível.

• Bula do Profissional do Medicamento Botulim^®.

Blefaroespasmo, Blefaroespasmo Essencial Benigno, Distúrbios do VII par Craniano, Espasticidade Muscular, Rugas Glabelares