Tioguanina

Tioguanina é indicado para o tratamento de leucemias agudas, especialmente leucemia mieloblástica aguda e leucemia linfoblástica aguda.

Tioguanina é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.

Tendo em vista a gravidade das indicações, não há contraindicações bsolutas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso oral.

Tanto a dose exata quanto a duração do tratamento com Tioguanina dependerão da natureza e da dosagem dos demais agentes citotóxicos administrados concomitantemente.

Tioguanina demonstra absorção variável após administração oral, e os níveis plasmáticos da Tioguanina podem ser reduzidos após êmese ou ingestão de alimentos.

Tioguanina pode ser usado em qualquer estágio anterior à terapia de manutenção, em ciclos de curta duração, por exemplo, indução, consolidação e intensificação.

Entretanto, não é recomendado o uso em terapia de manutenção ou tratamentos similares de longa duração contínuos, devido ao alto risco de toxicidade hepática

Posologia do Tioguanina

Adultos

• A dose usual é de 60 a 200 mg/m² de superfície corporal por dia.

Crianças

• Para crianças são indicadas doses similares àquelas usadas em adultos, com correção apropriada à área da superfície corporal.

Paciente idosos

• Não há recomendações específicas de dosagem para pacientes idosos.

Tioguanina tem sido utilizado em idosos, em vários regimes de quimioterapia combinada para o tratamento da leucemia aguda, em dosagens equivalentes àquelas utilizadas em pacientes mais jovens.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal e/ou hepática

• Deve-se considerar a redução da dose em pacientes com função hepática e/ou renal comprometida.

Pacientes com deficiência na enzima tiopurina S-metiltransferase (TPMT)

• Pacientes com pouca ou nenhuma atividade de tiopurina S-metiltransferase (TPMT) herdada apresentam risco aumentado de toxicidade severa para Tioguanina em doses convencionais de Tioguanina e geralmente requerem uma redução substancial da dose. A dose inicial ideal para pacientes com deficiência homozigótica não foi estabelecida. A maioria dos pacientes com deficiência heterozigótica de TPMT pode tolerar doses recomendadas de Tioguanina, mas alguns podem necessitar de redução da dose. Os testes genotípicos e fenotípicos para TPMT podem ser realizados. Deve-se considerar a redução da dosagem em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com mutação no gene NUDT15

• Os pacientes com mutação hereditária no gene NUDT15 apresentam risco aumentado de toxicidade severa de tiopurina, como leucopenia precoce e alopecia em doses convencionais de terapia com tiopurina e geralmente requerem uma redução substancial da dose. A dose inicial ideal para pacientes com deficiência heterozigótica ou homozigótica não foi estabelecida.

A dose deve ser cuidadosamente ajustada às necessidades individuais dos pacientes. Tioguanina tem sido usado em vários esquemas de quimioterapia combinada para leucemia aguda, tanto em doses diárias únicas quanto fracionadas. A literatura pertinente deve ser consultada para verificação de pormenores.

Sintomas

O principal efeito tóxico é sobre a medula óssea. É provável que a toxicidade hematológica seja mais intensa com o uso em superdosagem de forma crônica do que com uma única ingestão excessiva de Tioguanina.

Conduta

Visto que não há antídoto, o quadro sanguíneo deve ser cuidadosamente monitorado, e, se necessário, as medidas gerais de suporte, juntamente com transfusão de sangue apropriada, devem ser instituídas.

Idosos

Não há recomendações específicas para esses pacientes em relação à superdosagem. Devem ser observadas as mesmas precauções relativas aos pacientes adultos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Vacinas

Não se recomenda a imunização com vacinas contendo microrganismos vivos em indivíduos imunodeficientes.

Outras substâncias mielotóxicas ou terapia de radiação

O risco de mielosupressão é aumentando quando na administração concomitante a outras substâncias mielotóxicas ou terapia de radiação.

Alopurinol

O uso concomitante de alopurinol para inibir a formação de ácido úrico não requer a redução da dose de Tioguanina, como é necessária com mercaptopurina e azatioprina.

Derivados do aminossalicilato

Como há evidência in vitro de que derivados do aminossalicilato (como olsalazina, mesalazina ou sulfassalazina) inibem a enzima TPMT, essas drogas devem ser administradas com precaução em pacientes sob tratamento com Tioguanina.

Resultados de Eficácia

Crianças com leucemia linfoblástica, consecutivamente diagnosticada no Reino Unido e na Irlanda entre abril de 1997 e junho de 2002, foram distribuídas aleatoriamente para 6-Tioguanina (750 pacientes) ou 6-mercaptopurina (748 pacientes) durante a manutenção provisória e a terapia contínua. Após um acompanhamento mediano de 6 anos, não houve diferença na sobrevida sem evento ou geral (6-mercaptopurina 666/748 [90%], 6-Tioguanina 656/744 [88%]; p = 0,3) entre os dois grupos de tratamento.¹

Os esquemas DAT (daunorrubicina, citarabina, Tioguanina) e ADE (daunorrubicina, citarabina, etoposida) proporcionaram altas taxas de remissão e boa sobrevida em longo prazo, sendo, ambos, regimes quimioterápicos igualmente eficazes para o tratamento de pacientes com leucemia mieloblástica aguda (LMA) de até 55 anos de idade.²

Taxas de resposta de 53% a 80% foram obtidas quando citarabina foi associada a outras substâncias supressoras medulares, incluindo Tioguanina (por exemplo, o esquema DAT (citarabina, daunorrubicina, Tioguanina)).³

Referências Bibliográficas:

1. VORA, A. et al. Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-ercaptopurine in childhood lymphoblastic leukaemia: a randomised trial. Lancet, 368: 1339–48, 2006.
2. HANN, IM. et al. Randomized Comparison of DAT Versus ADE as Induction Chemotherapy in Children and Younger Adults With Acute Myeloid Leukemia. Results of the Medical Research Council’s 10th AML Trial (MRC AML10). Blood, 89(7): 2311-2318, 1997.
3. Lennon TP & Yee GC: Adult acute leukemia In: DiPiro JT, Talbert RL, Hayes PE, et al (Eds): Pharmacotherapy: a Pathophysiologic Approach, Elsevier, New York, NY, 1989.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Tioguanina é um análogo sulfidrílico da guanina e comporta-se como um antimetabólito da purina. É ativada em seu nucleotídeo, o ácido tioguanílico.

Os metabólitos da Tioguanina inibem a síntese de novo de purina e das interconversões do nucleotídeo da purina. A Tioguanina é também incorporada em ácidos nucleicos. A incorporação ao DNA (ácido desoxirribonucleico) contribui para a citotoxicidade do agente.

Efeitos farmacodinâmicos

A resistência cruzada normalmente existe entre a Tioguanina e a mercaptopurina, e não se espera que os pacientes com um tumor resistente a uma das drogas responda à outra.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Estudos com a Tioguanina radioativa mostram que os níveis sanguíneos de pico de radioatividade total são alcançados, aproximadamente, entre 8 e 10 horas após administração oral, e declinam vagarosamente em seguida. Estudos posteriores, utilizando HPLC, demonstraram que a 6-Tioguanina é a maior tiopurina presente, pelo menos nas primeiras oito horas após administração intravenosa. Concentrações plasmáticas de 61-118 μmol/mL são obtidas após administração intravenosa de 1 a 1,2 g de 6-Tioguanina/m² de superfície corporal. Os níveis plasmáticos decaem biexponencialmente, com meia-vida inicial e terminal de 3 e de 5,9 horas, respectivamente.

Após administração oral de 100 mg/m², os níveis de pico, conforme se mediu por HPLC, ocorreram de 2 à 4 horas, e caíram na faixa de 0,03-0,94 micromolar (0,03-0,94 nmol/mL). Os níveis são reduzidos pela ingestão concomitante de alimentos, assim como por vômitos.

Distribuição

Dados limitados sobre a distribuição de Tioguanina em humanos estão disponíveis na literatura científica. A 6-Tioguanina penetra no líquido cefalorraquidiano após administração por infusão IV constante após doses de 20 mg/ m²/ h durante 24 horas em crianças com leucemia linfoblástica aguda.

Biotransformação

A Tioguanina é amplamente metabolizada in vivo.

As quatro enzimas responsáveis pelo metabolismo de 6-GT são:

• Hipoxantina (guanina); fosforibosil transferase (H (G) PRT), que converte 6-TG em tioguanosina monofosfato (6-TGMP), que é ainda metabolizado por proteínas cinases para as espécies ativas; os nucleotídeos de Tioguanina (6-TGN); TPMT, que converte 6-TG em 6-metiltioguanina (6-MTG, metabólito inativo), bem como 6-TGMP em 6-metil-TGMP (um metabólito inativo); e xantina oxidase (XDH ou XO) e aldeído oxidase (AO), que também converte 6-TG em metabólitos inativos. O 6- TG é inicialmente desaminado por guanina deaminase (GDA) para formar 6-tioxantina (6-TX), que se torna um substrato para a formação catalisada por XDH de ácido 6- tiourico (6-TU).

Variante NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)

Estudos recentes indicam que existe uma associação forte entre a variante NUDT15 NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] (também conhecida como NUDT15 R139C [rs116855232]), que se imagina que leve a uma perda de função da enzima NUDT15 e a toxicidade mediada por tiopurina, como leucopenia e alopecia. A frequência de NUDT15 c.415C>T tem uma variabilidade étnica de 9,8% nos asiáticos do leste, 3,9% nos hispânicos, 0,2% nos europeus e 0,0% nos africanos, indicando um risco aumentado para a população asiática. Os pacientes que são homozigotos da variante NUDT15 (alelos de risco NUDT15 T) apresentam um risco excessivo de toxicidade da tiopurina em comparação com os homozigotos C.

As doses reduzidas de tiopurina para pacientes portadores das variantes NUDT15 podem diminuir seu risco de toxicidade. Portanto, a análise genotípica que determina o genótipo NUDT15 deve ser realizada para todos os pacientes, incluindo pacientes pediátricos, antes de iniciar o tratamento com tiopurina. Recomenda-se ao médico prescritor que estabeleça se a redução da dose é necessária com base na resposta do paciente ao tratamento, bem como com base no seu perfil genético.

Os pacientes com variantes nas enzimas NUDT15 e TPMT são significativamente menos tolerantes às tiopurinas do que aqueles com alelos de risco em apenas um desses dois genes.

O mecanismo preciso de toxicidade relacionada com a tiopurina associada ao NUDT15 não é bem estabelecido.

Dados de segurança pré-clinicos

Tendo em vista sua ação sobre o DNA celular, a Tioguanina é potencialmente mutagênica e carcinogênica.

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