Defina sua localização

Preços, ofertas e disponibilidade podem variar de acordo com a sua localização.


Bula do Ticagrelor

Ticagrelor, para o que é indicado e para o que serve?

Ticagrelor é indicado para a prevenção de eventos trombóticos (morte cardiovascular [CV], infarto do miocárdio [IM] e acidente vascular cerebral [AVC]) em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA) (angina instável, infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST [IAMSST] ou infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST [IAMCST]), incluindo pacientes tratados clinicamente, e aqueles que são tratados com intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocárdio (RM).

Quais as contraindicações do Ticagrelor?

Ticagrelor é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao ticagrelor ou a qualquer componente da fórmula.

Este medicamento é contraindicado a pacientes com sangramento patológico ativo, com antecedente de hemorragia intracraniana e/ou com insuficiência hepática grave.

Como usar o Ticagrelor?

Ticagrelor deve ser administrado por via oral e pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Os comprimidos de Ticagrelor não devem ser partidos ou mastigados.

Posologia do Ticagrelor


O tratamento de Ticagrelor deve ser iniciado com uma dose única de 180 mg (dois comprimidos de 90 mg) e então continuada com a dose de 90 mg duas vezes ao dia.

Os pacientes que estiverem utilizando Ticagrelor devem também tomar ácido acetilsalicílico diariamente a menos que especificamente contraindicado. Após uma dose inicial de ácido acetilsalicílico, Ticagrelor deve ser utilizado com uma dose de manutenção de 75-150 mg de ácido acetilsalicílico.

Lapsos durante a terapia devem ser evitados. Se o paciente esquecer-se de tomar uma dose de Ticagrelor deve tomar um comprimido de 90 mg (sua próxima dose) no horário programado.

Os médicos que desejam alterar a terapia dos pacientes de clopidogrel para Ticagrelor devem administrar a primeira dose de Ticagrelor 24 horas após a última dose do clopidogrel.

O tratamento é recomendado por pelo menos 12 meses, exceto se a interrupção do Ticagrelor for clinicamente indicada. Em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA), a interrupção prematura com qualquer terapia antiplaquetária, incluindo Ticagrelor, poderia resultar em um aumento do risco de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou AVC devido à doença subjacente do paciente.

Populações Especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em crianças abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve. Ticagrelor não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Ticagrelor maior do que a recomendada?

Atualmente não há antídoto para reverter os efeitos do Ticagrelor não é dialisável. O tratamento da superdose deve seguir a prática médica local padrão.

O efeito esperado da dose excessiva de Ticagrelor é a duração prolongada do risco de sangramento associado com a inibição plaquetária. Se ocorrer sangramento, devem ser tomadas medidas de suporte apropriadas.

O ticagrelor é bem tolerado em doses únicas de até 900 mg. A toxicidade gastrointestinal foi dose-limitante em um único estudo de aumento de dose. Outros efeitos adversos significativos que podem ocorrer com a superdosagem incluem dispneia e pausas ventriculares.

Em caso de superdosagem, deve-se observar os efeitos adversos potenciais e considerar o monitoramento ECG.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Ticagrelor com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos em Ticagrelor

Medicamentos metabolizados pela CYP3A4

  • Cetoconazol (potentes inibidores da CYP3A4): a coadministração de cetoconazol com ticagrelor aumentou a Cmax e AUC de ticagrelor igual a 2,4 vezes e 7,3 vezes, respectivamente. A Cmax e AUC do metabólito ativo foram reduzidas em 89% e 56%, respectivamente. Outros potentes inibidores da CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir e atazanavir), devem ter efeitos similares e não devem ser administrados concomitantemente com Ticagrelor (ver item “Advertências e precauções”).
  • Diltiazem (inibidores moderados da CYP3A4): a coadministração de ticagrelor e diltiazem aumentou a Cmax de ticagrelor em 69% e a AUC em 174% e diminuiu a Cmax do metabólito ativo em 38% e a AUC não foi alterada. Não houve efeito de ticagrelor nos níveis plasmáticos do diltiazem. Outros moderados inibidores da CYP3A4 (por exemplo, amprenavir, aprepitanto, eritromicina, fluconazol e verapamil) podem ser coadministrados com Ticagrelor.
  • Rifampicina e outros indutores da CYP3A4: a coadministração de rifampicina com ticagrelor diminuiu a Cmax e AUC de ticagrelor em 73% e 86%, respectivamente. A Cmax do metabólito ativo foi inalterada e a AUC diminuiu em 46%, respectivamente. Outros indutores da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital) devem diminuir a exposição ao ticagrelor e poderiam resultar em eficácia reduzida de Ticagrelor.
  • Ciclosporina (GpP – glicoproteína P e inibidor CYP3A): a coadministração de ciclosporina (600 mg) com ticagrelor aumentou a Cmax e AUC de ticagrelor em 2,3 vezes e 2,8 vezes, respectivamente. A AUC do metabólito ativo aumentou 32% e a Cmax diminuiu 15% na presença da ciclosporina. Não houve efeito de ticagrelor nos níveis plasmáticos da ciclosporina.
  • Outros: Estudos de interação de farmacologia clínica demonstraram que a coadministração de ticagrelor com heparina, enoxaparina e ácido acetilsalicílico não têm qualquer efeito sobre os níveis plasmáticos de ticagrelor ou do metabólito ativo. A coadministração de ticagrelor e heparina não teve efeito sobre a heparina baseado nos testes de Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) e Tempo de Coagulação Ativado (TCA). A coadministração de ticagrelor e enoxaparina não teve efeito sobre a enoxaparina com base no teste de fator Xa.

Uma exposição menor e tardia aos inibidores P2Y12 por via oral, incluindo o ticagrelor e o seu metabolito ativo, foi reportada em pacientes tratados com morfina (aproximadamente 35% de redução no ticagrelor).

Essa interação pode estar relacionada à redução da motilidade gastrintestinal, portanto, se aplica a outros opioides. A relevância clínica é desconhecida.

Efeitos de Ticagrelor em outros medicamentos

Medicamentos metabolizados pela CYP3A4

  • Sinvastatina: a coadministração de ticagrelor com sinvastatina aumentou a Cmax da sinvastatina em 81% e a AUC em 56% e aumentou a Cmax em 64% e a AUC em 52% da sinvastatina ácida, com alguns aumentos individuais iguais a 2 a 3 vezes. Consideração de significância clínica deve ser dada referente a magnitude e variação de alterações na exposição a sinvastatina em pacientes que requerem mais de 40 mg de sinvastatina. Não houve efeito da sinvastatina nos níveis plasmáticos de ticagrelor. Ticagrelor pode ter efeito similar sobre a lovastatina, mas não é esperado ter um efeito clinicamente significativo sobre outras estatinas.
  • Atorvastatina: a coadministração de atorvastatina e ticagrelor aumentou a Cmax da atorvastatina ácida em 23% e a AUC em 36%. Aumentos similares na AUC e Cmax foram observados para todos os metabólitos da atorvastatina ácida. Estes aumentos não são considerados clinicamente significativos.

Medicamentos metabolizados pela CYP2C9 – tolbutamida

  • A coadministração de ticagrelor com a tolbutamida não resultou em alteração dos níveis plasmáticos de cada fármaco, o que sugere que ticagrelor não é um inibidor da CYP2C9 e é improvável que altere o metabolismo de fármacos mediados pela CYP2C9 como a varfarina e a tolbutamida.
  • Anticoncepcionais orais: a coadministração de ticagrelor e levonorgestrel e etinilestradiol aumentou a exposição do etinilestradiol em aproximadamente 20%, mas não alterou a farmacocinética do levonorgestrel. Não é esperado efeito clinicamente relevante sobre a eficácia do contraceptivo oral quando levonorgestrel e etinilestradiol são coadministrados com Ticagrelor.
  • Digoxina (substrato da GpP – glicoproteína P): a administração concomitante de ticagrelor aumentou a Cmax da digoxina em 75% e a AUC em 28%. Portanto, monitoramento laboratorial e/ou clínico adequado é recomendado quando da administração de medicamentos dependentes da GpP– glicoproteína P de índice terapêutico estreito como a digoxina concomitantemente com Ticagrelor.
  • Outras terapias concomitantes: em estudos clínicos, Ticagrelor foi geralmente administrado com ácido acetilsalicílico, heparina, heparina de baixo peso molecular, inibidores da GpIIb/IIIa por via intravenosa, inibidores da bomba de prótons, estatinas, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina, conforme a necessidade para condições concomitantes. Esses estudos não apresentaram qualquer evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Qual a ação da substância do Ticagrelor?

Resultados de Eficácia


A eficácia de Ticagrelor é procedente do estudo PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes), um estudo comparativo de Ticagrelor e clopidogrel, ambos administrados em combinação com ácido acetilsalicílico e outras terapias padrão.

O estudo PLATO foi um estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, fase III, com 18.624 pacientes, que avaliou eficácia e segurança de Ticagrelor comparado com clopidogrel para prevenção de eventos vasculares em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (angina instável, infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST [IAMSST] ou infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST [IAMCST]).

O estudo foi composto de pacientes que se apresentaram no prazo de 24 horas do início do episódio mais recente da dor no peito ou sintomas relacionados. Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (75 mg uma vez ao dia, com uma dose de ataque inicial de 300 mg se a terapia com tienopiridina não houvesse sido administrada anteriormente.

Uma dose de ataque adicional de 300 mg foi permitida, a critério do investigador), ou uma dose de ataque de 180 mg de Ticagrelor seguido por uma dose de manutenção de 90 mg de Ticagrelor duas vezes ao dia. Os pacientes poderiam ser controlados clinicamente, tratados com intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocárdio (RM).

Figura. Mostra a estimativa do risco para a primeira ocorrência de qualquer evento no desfecho composto de eficácia

Ticagrelor reduziu a ocorrência do desfecho composto primário comparado ao clopidogrel em ambas as populações AI/ IAMCST e IAMSST.

Tabela. Eventos de desfecho no estudo PLATO

Desfecho primário Pacientes com eventos

Ticagrelor
(%)
N=9333

Clopidogrel
(%)
N=9291
Redução do Risco Relativo (a) (%) Hazard Ratio (HR) (IC 95%) valor-p
Composto de morte CV/IM (excluindo IM silencioso)/AVC 9,3 10,9 16 0,84
(0,77;0,92)
p=0,0003
Morte CV 3,8 4,8 21 0,79
(0,69;0,91)
p=0,0013
IM (excluindo IM silencioso) (a) 5,4 6,4 16 0,84
(0,75;0,95)
p=0,0045
AVC 1,3 1,1 -17 1,17
(0,91;1,52)
p=0,2249

Desfechos secundários

Composto de morte CV/IM (excluindo IM silencioso) /AVC – intenção de tratar invasivamente(a) 8,5 10,0 16 0,84
(0,75;0,94)
p=0,0025
Composto de mortalidade por todas as causas /IM (excluindo IM silencioso)/AVC 9,7 11,5 16 0,84
(0,77;0,92)
p=0,0001
Composto de morte CV/IM total/AVC/IRS /IR/AIT/outros EAT(b) 13,8 15,7 12 0,88
(0,81;0,95)
p=0,0006
Mortalidade por todas as causas 4,3 5,4 22 (0,69;0,89) 0,78 p=0,0003**

(a) RRR= (1-HR) x 100%. Valores com uma redução do risco relativo negativo indicam um aumento do risco relativo.
(b) IRS = isquemia recorrente severa / IR = isquemia recorrente / AIT= acidente isquêmico transitório / EAT= evento arterial trombótico.
** valor-p nominal.

Ticagrelor é superior ao clopidogrel na prevenção de eventos trombóticos (RRR 16%; RRA 1,9%; NNT =54) no desfecho composto de eficácia (morte CV, IM e AVC) em 12 meses. A diferença nos tratamentos foi determinada pela morte cardiovascular e infarto do miocárdio sem diferença nos acidentes vasculares cerebrais.

Ticagrelor demonstrou uma redução do risco relativo estatisticamente significativo de 16% (RRA 1,1%) para IM e uma redução do risco relativo de 21% (RRA 1,1%) para morte CV. Tratar 91 pacientes com Ticagrelor ao invés de clopidogrel prevenirá 1 morte CV.

Ticagrelor demonstrou superioridade em relação ao clopidogrel na prevenção do desfecho composto (morte CV, IM ou AVC). Os resultados foram precoces (redução de risco absoluto [RRA] de 0,6% e Redução do Risco Relativo [RRR] de 12% em 30 dias), com efeitos observados no tratamento mantidos durante o período de 12 meses, resultando em uma RRA de 1,9% ao ano com RRR de 16%. Isto sugere que o tratamento é apropriado por pelo menos 12 meses.

No estudo PLATO um grande número de comparações de subgrupos foram conduzidas do desfecho de eficácia primário para avaliar a robustez e consistência do benefício global. O efeito do tratamento de Ticagrelor em comparação ao clopidogrel parece consistente entre os múltiplos subgrupos de pacientes pelas características demográficas, incluindo peso, sexo, antecedentes clínicos, terapia concomitante e pelo diagnóstico final do evento (IAMSST, IAMCST e AI).

Uma fraca, mas significativa interação do tratamento foi observada por região em que o HR para o desfecho primário favorece Ticagrelor no resto do mundo, mas favorece o clopidogrel na América do Norte, que representou aproximadamente 10% do total da população estudada (valor-p da interação = 0,045).

Essa aparente interação de tratamento por região observada no PLATO pode plausivelmente ser atribuída ao acaso, pelo menos em parte. Análises adicionais sugerem que a eficácia de Ticagrelor em relação ao clopidogrel está associada à dose de ácido acetilsalicílico durante a terapia de manutenção. Os dados mostram uma maior eficácia de Ticagrelor em relação ao clopidogrel, quando utilizados em associação com uma dose baixa de ácido acetilsalicílico (75-150 mg).

A eficácia relativa de Ticagrelor versus clopidogrel, quando utilizado com altas doses de ácido acetilsalicílico (> 300 mg) é menos evidente. Baseado nessas observações da relação entre a dose de manutenção do ácido acetilsalicílico e a eficácia relativa de Ticagrelor em comparação ao clopidogrel, é recomendado que Ticagrelor seja utilizado com uma dose baixa de ácido acetilsalicílico de 75-150 mg.

Os benefícios associados com Ticagrelor também foram independentes do uso de outras terapias cardiovasculares indicadas na fase aguda e de longo-prazo, incluindo heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), inibidores GpIIb/IIIa por via intravenosa, medicamentos hipolipemiantes, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), antagonistas dos receptores da angiotensina II e inibidores da bomba de prótons.

Ticagrelor demonstrou uma redução do risco relativo (RRR) estatisticamente significativa no desfecho composto de morte cardiovascular (CV), infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com SCA com intenção de tratamento invasivo (RRR 16%; RRA 1,7%; p = 0,0025). Em uma análise exploratória, Ticagrelor demonstrou uma redução do risco relativo do desfecho composto primário em pacientes com SCA com intenção de tratamento clínico (RRR 15%; RRA 2,3%; p nominal = 0,0444).

Consistente com o desfecho primário do estudo, o efeito nesses dois grupos foi determinado pela morte CV e IM, sem efeito em AVC. Em pacientes recebendo stents houve numericamente menos trombose definitiva de stent entre pacientes tratados com Ticagrelor comparado com o clopidogrel (73 versus 107; RRR 32%; RRA 0,6%; p nominal = 0,0123).

Ticagrelor demonstrou uma RRR estatisticamente significativa de 16% (RRA 2,1%) para o composto de mortalidade por todas as causas, IM e AVC comparado com o clopidogrel.

O desfecho secundário final (mortalidade por todas as causas) foi avaliado. Ticagrelor demonstrou uma RRR de 22% de mortalidade por todas as causas comparado com o clopidogrel com um nível de significância de p = 0,0003 e uma RRA de 1,4%.

Subestudo de Holter

Para estudar a ocorrência de pausas ventriculares e outros episódios arrítmicos durante o estudo PLATO, investigadores realizaram monitoramento de Holter em um subconjunto de cerca de 3.000 pacientes, dos quais aproximadamente 2.000 tinham gravações tanto na fase aguda da SCA quanto um mês depois. A principal variável de interesse foi a ocorrência de pausas ventriculares ≥ 3 segundos. Mais pacientes tiveram pausas ventriculares com Ticagrelor (6,0%) do que com o clopidogrel (3,5%) na fase aguda; e 2,2% e 1,6%, respectivamente, um mês depois. Mais pacientes tiveram pausas ventriculares com Ticagrelor que com clopidogrel, entretanto, não houve consequências clínicas adversas associadas a esta diferença (incluindo inserções de marcapasso) nesta população de pacientes.

O Ticagrelor é ativo oralmente. Diferente do clopidogrel, ele não requer a atividade enzimática da CYP450 para inibir a agregação plaquetária. Polimorfismos no gene codificador para a enzima 2C19 da CYP450 podem impactar a eficácia de clopidogrel. Polimorfismo no gene codificador para o transportador (ABCB1) da glicoproteína-P pode impactar na eficácia de ambos, clopidogrel e Ticagrelor.

No estudo PLATO, amostras genéticas de 10.285 pacientes foram analisadas para determinação do genótipo do CYP2C19 e loco ABCB1. Foram analisadas associações de grupos de genótipo em relação aos resultados de eficácia e segurança do estudo PLATO.

  • A superioridade de Ticagrelor em relação ao clopidogrel não é significativamente afetada em pacientes genótipo CYP2C19.
  • Ticagrelor reduz eventos CV maiores comparado ao clopidogrel independentemente do genótipo CYP2C19.
  • As taxas de eventos para Ticagrelor não variaram com o genótipo CYP2C19.
  • No grupo tratado com clopidogrel, portadores do alelo da CYP2C19 de perda da função tiveram um aumento das taxas de eventos de desfecho primário em comparação aos não-portadores.
  • Assim como no estudo PLATO, o sangramento maior total não diferiu entre Ticagrelor e clopidogrel independentemente do genótipo CYP2C19, embora os pacientes com um ou mais alelos de ganho de função (GOF) tenham tido taxas mais altas de sangramento maior com clopidogrel.
  • Assim como no estudo PLATO global, o sangramento não relacionado a procedimento cirúrgico de RM aorta-coronariana aumentou com Ticagrelor em relação ao clopidogrel em paciente com alelo da CYP2C19 de perda de função.
  • Sangramento não relacionado a procedimento cirúrgico de RM aorta-coronariana foi similar entre Ticagrelor e clopidogrel em pacientes sem o alelo de perda de função.

Desfechos de eficácia e segurança combinados

Desfechos de eficácia e segurança combinados (morte CV, IM, AVC, ou sangramento “maior total” segundo a definição do PLATO) sustentam o benefício clínico do Ticagrelor comparado com o clopidogrel (RRR 8%; RRA 1,4%; HR 0,92; p = 0,0257) por mais de 12 meses após os eventos de SCA.

Características Farmacológicas 


Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Ticagrelor contém Ticagrelor um membro da classe química ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), que é antagonista seletivo oral, de ação direta e de ligação reversível ao receptor P2Y12 que previne a ativação e agregação plaquetária mediada por adenosina difosfato (ADP) P2Y12 dependente.

O Ticagrelor não previne a ligação do ADP, mas quando ligado ao receptor P2Y12 previne a transdução de sinal ADP induzida. Como as plaquetas participam na iniciação e/ou evolução de complicações trombóticas da doença arterosclerótica, a inibição da função plaquetária tem demonstrado redução do risco de eventos cardiovasculares como morte, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

O Ticagrelor possui um mecanismo de ação adicional, aumentando os níveis de adenosina endógena pela inibição do transportador equilibrativo 1 de nucleosídeo (ENT-1). A adenosina é formada localmente nos pontos de hipóxia e dano tecidual, através da degradação da adenosina tri- e di-fosfato (ATP e ADP) liberada.

Como a degradação da adenosina é essencialmente restrita ao espaço intracelular, a inibição do ENT-1 pelo Ticagrelor prolonga a meia-vida da adenosina e, portanto, aumenta a sua concentração extracelular local promovendo aumento localizado das respostas à adenosina. O Ticagrelor não possui efeito significativo direto nos receptores de adenosina (A1, A2A, A2B, A3) e não é metabolizado à adenosina.

Tem sido documentado que a adenosina possui um número de efeitos que incluem: vasodilatação, cardioproteção, inibição da agregação plaquetária, modulação da inflamação e indução de dispneia, o que pode contribuir para o perfil clínico do Ticagrelor.

Efeitos farmacodinâmicos

Início da Ação

Extensão média final de Inibição (± EP*) da Agregação Plaquetária (IAP) após doses orais únicas de 180 mg de Ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel em pacientes com Doença Arterial Coronariana (DAC) estável.

*EP: erro padrão.

Em pacientes com DAC estável em terapia com o ácido acetilsalicílico, Ticagrelor demonstra um rápido início de efeito farmacológico, como demonstrado pela média de IAP para Ticagrelor em 0,5 horas após dose de ataque de 180 mg em torno de 41%, com o efeito IAP máximo de 87,9% a 89,6% por 2-4 horas pós-dose. 90% dos pacientes tiveram um alcance final de IAP >70% por 2 horas pós-dose. O alto efeito da IAP de Ticagrelor entre 87% -89% foi mantido entre 2-8 horas.

Extensão média final de Inibição (± EP) da Agregação Plaquetária (IAP) após a última dose de manutenção de 90 mg duas vezes ao dia de Ticagrelor ou 75 mg de clopidogrel uma vez ao dia ou placebo.

Reversão de Efeito

Após o declínio das concentrações de Ticagrelor e de seu metabólito ativo a um nível inferior ao requerido para saturação do receptor, a IAP diminui gradualmente com o declínio das concentrações plasmáticas. Uma vez que Ticagrelor se liga reversivelmente, a recuperação da função plaquetária não depende da reposição de plaquetas. Ticagrelor tem uma taxa de reversão mais rápida da IAP em comparação com o clopidogrel, conforme determinado pela inclinação de reversão de 4-72 horas após a última dose.

A extensão média final da IAP medida após a última dose de Ticagrelor é aproximadamente 20-30% maior para Ticagrelor comparado com o clopidogrel. Entretanto, por 24 horas pós-dose, a % da IAP é similar entre Ticagrelor e clopidogrel, e é menor para Ticagrelor a partir de 72 horas em até 7 dias comparado com o clopidogrel. A % média da IAP para Ticagrelor em 72 horas (Dia 3) após última dose foi comparável ao clopidogrel no Dia 5, e a % da IAP para Ticagrelor no Dia 5 foi similar ao clopidogrel no Dia 7, que não é estatisticamente diferente do placebo.

Respondedores ao Ticagrelor

A IAP induzida por Ticagrelor tem menor variabilidade nos picos de concentrações plasmáticas de Ticagrelor e seu metabólito ativo observados com a dose de 90 mg duas vezes ao dia em comparação ao clopidogrel.

Pacientes com doença arterial coronariana estável, predeterminados a terem menor resposta IAP ao clopidogrel (não-respondedores), e que receberam uma dose concomitante de ácido acetilsalicílico, exibiram maior média de resposta IAP após administração de Ticagrelor comparado ao clopidogrel. Em não-respondedores ao clopidogrel, a resposta observada de IAP ao Ticagrelor foi maior e mais consistente.

O tratamento de Ticagrelor resultou em IAP consistentemente mais elevada em comparação com o clopidogrel, e isso foi aparente após a dose para ambos os respondedores e não-respondedores.

Dados de troca

A troca de clopidogrel para Ticagrelor resulta em um aumento absoluto da IAP de 26,4% e a troca de Ticagrelor para clopidogrel resulta em uma diminuição absoluta da IAP de 24,5%. Os pacientes podem ser transferidos de clopidogrel para Ticagrelor sem a interrupção do efeito antiplaquetário.

Mecanismo da Adenosina (ENT-1)

O Ticagrelor aumenta a concentração plasmática de adenosina em pacientes SCA e tem demonstrado que amplia inúmeras respostas fisiológicas à adenosina. A adenosina é um vasodilatador; Ticagrelor demonstrou que amplia o aumento do fluxo sanguíneo coronário induzido por adenosina em voluntários saudáveis e em pacientes SCA. Adenosina é um inibidor plaquetário endógeno; Ticagrelor demonstrou que aumenta a inibição da agregação plaquetária mediada por adenosina em adição à inibição plaquetária decorrente do seu antagonismo ao P2Y12.

A adenosina está associada ao efeito cardioprotetor de pré-condicionamento; em um modelo em ratos com lesão de reperfusão, Ticagrelor demonstrou redução do tamanho do infarto através do mecanismo mediado por adenosina. A adenosina também induz dispneia; Ticagrelor demonstrou ampliação da dispneia adenosina-induzida em voluntários saudáveis. Desta maneira, a dispneia observada em alguns pacientes que utilizam Ticagrelor pode ser parcialmente ou completamente mediada por adenosina.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral

O Ticagrelor demonstra farmacocinética linear, e a exposição ao Ticagrelor e ao metabólito ativo (ARC124910XX) são aproximadamente proporcionais à dose.

Absorção

A absorção de Ticagrelor é rápida, com uma tmax mediana de aproximadamente 1,5 horas. A formação do principal metabólito circulante AR-C124910XX (também ativo) de Ticagrelor é rápida, com uma Tmax mediana de aproximadamente 2,5 horas. A Cmáx e a AUC de Ticagrelor e do metabólito ativo aumentaram de uma maneira aproximadamente proporcional à dose por toda faixa de doses estudadas (30 - 1260 mg).

A biodisponibilidade média absoluta de Ticagrelor foi estimada em 36% (faixa de 25,4% a 64,0%). A ingestão de uma refeição rica em gordura não teve efeito sobre a Cmáx de Ticagrelor ou a AUC do metabólito ativo, mas resultou em um aumento de 21% na AUC de Ticagrelor e uma diminuição de 22% na Cmáx do metabólito ativo. Estas pequenas alterações são consideradas de mínima relevância clínica, portanto, Ticagrelor pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição de Ticagrelor no estado de equilíbrio é 87,5 L. Ticagrelor e o metabólito ativo são extensivamente ligados às proteínas plasmáticas humanas (> 99,0%).

Metabolismo

A CYP3A é a principal enzima responsável pelo metabolismo de Ticagrelor e a formação do metabólito ativo e suas interações com outros substratos da CYP3A variam da ativação até a inibição. Ticagrelor e o metabólito ativo são fracos inibidores da glicoproteína-P.

O principal metabólito de Ticagrelor é o AR-C124910XX, que também é ativo como avaliado in vitro pela ligação ao receptor de ADP P2Y12 das plaquetas. A exposição sistêmica ao metabólito ativo é aproximadamente 30-40% do obtido por Ticagrelor.

Excreção

A principal via de eliminação de Ticagrelor é por metabolização hepática. Quando Ticagrelor marcado radioativamente é administrado, a recuperação média da radioatividade é de aproximadamente 84% (57,8% nas fezes, 26,5% na urina). Recuperações de Ticagrelor e do metabólito ativo na urina foram menor que 1% da dose. A primeira via de eliminação do metabólito ativo é principalmente através da secreção biliar. A t1/2 média foi aproximadamente 6,9 horas (faixa 4,5-12,8 horas) para Ticagrelor e 8,6 horas (faixa 6,5-12,8 horas) para o metabólito ativo.

Populações especiais

Idosos

Exposições maiores ao Ticagrelor (aproximadamente 60% para Cmáx e para AUC) e ao metabólito ativo (aproximadamente 50% para Cmáx e para AUC) foram observadas em indivíduos idosos (≥ 65 anos) em comparação com indivíduos mais jovens. Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Pediátrico

Ticagrelor não foi avaliado em uma população pediátrica.

Sexo

Exposições maiores ao Ticagrelor (aproximadamente 52% e 37% para Cmáx e AUC, respectivamente) e ao metabólito ativo (aproximadamente 50% para Cmáx e para AUC) foram observadas em mulheres em relação aos homens. Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Insuficiência renal

A exposição ao Ticagrelor foi aproximadamente 20% menor e a exposição ao metabólito ativo foi aproximadamente 17% maior em pacientes com insuficiência renal grave comparado a indivíduos com função renal normal. O efeito de IAP de Ticagrelor foi similar entre os dois grupos, entretanto, houve maior variabilidade observada na resposta individual em pacientes com insuficiência renal grave. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Não há informações disponíveis referente ao tratamento de pacientes em diálise renal.

Insuficiência hepática

A Cmáx e a AUC para Ticagrelor foram 12% e 23% maiores em pacientes com insuficiência hepática leve em comparação com indivíduos saudáveis, respectivamente, entretanto, o efeito de IAP de Ticagrelor foi similar entre os dois grupos. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Ticagrelor não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Raça

Pacientes de origem asiática têm uma biodisponibilidade média 39% mais alta em comparação com pacientes caucasianos. Pacientes autoidentificados como negros tiveram uma biodisponibilidade 18% menor de Ticagrelor comparados a pacientes caucasianos. Em estudos de farmacologia clínica, a exposição (Cmáx e AUC) de Ticagrelor em indivíduos japoneses foi aproximadamente 40% (20% após o ajuste para o peso corporal) maior comparada com a de caucasianos.

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos para o Ticagrelor e o principal metabólito não demonstraram risco inaceitável para efeitos adversos para humanos baseado em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única e repetida e potencial genotóxico.

Reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais com níveis de exposição similar ou superior aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico foram: GI (gastrointestinais) e irritação gastrointestinal.

Não foram observados tumores relacionados ao composto em um estudo de 2 anos com camundongos em doses orais até 250 mg/kg/dia (> 18 vezes a exposição terapêutica humana). Não houve aumento nos tumores em ratos machos em doses orais até 120 mg/kg/dia (> 15 vezes a exposição terapêutica humana). Houve um aumento de adenocarcinomas uterinos e adenomas hepatocelulares mais adenocarcinomas e uma redução nos adenomas hipofisários e fibroadenomas mamários em ratas expostas somente a altas doses (> 25 vezes a exposição terapêutica humana).

Não foi observada alteração na incidência de tumores em doses de 60 mg/kg/dia (diferença > 8 vezes para a dose terapêutica humana.). Os tumores uterinos observados apenas em ratos foram achados ser o resultado de um efeito endócrino não-genotóxico do desequilíbrio hormonal presente em ratos que receberam altas doses de Ticagrelor.

Os tumores benignos do fígado são considerados secundários a resposta pelo fígado para a carga metabólica localizada no fígado a partir de doses elevadas de Ticagrelor.

O Ticagrelor foi testado em uma faixa de testes in vitro e in vivo e não foi mostrado ser genotóxico.

O Ticagrelor não demonstrou ter efeito na fertilidade de ratas fêmeas em doses orais até 200 mg/kg por dia (aproximadamente 20 vezes a exposição terapêutica humana) e não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos em doses até 180 mg/kg/dia (15,7 vezes a exposição terapêutica humana).

O Ticagrelor não teve efeito no desenvolvimento fetal em doses orais até 100 mg/kg por dia em ratos (5,1 vezes a exposição terapêutica humana) e até 42 mg/kg/dia em coelhos (equivalente à exposição terapêutica humana). O Ticagrelor não teve efeitos no parto ou no desenvolvimento pós-natal em ratos com doses até 60 mg/kg/dia (4,6 vezes a exposição terapêutica humana).

Fontes consultadas

  • Bula do Profissional do Medicamento Brilinta®.

Doenças relacionadas

O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica do(a) farmacêutica responsável: Karime Halmenschlager Sleiman (CRF-PR 39421). Última atualização: 12 de Maio de 2020.

Karime Halmenschlager SleimanRevisado clinicamente por:Karime Halmenschlager Sleiman. Atualizado em: 12 de Maio de 2020.

Usamos cookies para melhorar sua experiência na CR. Consulte mais informações em nossa Política de Privacidade.