Bula do Teriparatida

Teriparatida é indicado para o tratamento da osteoporose com alto risco para fraturas tanto em mulheres na pós-menopausa como em homens.

O alto risco para fraturas inclui uma história de fratura osteoporótica, ou a presença de múltiplos fatores de risco para fraturas, ou falha ao tratamento prévio para osteoporose conforme decisão médica.

Teriparatida também é indicado para o tratamento da osteoporose associada à terapia sistêmica com glicocorticoides, tanto em homens quanto em mulheres.

Teriparatida não deve ser usado por pacientes alérgicos à Teriparatida ou a qualquer um dos seus excipientes.

Teriparatida deve ser administrado como uma injeção subcutânea na coxa ou abdômen.

A dose recomendada é de 20mcg uma vez ao dia. Não é recomendado o uso de Teriparatida por período superior a 2 anos.

Se o produto não for ou não puder ser aplicado no horário habitual, deve-se aplicá-lo assim que possível no mesmo dia. Não administrar mais que uma dose ao dia.

Não estão disponíveis informações sobre a eficácia e segurança da injeção intravenosa ou intramuscular de Teriparatida.

Para uso da caneta injetora, seguir cuidadosamente os passos descritos no “Manual do Usuário” que acompanha o produto.

Ajuste de dose para grupos de risco

Não é necessário ajuste de dose baseado na idade. Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática.

Para evitar possíveis transmissões de doenças, cada caneta só pode ser utilizada por um único paciente, mesmo que a agulha seja trocada.

Não foram identificadas interações medicamentosas clinicamente significantes entre Teriparatida e os seguintes medicamentos

Hidroclorotiazida, furosemida, digoxina, atenolol e preparações de liberação prolongada de diltiazem, nifedipina, felodipina e nisoldipina. Por isso, relate sempre ao seu médico se estiver fazendo uso de algum medicamento contendo alguma dessas substâncias.

A coadministração de Teriparatida com raloxifeno não alterou os efeitos do Teriparatida em relação à concentração de cálcio na urina e no sangue, nem os eventos adversos. Teriparatida pode ser administrado com alimento.

Não foram conduzidos estudos para avaliar a interação de Teriparatida com plantas medicinais, álcool, nicotina e exames não laboratoriais.

Resultados de eficácia

Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa

A segurança e eficácia de Teriparatida, uma vez ao dia, por um período de exposição mediano de 19 meses, foram demonstradas em um estudo clínico, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado em 1.637 mulheres na pós-menopausa com osteoporose. Todas as pacientes receberam 1.000 mg de cálcio e, no mínimo 400 UI de vitamina D por dia. Noventa por cento das pacientes no estudo tinham uma ou mais fraturas vertebrais no início. As radiografias da coluna no início e no final do tratamento foram avaliadas em todas as pacientes. A avaliação final de eficácia primária foi a ocorrência de novas fraturas vertebrais.

Efeito sobre a incidência de fraturas

Novas fraturas vertebrais

Teriparatida, quando administrado com cálcio e vitamina D e comparado ao cálcio e vitamina D isolados, reduziu o risco de uma ou mais novas fraturas vertebrais de 14,3% nas mulheres no grupo placebo para 5% no grupo tratado com Teriparatida.

Esta diferença foi estatisticamente significante (p<0,001) e a redução absoluta no risco foi de 9,3% e a redução relativa foi de 65%. Teriparatida teve eficácia na redução do risco de fraturas vertebrais independentemente da idade, da taxa de referência de remodelação óssea ou da Densidade Mineral Óssea (DMO).

Fraturas osteoporóticas não vertebrais

Teriparatida reduziu significativamente a incidência de qualquer fratura não vertebral de 5,5% no grupo placebo, para 2,6% no grupo com Teriparatida, o que significa uma redução absoluta no risco de fraturas de 2,9% e uma redução relativa de 53%.

Efeito sobre a DMO

Teriparatida aumentou a DMO da coluna lombar das mulheres na pós-menopausa em 96%. O aumento estatisticamente significativo foi observado em 3 meses e persistiu durante o período de tratamento. O aumento de DMO neste grupo de mulheres foi estatisticamente significante quando comparado com o valor inicial de DMO.

Histologia óssea

Os efeitos de Teriparatida sobre a histologia óssea foram avaliados em biópsias da crista ilíaca de 35 mulheres na pós-menopausa tratadas por até 2 anos com placebo ou Teriparatida 20mcg ou 40mcg por dia. Os aumentos na DMO e na resistência à fratura alcançados com Teriparatida ocorreram sem evidência de toxicidade celular ou efeitos adversos sobre a arquitetura ou mineralização óssea.

Tratamento para aumentar massa óssea em homens com osteoporose primária ou hipogonadal

A eficácia e segurança de Teriparatida uma vez ao dia, com exposição média de 10 meses, foi demonstrada em um estudo clínico duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado em 437 homens com osteoporose idiopática ou secundária ao hipogonadismo. Todos os pacientes receberam 1.000 mg de cálcio e, no mínimo, 400 UI de vitamina D por dia. O objetivo primário de eficácia era uma alteração na DMO da coluna lombar. Teriparatida aumentou a DMO da coluna lombar em homens, com aumentos significativos já nos primeiros 3 meses e que continuaram por todo o período de tratamento.

Homens tratados com Teriparatida tiveram aumentos significantes na DMO da coluna lombar, colo do fêmur, quadril total e corpo inteiro. Teriparatida foi eficaz independentemente da idade, taxa inicial de remodelação óssea e DMO inicial. O tratamento com Teriparatida aumentou a DMO da coluna lombar desde o início do tratamento, em 94% dos homens tratados.

Tratamento da osteoporose induzida por glicocorticoide

A eficácia de Teriparatida para o tratamento da osteoporose induzida por glicocorticoide foi demonstrada em estudo randomizado, duplo-cego, comparador ativo, com 428 pacientes (19% homens e 81% mulheres), idade média de 57 anos (22 até 89 anos), em tratamento com pelo menos 5 mg/dia de prednisona, ou equivalente, por no mínimo 3 meses. A duração do estudo foi de 18 meses com 214 pacientes expostos ao Teriparatida.

No grupo Teriparatida, a média de glicocorticoide em uso era de 7,5 mg/dia e a média de tempo de uso de 1,5 anos. A prevalência de fraturas foi de 30% para fraturas vertebrais e 43% para as não vertebrais. Todos os pacientes receberam 1.000 mg de cálcio e, no mínimo, 800 UI de vitamina D por dia e foram tratados por até 1 ano. O objetivo primário de eficácia foi alterado para DMO da coluna lombar.

Efeito sobre a DMO

Nos pacientes com osteoporose induzida por glicocorticoide, Teriparatida aumentou a DMO da coluna lombar comparado com valores iniciais de 3 até 18 meses de tratamento. A média de aumento de DMO foi de 7,2% na coluna lombar, 3,6% no fêmur total e 3,7% no colo do fêmur (p < 0,001 em todos os sítios).

Características farmacológicas

Descrição

Teriparatida, Teriparatida derivada de ADN recombinante, contém hormônio paratireoideano humano recombinante (1-34) e também é chamado PTHrh (1-34). Ele é o primeiro medicamento de uma nova classe de agentes formadores de osso.

A administração diária de Teriparatida ativa os osteoblastos e estimula a formação de osso novo para aumentar a massa óssea. A Teriparatida tem peso molecular de 4.117,8 daltons e é idêntica ao hormônio paratireoideano humano natural na sequência dos primeiros 34 aminoácidos da porção N-terminal.

Propriedades farmacológicas

Mecanismo de ação

O hormônio paratireoideano endógeno (PTH) constituído por 84 aminoácidos é o regulador primário do metabolismo de cálcio e fosfato no osso e no rim. As ações fisiológicas do PTH abrangem a estimulação de formação óssea por efeitos diretos nas células formadoras de osso (osteoblastos), e indiretos no aumento da reabsorção tubular renal de cálcio, na excreção do fosfato e no aumento da absorção intestinal de cálcio.

As ações biológicas do PTH são mediadas através da ligação aos receptores PTH-específicos na superfície da célula. A Teriparatida liga-se a esses receptores com a mesma afinidade do PTH e com as mesmas ações no osso e no rim. Como o PTH endógeno, a Teriparatida não se acumula nos ossos ou em outros tecidos.

Os efeitos esqueléticos de Teriparatida dependem do parâmetro de exposição sistêmica. A administração de Teriparatida uma vez ao dia aumenta a aposição de osso novo nas superfícies trabecular e cortical (endósteo e periósteo) do osso pela estimulação preferencial da atividade osteoblástica sobre a atividade osteoclástica. Estes efeitos únicos de Teriparatida são manifestados por aumentos rápidos na massa óssea e dos marcadores de remodelação óssea.

Ao contrário, o excesso constante do PTH endógeno, como ocorre no hiperparatireoidismo, pode ser prejudicial ao esqueleto, pois a reabsorção óssea pode ser estimulada mais do que a formação óssea.

Propriedades farmacodinâmicas

Efeitos sobre o metabolismo mineral

Teriparatida afeta o metabolismo do cálcio e do fósforo em um padrão consistente com as ações conhecidas do PTH endógeno (por exemplo: aumento no cálcio sérico e diminuição de fósforo sérico).

Concentrações séricas de cálcio

Quando 20mcg de Teriparatida são administrados uma vez ao dia, a concentração sérica de cálcio aumenta transitoriamente, começando aproximadamente 2 horas após a administração e atingindo uma concentração máxima 4 a 6 horas após a administração. A concentração sérica de cálcio começa a decair aproximadamente 6 horas após a administração e retorna às concentrações iniciais em 16 a 24 horas após cada dose. Não foi observada hipercalcemia mantida em qualquer dose estudada.

Em um estudo clínico de homens com osteoporose primária ou secundária ao hipogonadismo, os efeitos sobre o cálcio sérico foram similares àqueles observados em mulheres na pós-menopausa. A concentração máxima mediana de cálcio sérico medida 4 a 6 horas após a administração de Teriparatida foi 9,44 mg/dL.

Excreção urinária de cálcio

Em um estudo com mulheres na pós-menopausa com osteoporose, que receberam suplementação de cálcio e vitamina D, Teriparatida aumentou a excreção urinária de cálcio. A excreção urinária mediana de cálcio foi de 190 mg/dia nos 6 meses e 170 mg/dia nos 12 meses. Os valores medianos nos meses 6 e 12 foram 30 mg/dia e 12 mg/dia mais altos, respectivamente, do que aqueles de pacientes tratadas com placebo. A incidência de hipercalciúria (> 300 mg/dia) foi semelhante em pacientes tratadas com Teriparatida e placebo.

Fósforo e vitamina D

Em estudos de dose única, Teriparatida provocou fosfatúria transitória e reduções leves transitórias na concentração de fósforo sérico. Entretanto, não foi observada hipofosfatemia em estudos clínicos com Teriparatida.

Em estudos clínicos com a administração diária de Teriparatida, o aumento mediano na concentração sérica de 1,25-dihidroxivitamina D aos 12 meses foi de 19% em mulheres, e de 14% em homens. A concentração sérica de 25-hidroxivitamina D em 12 meses reduziu 19% nas mulheres e 10% nos homens.

Efeitos sobre os marcadores de remodelação óssea

A administração diária do Teriparatida a mulheres na pós-menopausa e a homens, ambos com osteoporose, estimulou a formação óssea, como mostrado pelos rápidos aumentos dos marcadores no soro, fosfatase alcalina ósseo-específica (FAOS) e peptídeo pró-colágeno tipo I carboxi-terminal (PICP). Dados sobre marcadores bioquímicos de remodelação óssea foram disponibilizados nos primeiros 12 meses de tratamento. Foram observadas em 1 mês de tratamento concentrações máximas de PICP aproximadamente 41% acima das iniciais, seguidas por um declínio a valores próximos dos iniciais após 12 meses. As concentrações de FAOS aumentaram em 1 mês de tratamento e continuaram aumentando mais lentamente de 6 a 12 meses.

Os aumentos máximos de FAOS atingidos foram de 45% acima dos valores iniciais em mulheres e de 23% em homens. Após a suspensão da terapia, as concentrações de FAOS voltaram ao valor inicial. Os aumentos nos marcadores de formação foram acompanhados por aumentos secundários nos marcadores de reabsorção óssea: N-telopeptídeo (NTX) e deoxipiridinolina (DPD) urinário, consistentes com o processo de acoplamento fisiológico de formação e reabsorção óssea na remodelação óssea. As alterações de FAOS, NTX e DPD foram um pouco menores em homens que em mulheres, possivelmente devido à exposição sistêmica mais baixa ao Teriparatida em homens.

Propriedades farmacocinéticas

A Teriparatida é amplamente absorvida após injeção subcutânea e a biodisponibilidade absoluta é de 95%. As velocidades de absorção e eliminação são rápidas. O peptídeo atinge concentrações séricas máximas cerca de 30 minutos após injeção subcutânea de uma dose de 20 mcg e decai para concentrações não quantificáveis dentro de 3 horas. As concentrações molares máximas de Teriparatida excedem ligeiramente o limite normal superior para o PTH endógeno em 4 a 5 vezes.

O clearance sistêmico da Teriparatida (aproximadamente 62 L/h em mulheres e 94 L/h em homens) excede a velocidade do fluxo plasmático hepático normal consistente com ambos os clearances: hepático e extra-hepático. O volume de distribuição, após injeção intravenosa, é de aproximadamente 0,12 L/Kg. A variabilidade entre indivíduos no clearance sistêmico e no volume de distribuição é de 25% a 50%.

A meia-vida da Teriparatida no plasma é de 5 minutos quando administrada por via intravenosa e aproximadamente 1 hora quando administrada por via subcutânea. A meia-vida mais longa após a administração subcutânea reflete o tempo necessário para a absorção no local da injeção.

De acordo com estudos de fase 4, os pacientes começam apresentar beneficio na incidência de fraturas com 6 a 9 meses de tratamento com Teriparatida.

Populações especiais

Sexo

A exposição sistêmica à Teriparatida é aproximadamente 20% a 30% menor em homens do que em mulheres. Entretanto, nos estudos clínicos não houve diferenças quanto ao sexo com relação à segurança, tolerabilidade ou respostas farmacodinâmicas. Não é necessário ajuste de dose baseado no sexo.

Raça

As populações incluídas nas análises farmacocinéticas foram 98,5% de caucasianos. A influência da raça não pode ser determinada.

Geriátricos

Não foram detectadas diferenças na farmacocinética da Teriparatida com relação à idade (31 a 85 anos).

Pediátricos

A farmacocinética da Teriparatida não foi avaliada em populações pediátricas.

Insuficiência renal

Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas ou de segurança clinicamente relevantes em pacientes com insuficiência renal crônica leve, moderada ou grave quando Teriparatida foi administrado em dose única.

Não houve estudos em pacientes renais crônicos em diálise. Pacientes com insuficiência renal tiveram respostas calcêmicas e calciúricas reduzidas. Não é necessário o ajuste de dose baseado na função renal. Não foram avaliadas a segurança e eficácia a longo prazo em pacientes com insuficiência renal significativa.

Insuficiência cardíaca

Não foram identificadas diferenças de segurança clinicamente relevantes em relação à farmacocinética, pressão sanguínea e pulsação de pacientes com insuficiência cardíaca estável (Classe I a III da “New York Heart Association” e evidência adicional de disfunção cardíaca) após a administração de duas doses de 20mcg de Teriparatida. Não é necessário o ajuste de dose baseado na presença de insuficiência cardíaca leve ou moderada.

Insuficiência hepática

As células hepáticas de Kuppfer são possivelmente os locais principais para a clivagem do PTH (1-34) e do PTH (1-84) em fragmentos que são eliminados da circulação principalmente pelos rins. Entretanto, não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática.

Teriparatida pode ser administrado com alimento.