Bula do Teprotumumabe

Teprotumumabe é um inibidor do receptor do fator de crescimento 1 semelhante à insulina, indicado para o tratamento da Doença Ocular da Tireoide ativa (também conhecida como orbitopatia de Graves e oculopatia de Graves).

Hipersensibilidade ao princípio ativo - teprotumumabe ou a qualquer um dos excipientes da formulação.

Categoria de risco na gravidez X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Dosagem recomendada

A dose recomendada de teprotumumabe de é uma infusão intravenosa de 10 mg/kg para a dose inicial, seguida por uma infusão intravenosa de 20 mg/kg a cada três semanas por 7 infusões adicionais.

Reconstituição e Preparação

Etapa 1

Calcular a dose (mg) e determinar o número de frascos necessários para a posologia de 10 ou 20 mg/kg, com base no peso do paciente. Cada frasco-ampola de teprotumumabe contém 500 mg do anticorpo teprotumumabe.

Etapa 2

Usando técnica asséptica apropriada, reconstituir cada frasco-ampola de teprotumumabe com 10 mL de água para injetáveis. Certificar-se de que o fluxo do diluente não seja direcionado ao pó liofilizado, que tem uma aparência de bolo. Não agitar, mas sim girar a solução delicadamente rodando o frasco-ampola até que o pó liofilizado esteja dissolvido. A solução reconstituída tem um volume de 10,5 mL. Retirar 10,5 mL da solução reconstituída para obter 500 mg. Após a reconstituição, a concentração final será de 47,6 mg/mL.

Etapa 3

A solução reconstituída de teprotumumabe deve ser adicionalmente diluída em solução para injeção de cloreto de sódio a 0,9% antes da infusão. Para manter um volume constante na bolsa de infusão, uma seringa e agulha estéreis devem ser usadas para remover o volume equivalente à quantidade da solução de teprotumumabe reconstituída a ser colocada na bolsa de infusão. Descartar o volume retirado de cloreto de sódio a 0,9%.

Etapa 4

Retirar o volume necessário do(s) frasco(s)-ampola de teprotumumabe reconstituído(s) com base no peso do paciente (em kg) e transferir para uma bolsa intravenosa contendo solução para injeção de cloreto de sódio a 0,9% para preparar uma solução diluída com um volume total de 100 mL (para as doses menores que 1800 mg) ou 250 mL (para 1800 mg e doses maiores). Misturar a solução diluída por inversão delicada. Não agitar.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para verificar a presença de matéria particulada e alterações da cor antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Após a reconstituição, teprotumumabe é uma solução incolor ou levemente marrom, límpida a opalescente, isenta de partículas estranhas. Descartar a solução se qualquer partícula ou descoloração for observada.

Descartar o(s) frasco(s)-ampola e todo o conteúdo não usado.

Não foram observadas incompatibilidades entre teprotumumabe e bolsas e conjuntos de administração intravenosa de polietileno (PE), cloreto de polivinila (PVC), poliuretano (PUR) ou poliolefina (PO).

Administração

Administrar a solução diluída em solução para injeção de cloreto de sódio via intravenosa durante 90 minutos nas duas primeiras infusões. Se bem tolerado, o tempo mínimo para infusões subsequentes pode ser reduzido para 60 minutos. Se não for bem tolerado, o tempo mínimo para infusões subsequentes deve permanecer em 90 minutos.

Não administrar em bolus intravenoso.

Teprotumumabe não deve ser infundido concomitantemente com outros agentes.

Não há informações sobre pacientes que receberam uma dose maior que a recomendada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial de interação medicamentosa de teprotumumabe.

Teprotumumabe não deve ser infundido concomitantemente com outros agentes.

Resultados de Eficácia

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Teprotumumabe foi avaliado em 2 estudos randomizados, duplo cegos e controlado por placebo incluindo um total de 171 pacientes com Doença Ocular da Tireoide: Estudo 1 (NCT01868997) e Estudo 2 (NCT03298867). Os pacientes foram randomizados para receber teprotumumabe ou placebo em uma razão de 1:1. Os pacientes receberam infusões intravenosas (10 mg/kg para a primeira infusão e 20 mg/kg para as 7 infusões restantes) a cada 3 semanas para um total de 8 infusões. Os pacientes apresentavam diagnóstico clínico de Doença Ocular da Tireoide com sintomas e eram eutireoidianos, ou apresentavam níveis de tiroxina e triiodotironina livre menores que 50%, acima ou abaixo dos limites normais. Os critérios de entrada nos dois estudos duplo cegos de teprotumumabe delimitaram um CAS ≥4 para o olho mais gravemente afetado para inclusão e randomização; e qualquer sujeito cujo CAS diminuiu 2 ou mais pontos desde a triagem até a linha de base não foi eleito para randomização. Não mais de 9 meses deveriam ter decorrido entre o início dos sintomas da Doença Ocular da Tireoide ativa e a inclusão em ambos os estudos duplo-cegos. O tratamento cirúrgico prévio para a Doença Ocular da Tireoide não era permitido. A proptose variou de 16 a 33 mm e 125 pacientes (73%) apresentavam diplopia na avaliação inicial. Os sujeitos diabéticos deveriam ter a doença bem controlada e estável para serem incluídos nos estudos. Irradiação orbital prévia e neuropatia óptica foram considerados critérios de exclusão para ambos os estudos.

Um total de 84 pacientes foram randomizados para teprotumumabe e 87 pacientes foram randomizados para placebo. A idade mediana foi 52 anos (intervalo de 20 a 79 anos), 86% eram brancos, 9% eram negros ou afro-americanos, 4% eram asiáticos e 1% foi identificado como outro. A maioria (73%) era do sexo feminino. Na avaliação inicial, 27% dos pacientes eram fumantes.

A taxa de respondedores de proptose na semana 24 foi definida como a porcentagem de pacientes com redução ≥2 mm na proptose no olho em estudo desde a avaliação inicial, sem deterioração no olho não em estudo (aumento ≥2 mm) na proptose. Avaliações adicionais incluíram sinais e sintomas de Doença Ocular da Tireoide, incluindo dor, dor orbital provocada pelo olhar, inchaço, eritema da pálpebra, vermelhidão, quemose, inflamação, pontuação de atividade clínica e avaliações da visão funcional e aparência do paciente. Os resultados para proptose são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia em pacientes com Doença Ocular daTireoide nos Estudos 1 e 2

	Estudo 1			Estudo 2
	Teprotumumabe (N=42)	Placebo (N=45)	Diferença (IC de 95%)	Teprotumumabe (N=41)	Placebo (N=42)	Diferença (IC de 95%)
Taxa de respondedor de proptose na semana 24, % (n)¹	71% (30)	20% (9)	51% (33, 69)	83% (34)	10% (4)	73% (59, 88)
Alteração média na proptose (mm) desde a avaliação inicial até a semana 24, média LS (SE)²	-2,5 (0,2)	-0,2 (0,2)	-2,3 (-2,8, - 1,8)	-2,8 (0,2)	-0,5 (0,2)	-2,3 (-2,8, - 1,8)

¹ A diferença e o Intervalo de Confiança (IC) de 95% correspondente são baseados em uma média ponderada da diferença dentro de cada estrato de randomização (usuário de tabaco, sem uso de tabaco) usando as ponderações de CMH.
² Os resultados foram obtidos de um MMRM com uma matriz de covariância não estruturada e incluindo como efeitos fixos tratamento, estado de tabagismo, valor na avaliação inicial, consulta, tratamento por consulta e interação de consulta por valor na avaliação inicial. Uma alteração desde a Avaliação Inicial de 0 foi imputada na primeira consulta pós-avaliação inicial, para qualquer participante sem um valor pós-avaliação inicial.

No Estudo 2, a melhora da proptose medida pela alteração média desde a Avaliação Inicial foi observada já em 6 semanas e continuou a melhorar até a semana 24, conforme mostrado na Figura 1. Resultados semelhantes foram observados no Estudo 1.

Figura 1. Alteração desde a avaliação inicial na proptose ao longo de 24 semanas no Estudo 2

P<0,01 em cada momento.

Teprotumumabe também levou a uma melhora no olho “ipsolateral” menos gravemente afetado.

A diplopia (visão dupla) foi avaliada em um subgrupo de pacientes que apresentavam diplopia na avaliação inicial nos Estudos 1 e 2. Os resultados são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2. Diplopia em pacientes com Doença Ocular da Tireoide nos Estudos 1 e 2

Parâmetro	Teprotumumabe (n=66)	Placebo (n=59)
Diplopia Taxa de respondedora na semana 24, % (n)	53% (35)	25% (15)

P<0,01.

^a A diplopia foi avaliada em uma escala de 4 pontos em que as pontuações variaram de 0 para nenhuma diplopia a 3 para diplopia constante. Um respondedor de diplopia foi definido como um paciente com diplopia na avaliação inicial >0 e uma pontuação de 0 na semana 24.

Após a interrupção do tratamento no Estudo 1, 53% dos pacientes (16 de 30 pacientes) que eram respondedores para proptose na semana 24 mantiveram a resposta à proptose 51 semanas após a última infusão de teprotumumabe. 67% dos pacientes (12 de 18 pacientes) que eram respondedores para diplopia na semana 24 mantiveram a resposta à diplopia 51 semanas após a última infusão de teprotumumabe.

Subgrupos

O exame dos subgrupos de idade e gênero não identificou diferenças na resposta a teprotumumabe entre esses subgrupos. A redução na proptose foi semelhante entre fumantes e não fumantes em ambos os estudos.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, imunossupressores seletivos, código ATC L04AA53.

Teprotumumabe é um anticorpo monoclonal de IgG1 totalmente humano, inibidor do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1R), indicado para o tratamento da Doença Ocular da Tireoide ativa.

Não foram realizados estudos formais de farmacodinâmica com teprotumumabe.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação de teprotumumabe em pacientes com Doença Ocular da Tireoide ativa não foi totalmente caracterizado. Teprotumumabe se liga a IGF-1R e bloqueia sua ativação e sinalização.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de teprotumumabe foi descrita por um modelo de PK populacional de dois compartimentos, baseado em dados de 40 pacientes com Doença Ocular da Tireoide que receberam uma infusão intravenosa inicial de 10 mg/kg, seguida por infusões de 20 mg/kg de teprotumumabe a cada 3 semanas em um estudo clínico. Após esse esquema, as estimativas médias (± desvio padrão) da área sob a curva (AUC) de concentração em estado de equilíbrio, concentrações de pico (Cmax) e vale (Cvale) de teprotumumabe foram 138 (± 34) mg•hr/mL, 632 (± 139) mg/mL e 176 (± 56) mg/mL, respectivamente.

Distribuição

Após o esquema de dosagem recomendado de teprotumumabe, a PK populacional média estimada (± desvio padrão) para o volume de distribuição central e periférico de teprotumumabe foi 3,26 L (± 0,87 L) e 4,32 L (± 0,67 L), respectivamente. A depuração intercompartimental média (± desvio padrão) estimada foi 0,74 L/dia (± 0,16 L/dia).

Eliminação

Após o esquema de dosagem recomendado de teprotumumabe, a PK populacional média estimada (± desvio padrão) para a depuração de teprotumumabe foi 0,27 L/dia (± 0,08 L/dia) e para a meia-vida de eliminação foi 20 dias (± 5 dias).

Metabolismo

O metabolismo de teprotumumabe não foi totalmente caracterizado. No entanto, é previsto que teprotumumabe sofra metabolismo por proteólise.

Populações especiais

Nenhuma diferença significativa em termos clínicos na farmacocinética de teprotumumabe foi observada após a administração de teprotumumabe com base na idade do paciente (18-80 anos), gênero, raça/etnia (103 brancos, 10 negros e 3 asiáticos), peso (46-169 kg), insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina 30 a 89 mL/min estimada pela Equação de Cockcroft-Gault), níveis de bilirrubina (2,7-24,3 mmol/L), níveis de aspartato aminotransferase (AST) (11-221 U/L) ou níveis de alanina aminotransferase (ALT) (7-174 U/L). O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética de teprotumumabe é desconhecido.

Uso em idosos

Entre os 171 pacientes nos dois estudos randomizados, 15% tinham 65 anos ou mais; o número de pacientes com 65 anos ou mais foi semelhante entre os grupos de tratamento. Não foram observadas diferenças globais na eficácia ou segurança entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens (menos de 65 anos de idade).

Uso pediátrico

A segurança e a efetividade não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

O potencial carcinogênico de teprotumumabe não foi avaliado em estudos a longo prazo com animais.

Mutagênese

O potencial genotóxico de teprotumumabe não foi avaliado.

Comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade com teprotumumabe.

• Bula do Profissional do Medicamento Tepezza.