Bula do Tensirolimo

Tensirolimo é indicado para o tratamento de carcinoma de células renais avançado.

Tensirolimo é contraindicado em pessoas com hipersensibilidade conhecida ao tensirolimo ou a qualquer componente de sua formulação.

O tensirolimo é contraindicado em pacientes com bilirrubina > 1,5 x ULN.

Tensirolimo deve ser usado por infusão intravenosa (IV).Tensirolimo deve ser coberto e protegido da luz solar direta e indireta e luz fluorescente não protegida durante o preparo e a administração da infusão.

Precauções na preparação e administração

O tratamento deve ser mantido até o paciente não apresentar mais benefício clínico com a terapia ou até ocorrer toxicidade inaceitável. Não foi necessária modificação especial da dose para nenhuma das populações estudadas (p.ex. sexo, idosos).

Orientações para a Administração Intravenosa

Tensirolimo e seu diluente devem ser armazenados sob refrigeração entre 2°C - 8°C e ao abrigo da luz. Tensirolimo deve ser coberto e protegido da luz solar direta e indireta e luz fluorescente não protegida durante o preparo e a administração da infusão. Não são necessários outros cuidados com relação à proteção da bolsa de infusão.

Tensirolimo e seu diluente devem passar por inspeção visual para material particulado e alteração de cor antes da administração. As bolsas/frascos que entrarem em contato com Tensirolimo devem ser de vidro, poliolefina ou polietileno. Tensirolimo não deve ser adicionado diretamente a soluções de infusão aquosas. A adição direta de Tensirolimo a soluções aquosas resultará na precipitação do medicamento.

Não use na presença de partículas. Use um novo.

Uma área designada deve ser definida para a preparação da solução e de sua diluição (preferencialmente sob capela de fluxo laminar bem ventilado). Utilizar apenas capela de fluxo laminar vertical.

Após a combinação da solução para diluição para infusão concentrada com o diluente fornecido, injetar a mistura rapidamente na solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%. A solução de infusão diluída final deve ser administrada em até seis horas da primeira diluição da solução injetável concentrada com o diluente.

Misturar sempre Tensirolimo com o seu diluente antes da adição nas soluções de infusão. Recomenda-se que Tensirolimo seja administrado em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% após a mistura com o diluente. A estabilidade do Tensirolimo em outras soluções de infusão ainda não foi avaliada. A adição de outros medicamentos ou suplementos nutricionais às soluções do tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio ainda não foi avaliada e deve ser evitada. O tensirolimo é degradado tanto por ácidos como por bases e, por isso, a combinação do tensirolimo com agentes capazes de modificar o pH da solução deve ser evitada.

Pré-medicação

Os pacientes devem receber medicação profilática com 25 mg a 50 mg de difenidramina intravenosa (ou equivalente) aproximadamente 30 minutos antes do início de cada dose da infusão de Tensirolimo. Se uma reação de hipersensibilidade/infusão se desenvolver durante a infusão do tensirolimo, a infusão deve ser interrompida.

Após a reação ser resolvida adequadamente e a critério do médico, o tratamento pode ser reinstituído com a administração de um antagonista de receptor H1 (ou equivalente), se não tiver sido administrado previamente, e/ou um antagonista de receptor H2 (como 20 mg de famotidina intravenosa ou 50 mg de ranitidina intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes do reinício da infusão do tensirolimo. A infusão pode então ser reinstituída em uma velocidade mais lenta (até 60 minutos).

Diluição

No preparo da solução de administração de Tensirolimo, seguir o processo de diluição em duas etapas mencionado a seguir de maneira asséptica:

Etapa 1

Injetar 1,8 mL do diluente de Tensirolimo no frasco-ampola do produto. Homogeneizar adequadamente invertendo o frasco-ampola. A concentração do medicamento será de 10 mg/mL. Deixar em repouso por tempo suficiente para que as bolhas de ar desapareçam. A solução é límpida a levemente turva, incolor a amarelo-clara a amarela, caracteristicamente isenta de material particulado visível. Um volume de 1,2 mL da solução para diluição para infusão concentrada contém 30 mg do produto. Quando 1,2 mL da solução injetável concentrada são combinados a 1,8 mL do diluente, o volume total é de 3,0 mL. O volume total de 3,0 mL contém um total de 30 mg de tensirolimo (a 10 mg/mL). A mistura da solução para diluição para infusão concentrada com o diluente é estável por até 24 horas em temperatura ambiente controlada de 20ºC a 25ºC.

Etapa 2

Retirar a quantidade necessária da mistura de Tensirolimo/Diluente da Etapa 1 (10 mg/mL) e injetar rapidamente em 250 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% para garantir uma mistura adequada. Homogeneizar a solução invertendo a bolsa ou o frasco. Evitar agitação excessiva, pois isso pode formar espuma.

A solução diluída final na bolsa ou frasco deve passar por inspeção visual para matéria particulada e descoloração.

Administração

A solução de infusão diluída final deve ser administrada em até seis horas após a adição da mistura da solução injetável concentrada com o diluente à solução de cloreto de sódio.

Tensirolimo é administrado em infusão de 30-60 minutos, uma vez por semana. O uso de uma bomba de infusão é o método de administração preferido para garantir uma administração precisa do medicamento.

Os materiais adequados para a administração devem ser de vidro, poliolefina ou polietileno para evitar a perda excessiva do medicamento e para diminuir a taxa de extração do di-(2-etilexil)ftalato (DEHP). Os materiais para administração não devem ser feitos de DEHP nem de cloreto de polivinila (PVC) com o filtro adequado. Um filtro polietersulfona em linha com tamanho de poro de até 5 mícrons é recomendado para a administração a fim de evitar a possibilidade de entrada de partículas maiores do que 5 mícrons. Caso o conjunto de administração disponível não possua um filtro incorporado em linha, um filtro deve ser adicionado ao final do conjunto (ex.: um filtro final) antes da mistura alcançar a veia do paciente. Diferentes filtros finais podem ser utilizados, com tamanho de poro de filtro de 0,2 a 5 mícrons. Não é recomendado o uso de um filtro final e um filtro em linha simultaneamente.

É importante que as recomendações sejam atentamente seguidas.

Tensirolimo, quando reconstituído, contém polissorbato 80, que sabidamente aumenta a taxa de extração do di-(2- etilexil)ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC). Isso deve ser levado em consideração durante o preparo e a administração de Tensirolimo, incluindo o tempo de armazenamento na bolsa de PVC após a reconstituição. É importante que as recomendações sejam atentamente seguidas.

Carcinoma de células renais

A dose recomendada de Tensirolimo para carcinoma de células renais avançado é de 25 mg, administrada em infusão de 30-60 minutos, uma vez por semana.

O tratamento das suspeitas de reações medicamentosas pode requerer a interrupção temporária e/ou a redução da dose da terapia com Tensirolimo. Se a reação suspeita não for tratável com atrasos na administração, Tensirolimo pode ser reduzido em decréscimos de 5 mg/semana.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Após uma dose intravenosa de 25 mg de tensirolimo marcado com [14C] em indivíduos saudáveis, a eliminação renal da radioatividade total foi de 4,6% da dose administrada. A eliminação renal é uma via secundária;portanto, não é de se esperar que um comprometimento renal influencie consideravelmente a exposição ao medicamento e não é necessário ajuste da dose de Tensirolimo em pacientes com comprometimento renal. Ainda não foram conduzidos estudos em pacientes com comprometimento renal em níveis variados.

Tensirolimo ainda não foi estudado em pacientes submetidos à hemodiálise.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

A segurança e a farmacocinética do tensirolimo foram avaliadas em um estudo de Fase I com escalonamento de dose em 110 pacientes com câncer com insuficiência hepática de níveis normais ou variáveis. Pacientes com bilirrubina basal >1,5 x ULN apresentaram maior toxicidade do que os pacientes com bilirrubina basal ≤1,5 x ULN quando tratados com tensirolimo. A frequência global de reações adversas e mortes ≥ Grau 3, incluindo mortes devido a progressão da doença, foram maiores em pacientes com bilirrubina basal >1,5 x ULN. O tensirolimo é contraindicado em pacientes com bilirrubina >1,5 x ULN, devido ao aumento de risco de morte, incluindo mortes causadas pela progressão do câncer subjacente.

Usar com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. As concentrações de tensirolimo e seu metabólito sirolimo aumentaram em pacientes com aspartato aminotransferase (AST) ou bilirrubina elevadas. A avaliação dos níveis de bilirrubina e AST é recomendada antes do início de tensirolimo e com subsequente periodicidade.

Uso em Crianças

Existem poucos dados disponíveis sobre o uso do tensirolimo em pacientes pediátricos. A eficácia do tensirolimo em pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários avançados ainda não foi estabelecida.

Uso em Pacientes Idosos

Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientes idosos.

Não há tratamento específico para a superdose com Tensirolimo, no entanto, Tensirolimo vem sendo administrado com segurança a pacientes com câncer em doses intravenosas repetidas elevadas de até 220 mg/m².

Sinais e sintomas de intoxicação podem ocorrer, tais como:

Trombose, dor e cólicas abdominais, perfuração intestinal, doença pulmonar intersticial, convulsões, psicoses (se sentir observado por outras pessoas ou que estejam controlando seu comportamento, sentimento de que as pessoas podem ouvir seus pensamentos, sentir, ver ou ouvir coisas que não existem), perda do controle da bexiga, mudanças importantes do humor ou estado mental, vômito severo, algumas vezes com sangue e perda rápida de consciência.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Uso Concomitante com Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)

Reações do tipo edema angioneurótico (incluindo reações tardias que ocorreram dois meses após o início da terapia) foram observadas em alguns pacientes que receberam tensirolimo e inibidores da ECA concomitantemente.

Agentes Indutores do Metabolismo do CYP3A

A administração concomitante de Tensirolimo com a rifampicina, um potente indutor da CYP3A4/5, não teve efeito significativo sobre a C_máx (concentração máxima) e a AUC do tensirolimo, após a administração intravenosa, mas reduziu a C_máx do sirolimo em 65% e a AUC em 56%, e a AUCsomatória (composta da AUC do tensirolimo + AUC do sirolimo) em 41% em comparação ao tratamento com o tensirolimo isoladamente. Portanto, o tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5 deve ser evitado. Se um tratamento alternativo não puder ser administrado, uma administração intravenosa semanal do tensirolimo de até 50 mg deve ser considerada para pacientes com carcinoma de células renais.

O tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5, tais como carbamazepina, fenitoína, barbitúricos (fenobarbital), dexametasona, rifabutina, rifampicina e Erva de São João, deve ser evitado.

Agentes Inibidores do Metabolismo do CYP3A

A administração concomitante do tensirolimo com cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, não teve efeito significativo sobre a C_máx ou a AUC do tensirolimo; no entanto, a AUC do sirolimo aumentou 3,1 vezes e a AUC_somatória aumentou 2,3 vezes em comparação ao tensirolimo isoladamente. As substâncias que são inibidoras potentes da atividade da CYP3A4 aumentam as concentrações sanguíneas do sirolimo.

O tratamento concomitante de tensirolimo com agentes com forte potencial de inibição do CYP3A4 deve ser evitado. O tratamento concomitante com inibidores moderados do CYP3A4 deve ser administrado com cautela em pacientes recebendo 25 mg e deve ser evitado em pacientes recebendo doses maiores que 25 mg de tensirolimo.

Interações com Medicamentos Metabolizados pelo CYP2D6 ou CYP3A4/5

Em 23 indivíduos saudáveis, a concentração da desipramina, um substrato do CYP2D6, permaneceu inalterada quando a dose de 25 mg de tensirolimo foi administrada concomitantemente. Nenhum efeito clinicamente significante é previsto quando o tensirolimo é co-administrado com agentes que são metabolizados pelo CYP2D6.

Pacientes com CCR:

O efeito da posologia de 25mg de tensirolimo nos substratos de CYP3A4/5 não foi estudado. Estudos in vitro em fígado humano e simulações utilizando modelos baseados em PK indicaram que após a posologia de 25mg de tensirolimo a concentração sanguínea pode aumenta a AUC e C_máx de midazolam, um substrato de CYP3A4/5, em 28% e 9% respectivamente. Nenhum evento clinicamente significativo é antecipado quando a posologia de 25mg de tensirolimo é coadministrada com agentes que são metabolizados pela CYP3A4/5.

Interações com drogas que são substratos da glicoproteína P

Em um estudo in vitro, Tensirolimo inibiu o transporte da digoxina, um substrato da glicoproteína P (P-gp), com um valor de IC₅₀ igual a 2 μM. Não são conhecidas as implicações clínicas relacionadas à administração concomitante de substratos da glicoproteína P (P-gp).

Outras Interações Farmacodinâmicas

Um risco aumentado de angiodema é possível em pacientes tomando inibidores do mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos) em combinação com ramipril e/ou anlodipino. Deve-se ter cautela quando o tensirolimo é dado concomitantemente com um inibidor da ECA (p. ex. ramipril) ou um bloqueador do canal de cálcio (p. ex. anlodipino).

Resultados de Eficácia

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A segurança e a eficácia do tensirolimo no tratamento de carcinoma de células renais avançado foram estudadas em dois estudos clínicos randomizados.

O Estudo pivotal Fase III, multicêntrico, aberto e randomizado em 3 grupos avaliou pacientes previamente não tratados com carcinoma de células renais avançado e com 3 ou mais dos 6 fatores de risco prognóstico préselecionados (menos de um ano do tempo do diagnóstico inicial de carcinoma de células renais até a randomização, Índice de Performance Karnofsky de 60 ou 70, hemoglobina abaixo do limite inferior da normalidade, cálcio corrigido de mais de 10 mg/dL, desidrogenase lática 1,5 vez acima do limite superior da normalidade, mais de 1 sítio metastático em órgão). O endpoint primário do estudo foi sobrevida global (OS). Os endpoints secundários incluíram sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de benefício clínico, tempo para falha do tratamento (TTF) e medida da sobrevida ajustada pela qualidade. Os pacientes foram estratificados por status de nefrectomia anterior e foram randomizados (1:1:1) para receber interferona-α (IFN-α) isoladamente (n=207), tensirolimo isoladamente (25 mg semanalmente; n=209) ou a associação de IFN-α e tensirolimo (n=210).

O grupo tratado com a associação não teve uma relação risco/benefício clínico positiva em comparação ao IFNα. O tratamento com a associação de tensirolimo 15 mg e IFN-α resultou em aumento estatisticamente significativo da incidência de alguns eventos adversos de Grau 3-4 (perda de peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e inflamação da mucosa) em comparação aos eventos adversos observados nos grupos IFN-α ou tensirolimo 25 mg isoladamente. A associação de tensirolimo 15 mg e IFN-α não resultou em aumento significativo da sobrevida global em comparação ao IFN-α isoladamente (mediana de 8,4 vs. 7,3 meses, razão de risco = 0,96, p = 0,6965).

As informações sobre os grupos tratados com tensirolimo 25 mg isoladamente e IFN-α isoladamente estão descritas neste item. Os dados demográficos e as características da doença da população em estudo são apresentados na Tabela 1. Os dados demográficos e as características da doença na Fase Basal foram bemequilibrados entre os grupos de tratamento.

Tabela 1. Dados Demográficos e Outras Características da Fase Basal em Pacientes do Estudo Pivotal:

Característica	Tensirolimo 25 mg n (%)	IFN-α n (%)
Total de pacientes no grupo de tratamento	209	207
Idade	-	-
< 65 anos	145 (69,4)	142 (68,6)
> 65 ano	64 (30,6)	65 (31,4)
Sexo	-	-
Feminino	70 (33,5)	59 (28,5)
Masculino	139 (66,5)	148 (71,5)
Raça	-	-
Branca	186 (89,0)	191 (92,3)
Asiática	6 (2,9)	4 (1,9)
Negra	9 (4,3)	8 (3,9)
Outra	8 (3,8)	4 (1,9)
Nefrectomia anterior	-	-
Não	70 (33,5)	68 (32,9)
Sim	139 (66,5)	139 (67,1)
Estágio da doença na Fase Basal	-	-
Estágio IV	200 (95,7)	201 (97,1)
Estágio II Recidivante	1 (0,5)	1 (0,5)
Estágio III Recidivante	8 (3,8)	5 (2,4)
Tipo de células primárias	-	-
Células claras	169 (82,0)	170 (82,5)
Indeterminado	24 (11,7)	23 (11,2)
Células não claras	13 (6,3)	13 (6,3)
Desconhecido	3	1

No Estudo pivotal, tensirolimo 25 mg foi associado a uma vantagem estatisticamente significativa em relação ao IFN-α no parâmetro final primário da sobrevida global (OS) (tempo da randomização até o óbito). O grupo tratado com tensirolimo demonstrou aumento de 49% da sobrevida global (OS) mediana em comparação ao grupo que recebeu IFN-α.

A Figura 1 é um gráfico de Kaplan-Meier da sobrevida global (OS) no Estudo pivotal. O tensirolimo também foi associado à vantagens estatisticamente significativas em relação ao IFN-α nos endpoints secundários de sobrevida livre de progressão (PFS) (tempo da randomização até a progressão da doença ou o óbito, mensurado na data da última avaliação tumoral), tempo para falha do tratamento (TTF) (tempo da randomização até progressão da doença, óbito, descontinuação do tratamento devido a um evento adverso, descontinuação do consentimento voluntário ou perda do acompanhamento) e taxa de benefício clínico (resposta completa, resposta parcial ou doença estável por > 24 semanas). As avaliações de sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta objetiva (ORR) e taxa de benefício clínico basearam-se na avaliação radiológica independente em regime cego da resposta tumoral utilizando critérios baseados no RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). O tempo para falha do tratamento (TTF) utilizou a avaliação de progressão feita pelo investigador. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.

Figura 1. Curvas de Kaplan–Meier para Sobrevida Global – Estudo pivotal:

Tabela 2. Resumo dos Resultados de Eficácia do Tensirolimo Estudo Pivotal

Parâmetro	Tensirolimo n = 209	IFN-α n = 207	Valor de Pa	Razão de Risco (IC de 95%)b
Mediana da Sobrevida Global Meses (IC de 95%)	10,9 (8,6, 12,7)	7,3 (6,1, 8,8)	0,0078*	0,73 (0,58, 0,92)
Mediana da Sobrevida Livre de Progressão Meses (IC de 95%)	5,5 (3,9, 7,0)	3,1 (2,2, 3,8)	0,0001	0,66 (0,53, 0,81)
Taxa de Resposta Global % (IC de 95%)	8,6 (4,8, 12,4)	4,8 (1,9, 7,8)	0,1232c	NA
Tempo Mediano para Falha de Tratamento Meses (IC de 95%)	3,8 (3,5, 3,9)	1,9 (1,7, 1,9)	<0,0001	0,61 (0,50, 0,74)
Taxa de Benefício Clínico % (IC de 95%)	32,1 (25,7, 38,4)	15,5 (10,5, 20,4)	<0,0001c	NA

IC = intervalo de confiança; NA = não se aplica.
* Uma comparação é considerada estatisticamente significativa se o valor de p for < 0,0159 (Limite de O’BrienFleming em 446 óbitos).
^a. Com base no teste de log-rank estratificado por nefrectomia anterior e região.
^_b. Com base no modelo de risco proporcional de Cox estratificado por nefrectomia anterior e região.
^c. Com base no teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por nefrectomia anterior e região.

No Estudo pivotal, 31% dos pacientes tratados com tensirolimo tinham 65 anos ou mais. Em pacientes com menos de 65 anos, a mediana da sobrevida global foi de 12 meses (IC de 95% de 9,9 - 14,5) com taxa de risco de 0,62 (IC de 95% de 0,47 - 0,82) em comparação àqueles tratados com o IFN-α. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida global mediana foi de 8,6 meses (IC de 95% de 6,4 - 11,5) com razão de risco de 1,08 (IC de 95% de 0,71 - 1,63) em comparação àqueles tratados com IFN-α.

Sobrevida Ajustada pela Qualidade

A sobrevida ajustada pela qualidade foi comparada entre os grupos de tratamento utilizando a abordagem QTWiST (quality-adjusted time without symptoms and toxicities). A sobrevida foi ponderada pelos pacientes por valor, com base na presença ou ausência de toxicidade ou progressão, ao preencher a escala EuroQoL 5D (EQ5D) na fase basal, Semanas 12 e 32, quando uma toxicidade de Grau 3 ou 4 foi relatada com recidiva ou progressão, ou retirada do estudo. O tensirolimo 25 mg está associado a aumento estatisticamente significativo da sobrevida ajustada pela qualidade de uma estimativa de 1,3 meses (7,0 vs. 5,7 meses, 23%) em comparação ao IFN-α.

Outro estudo foi randomizado, duplo-cego, multicêntrico e ambulatorial para avaliar a eficácia, a segurança e a farmacocinética de três níveis de dose do tensirolimo quando administrados a pacientes com carcinoma de células renais avançado tratados previamente. O endpoint primário de eficácia foi a taxa de resposta objetiva (ORR). A taxa de benefício clínico, a sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) também foram avaliadas. A sobrevida livre de progressão (PFS) foi definida como o tempo desde a primeira dose do tensirolimo até progressão da doença ou óbito. Cento e onze (111) pacientes foram randomizados na proporção de 1:1:1 para receber 25 mg, 75 mg ou 250 mg de tensirolimo intravenoso semanalmente. No grupo 25 mg, todos os pacientes apresentavam doença metastática; 4 (11%) não haviam sido submetidos a quimioterapia ou imunoterapia prévia; 17 (47%) haviam sido submetidos a um tratamento prévio e 15 (42%) haviam sido submetidos a 2 ou mais tratamentos prévios para carcinoma de células renais. Vinte e sete (27,75%) haviam sido submetidos a uma nefrectomia. Vinte e quatro (24, 67%) apresentavam Índice de Performance (PF) de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1 e 12 (33%) = 0.

Para os pacientes tratados semanalmente com 25 mg de tensirolimo intravenoso, a mediana de sobrevida global (OS) foi de 13,8 meses (IC de 95%: 9,0 - 18,7 meses); a mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 6,3 meses (IC de 95%: 3,6 - 7,8 meses); a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 5,6% (IC de 95%: 0,7 - 18,7%) e a taxa de benefício clínico foi de 52,8% (IC de 95%: 35,5 - 69,6%).

Referências:

¹. ZBROZEK. AS. et al. Q-TWiST analysis of patients receiving temsirolimus or interferon alpha for treatment of advanced renal cell carcinoma. Pharmacoeconomics., v. 28, n.7, p. 577-584, 2010.2. HUDES, G. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med., v. 356, n. 22, p. 2271- 2281, 2007.
³. ATKINS, M. B. et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol., v. 22, n. 5, p.909-918, 2004.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Classe farmacológica: O tensirolimo é um inibidor seletivo do mTOR.

Grupo farmacoterapêutico: agente anti-neoplásico.

Mecanismo de Ação

O tensirolimo é um inibidor seletivo do mTOR. O tensirolimo liga-se a uma proteína intracelular (FKBP-12) e o complexo proteína-medicamento liga-se ao mTOR inibindo a atividade de controle da divisão celular. In vitro, em altas concentrações (10 - 20 μM), o tensirolimo pode se ligar e inibir o mTOR na ausência da FKBP-12.

Observou-se uma resposta de dose bifásica de inibição de crescimento celular. Altas concentrações levaram à inibição total do crescimento celular in vitro, enquanto que a inibição mediada pelo complexo FKBP12/tensirolimo sozinho resultou numa diminuição de, aproximadamente, 50% na proliferação celular. A inibição da atividade do mTOR resulta na interrupção do crescimento na Fase G1 das células tumorais tratadas que leva ao bloqueio seletivo da tradução das proteínas reguladoras do ciclo celular, como as ciclinas do tipo D, c-myc, e a ornitina descarboxilase. Quando a atividade do mTOR é inibida, sua capacidade de fosforilar e, com isso, controlar a atividade dos fatores de tradução proteica (4E-BP1 e S6K, ambos após o mTOR na via da PI 3 quinase/AKT) que controla a divisão celular, é bloqueada.

Além de regular as proteínas do ciclo celular, o mTOR regula a tradução dos fatores induzidos por hipóxia, HIF1 e HIF-2 alfa. Esses fatores de transcrição regulam a capacidade dos tumores de se adaptar a microambientes hipóxicos e produzir o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). O efeito anti-tumoral do tensirolimo, portanto, também pode resultar, em parte, de sua capacidade de reduzir os níveis de HIF e VEGF no tumor ou microambiente tumoral, comprometendo com isso o desenvolvimento dos vasos.

Relação Efeito-Concentração

O efeito do tratamento com tensirolimo intravenoso sobre a inibição da fosforilação da proteína ribossômica S6 nos linfócitos circulantes foi avaliado em 30 indivíduos saudáveis. Os dados indicam que a inibição da fosforilação proteica foi rápida e dose dependente. Após uma dose única de 25 mg de tensirolimo foram observados 20% e 50% da inibição da proteína ribossômica S6 por no mínimo 8 dias e 3 dias, respectivamente.

Efeitos na Repolarização Cardíaca (Estudos QT/QTc)

Em um estudo randomizado, controlado por placebo e moxifloxacino em dois períodos, cruzado, seguido de um terceiro período, 58 voluntários sadios receberam uma dose única de 25 mg IV de tensirolimo. Nenhum efeito no intervalo QT/QTc relacionado com a concentração foi observado.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de uma dose intravenosa única de 25 mg de tensirolimo em pacientes com câncer, a C_máx média no sangue total foi de 585 ng/mL (coeficiente de variação, CV=14%) e a AUC média no sangue foi de 1.627 ng•h/mL (CV=26%). Para os pacientes que receberam 175 mg semanalmente por 3 semanas, seguido por 75 mg semanalmente, a C_máx estimada no sangue total ao final da infusão foi de 2.457 ng/mL durante a Semana 1, e 2.574 ng/mL durante a Semana 3.

Distribuição

O tensirolimo apresenta uma queda poliexponencial da distribuição e das concentrações no sangue total, que é atribuída à ligação preferencial a FKBP-12 nas células sanguíneas. A constante de dissociação (Kd) média (desvio-padrão, DP) da ligação foi de 5,1 (3,0) ng/mL, que mostra a concentração em que 50% dos sítios de ligação nas células sanguíneas estavam ocupados. A distribuição do tensirolimo é dose-dependente com ligação específica máxima média (percentis 10 e 90) nas células sanguíneas de 1,4 mg (0,47 a 2,5 mg). Após uma dose intravenosa única de 25 mg, o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio no sangue total dos pacientes com câncer foi de 172 litros.

Metabolismo

O citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) é o principal citocromo isoforme predominantemente envolvido no metabolismo do tensirolimo no fígado humano, transformando-o em cinco metabólitos.

Observou-se que o sirolimo, um metabólito ativo do tensirolimo que apresenta a mesma potência, era o principal metabólito em humanos após o tratamento intravenoso. Nos estudos in vitro de metabolismo do tensirolimo, foram detectados sirolimo, seco-tensirolimo e seco-sirolimo; as outras vias metabólicas foram hidroxilação, redução e desmetilação. Após uma dose intravenosa única de 25 mg em pacientes com câncer, a AUC do sirolimo foi 2,7 vezes a do tensirolimo, devido principalmente à meia-vida mais prolongada do sirolimo.

Eliminação

Após uma dose intravenosa única de 25 mg de tensirolimo em pacientes com câncer, a depuração sistêmica (CV) média do sangue total do tensirolimo foi de 16,2 (22%) L/h. As meias-vidas médias do tensirolimo e do sirolimo foram de 17,3 horas e 54,6 horas, respectivamente. Após a administração do tensirolimo marcado com [14C], a excreção foi predominantemente pelas fezes (78%), sendo que a eliminação renal do medicamento e dos metabólitos representava 4,6% da dose administrada.

Farmacocinética Populacional

Idosos

Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional, a idade não teve efeito significativo sobre a disposição do tensirolimo ou do metabólito sirolimo.

População pediátrica

Em pacientes pediátricos com tumores sólidos reincidentes/persistentes, o clearance do tensirolimo foi menor, e a exposição (AUC) foi maior do que nos adultos. Em contrapartida, a exposição ao sirolimo foi proporcionalmente reduzida em pacientes pediátricos, de forma que a exposição total mensurada pela soma das AUCs (AUC_sum) de tensirolimo e sirolimo foi comparável a dos adultos.

Sexo

Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional, o sexo não teve efeito significativo sobre a disposição do tensirolimo ou do metabólito sirolimo.

Peso Corpóreo

Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional, alterações na concentração de corte do principal metabólito do tensirolimo, o sirolimo, em pacientes com aumento do peso corpóreo (peso corpóreo entre 38,6 e 158,9 kg) foram limitadas ao dobro daquela no sangue total (de 8,28 a 16,7 ng/mL).

Uso em Pacientes com insuficiência renal

A eliminação do tensirolimo pelos rins é baixa. Como as diferenças de depuração da creatinina não afetam a disposição do tensirolimo, não é necessário alterar o regime de tratamento com tensirolimo intravenoso nos pacientes com comprometimento renal

Uso em pacientes com insuficiência hepática ou comprometimento hepático

Usar com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática. A quantidade de tensirolimo aumentou em pacientes com aumento do nível de enzimas hepáticas (AST) e bilirrubina. É preciso avaliar os níveis de bilirrubina e AST antes do início de tensirolimo e no acompanhamento do tratamento.

O tensirolimo é contraindicado em pacientes com bilirrubina >1,5 x ULN.

Efeitos dos Alimentos

O efeito dos alimentos sobre a exposição após uma dose intravenosa do tensirolimo ainda não foi avaliado.

O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit) também devem ser evitados, pois aumentam a concentração plasmática do sirolimo (importante metabólito do tensirolimo).

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