Bula do Tegsedi

Tegsedi (inotersena) é indicado para o tratamento da polineuropatia de estágio 1 ou 2 em pacientes adultos com amiloidose hereditária associada à transtirretina (PAF-TTR), para retardar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida.

Tegsedi contém o princípio ativo inotersena. É usado para tratar adultos com amiloidose hereditária associada à transtirretina. Amiloidose hereditária associada à transtirretina é uma doença genética que causa a produção de pequenas fibras de uma proteína chamada transtirretina nos órgãos do seu corpo fazendo com que eles parem de funcionar adequadamente. Tegsedi é usado quando a doença causa sintomas de polineuropatia (dano ao nervo).

A substância ativa do Tegsedi, a inotersena, é um tipo de medicamento denominado inibidor oligonucleotídico anti-sentido. Funciona reduzindo a produção de transtirretina pelo fígado e assim reduz o risco de as fibras de transtirretina serem depositadas nos órgãos do corpo e causarem sintomas.

Não use Tegsedi se:

• Você for alérgico a inotersena a ou qualquer um dos componentes deste medicamento;
• Testes mostrarem que você apresenta números muito baixos de plaquetas, as células do seu corpo que se juntam formando coágulos;
• Testes da função dos rins ou proteína na urina mostrarem sinais de problemas renais graves;
• Você apresentar redução grave na função do fígado (comprometimento hepático).

Categoria de risco de gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Sempre utilize esse medicamento exatamente como seu médico prescrever. Pergunte ao seu médico ou farmacêutico se você não tiver certeza.

Tegsedi é indicado para uso adulto.

A dose recomendada de Tegsedi é uma dose de 284 mg de inotersena.

O tratamento deve continuar enquanto um benefício clínico for observado ou até que o tratamento não seja mais tolerado pelo paciente.

As doses devem ser administradas uma vez por semana, no mesmo dia toda semana.

Via e Modo de Administração

• Tegsedi é para injeção sob a pele somente (uso subcutâneo).

Instruções de uso

Antes de usar sua seringa preenchida, seu médico deve lhe mostrar ou mostrar a seu cuidador como usá-la da maneira correta. Se você ou seu cuidador tiverem quaisquer dúvidas, perguntem ao seu médico.

Leia as instruções de uso antes de usar sua seringa preenchida e toda vez que você receber uma nova prescrição. Pode haver novas informações.

Guia sobre os componentes

Cada seringa preenchida contém uma dose para uso único somente.

Advertências

• Não remova a tampa da agulha até que você tenha chegado na Etapa 6 dessas instruções e esteja pronto para injetar Tegsedi;
• Não divida sua seringa com outra pessoa ou use novamente;
• Não use sua seringa se ela tiver caído em uma superfície rígida ou estiver danificada;
• Não congele sua seringa preenchida;
• Se acontecer qualquer um dos fatos acima citados, jogue fora sua seringa preenchida em um container resistente a perfurações (objetos afiados) e use uma nova seringa preenchida.

Preparação

Prepare os suprimentos

• 1 seringa preenchida do refrigerador;
• 1 lenço embebido em álcool (não fornecido);
• 1 gaze ou algodão (não fornecido);
• 1 container (não fornecido) resistente a perfurações (objetos afiados).

Não injete o medicamento até que você tenha todos os suprimentos listados reunidos.

Se prepare para usar a sua seringa preenchida

1. Remova a bandeja de plástico da embalagem e confira a data de validade. Não use se a data estiver vencida.
2. Deixe que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente (15 °C a 30 °C) por 30 minutos antes de injetar. Não aqueça a seringa preenchida de nenhum outro modo. Por exemplo, não aqueça no micro-ondas ou em água quente ou perto de fontes de calor.
3. Remova a seringa preenchida da bandeja segurando seu corpo.

Não mova o êmbolo.

Confira o medicamento dentro da seringa preenchida

• Observe a zona de inspeção e confira se a solução está clara, sem cor a amarelo claro. É normal ver bolhas na solução. Não é necessário fazer nada a respeito disso.
• Não use se a solução estiver turva, de cor diferente da especificada ou apresentar partículas.
• Se a solução estiver turva, de cor diferente da especificada ou apresentar partículas, jogue a seringa preenchida fora em um container resistente a perfurações (objetos afiados), e use uma nova seringa preenchida.
  

Escolha o local da injeção

• Escolha um local para a injeção no abdômen (barriga) ou na parte da frente da coxa.
• O local da injeção pode ser na parte externa do antebraço se Tegsedi for administrado por um cuidador.
• Não aplique em um diâmetro de 3cm em torno do umbigo.
• Não aplique no mesmo lugar toda vez.
• Não aplique onde houver hematoma, rigidez, estiver avermelhada ou sensível.
• Não aplicar em tatuagens, cicatrizes ou lesões cutâneas.
• Não aplique por cima de roupas.
  

Higienize o local da injeção

• Lave suas mãos com sabão e água.
• Higienize o local da injeção com lenço embebido em álcool em movimentos circulares. Deixe secar.
• Não toque na área novamente antes de aplicar a injeção.
  

Injeção

Remova a tampa da agulha

• Segure a seringa preenchida pelo seu corpo, com a agulha distante de você.
• Remova a tampa da agulha puxando-a para cima. Não gire.
• Você pode ver uma gota de líquido ao final da agulha. Isso é normal.
• Mantenha suas mãos distantes do êmbolo para evitar que ele seja pressionado antes que você esteja pronto para aplicar.
• Não remova a tampa da agulha até que você esteja pronto para aplicar.
• Não puxe a tampa se estiver segurando a seringa pelo êmbolo. Sempre segure pelo corpo.
• Não deixe a agulha tocar qualquer superfície.
• Não remova quaisquer bolhas de ar da seringa preenchida.
• Não coloque a tampa da agulha de volta à seringa preenchida.
  

Insira a agulha

• Segure a seringa preenchida com 1 mão.
• Segure a pele em torno do local da injeção conforme o profissional da área da saúde lhe explicou. Você deve gentilmente aplicar a injeção através de uma “beliscada” na pele ou injetar sem “beliscar” a pele.
• Vagarosamente insira a agulha no local escolhido para a injeção em um ângulo de 90° até que ela esteja totalmente inserida.
• Não segure a seringa preenchida pelo êmbolo ou pressione o êmbolo para inserir a agulha.
  

Comece a aplicação

• Devagar e de maneira firme, pressione o êmbolo todo para baixo até que o medicamento seja injetado. Garanta que a agulha seja totalmente inserida no local da injeção enquanto você estiver inserindo o medicamento.
• É importante pressionar o êmbolo para baixo por completo.
• Sua seringa preenchida pode fazer um barulho de “clique” assim que você estiver empurrando o êmbolo para baixo. Isso é normal. Isso não significa que a aplicação está concluída.
• O êmbolo pode enrijecer ao final da injeção. Você talvez tenha que pressionar um pouco mais forte para garantir que ele tenha ido até o final.
• Não solte o êmbolo.
  

Pressione o êmbolo para baixo

• Pressione firmemente o êmbolo até o final da injeção. Segure o êmbolo totalmente pressionado para baixo e espere 5 segundos.
• Se você soltar o êmbolo muito rápido, você perder parte do medicamento.
• O êmbolo irá subir automaticamente e isso significa que ele foi pressionado até o final.
• Pressione novamente se o êmbolo não começar a subir automaticamente.
  

Conclua a aplicação

• Erga vagarosamente o pistão e deixe a mola de segurança subir o pistão automaticamente.
• A agulha deve estar agora retraída de maneira segura dentro da seringa preenchida, e a mola do mecanismo de segurança visível na parte de fora do pistão.
• Quando o pistão parar, sua injeção está concluída.
• Se o pistão não retornar automaticamente quando você liberar a pressão, significa que a mola de segurança não foi ativada e, portanto, você deve empurrar o pistão novamente e mais forte.
• Não puxe o pistão pela mão. Retire toda a seringa preenchida para cima.
• Não tente substituir a tampa na agulha retraída.
• Não esfregue o local da injeção.
  

Descarte e cuidado

Descarte da seringa preenchida utilizada

• Coloque a seringa preenchida utilizada em um container para descarte de objetos afiados logo após o uso. Não jogue fora sua seringa preenchida em lixo doméstico.
  

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Se você se esquecer da sua dose de Tegsedi, então você deve tomar a próxima dose assim que possível, a menos que a próxima dose esteja programada para daqui dois dias, nesse caso a dose perdida deve ser pulada e a próxima dose administrada no tempo programado.

Não tome uma dose duplicada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Antes de você começar o tratamento com Tegsedi, seu médico irá medir suas células sanguíneas, função do fígado, função dos rins e níveis de proteína na sua urina. Você somente irá ser tratado com Tegsedi se esses exames estiverem em níveis aceitáveis e seu médico irá repeti-los regularmente durante o tratamento. É importante que você faça regularmente exames de sangue e urina enquanto estiver utilizando Tegsedi.

Trombocitopenia/baixa contagem de plaquetas

Tegsedi pode reduzir as células no seu sangue responsáveis por coagularem o sangue (plaquetas), o que pode resultar em uma condição chamada trombocitopenia. Quando você não apresenta plaquetas suficientes, como na trombocitopenia, seu sangue pode não coagular rapidamente de modo a parar o sangramento. Isso pode levar a um hematoma, bem como a problemas mais sérios como sangramento excessivo ou sangramento interno. Seu médico irá checar os níveis de suas plaquetas antes do tratamento e regularmente durante o tratamento com Tegsedi. Se você parar de utilizar Tegsedi, seus níveis sanguíneos devem ser checados por 8 semanas após a descontinuação.

Se você estiver tomando qualquer medicamento que possa abaixar a contagem de plaquetas ou impedir o sangue de coagular, por exemplo, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, varfarina, heparina, rivaroxabana e dabigatrana, você deve falar para seu médico antes de usar Tegsedi.

Você deve consultar seu médico imediatamente se apresentar hematomas inexplicáveis ou erupções de pequenas manchas de aparência avermelhada na pele (chamadas de petéquias), sangramento por cortes na pele que não param ou gotejam, sangramento nas gengivas ou nariz, sangue na urina ou fezes, sangramento na parte branca de seus olhos. Peça ajuda imediatamente se você apresentar rigidez no pescoço ou dor de cabeça incomum ou grave porque esses podem ser sintomas causados por hemorragia cerebral.

Glomerulonefrite/problemas renais

Glomerulonefrite é uma condição de seus rins, em que eles não trabalham adequadamente devido à inflamação e danos renais. Alguns pacientes tratados com inotersena apresentam essa condição. Sintomas de glomerulonefrite são espuma na urina, urina rosa ou marrom, sangue na urina e menos urina que o usual. Alguns pacientes tratados com inotersena apresentam ainda uma redução na função renal sem apresentar glomerulonefrite.

Seu médico irá testar sua função renal antes do tratamento e regularmente durante o tratamento com Tegsedi.

Se você parar de tomar Tegsedi, então sua função renal deve ser checada por 8 semanas após a descontinuação.

Se você apresentar glomerulonefrite, seu médico irá tratá-lo para essa condição.

Se você estiver usando qualquer medicamento que possa causar danos aos rins ou afetar sua função renal, por exemplo, sulfonamidas, antagonistas de aldosterona e alguns tipos de analgésicos, você deve falar para seu médico.

Deficiência de Vitamina A

Tegsedi pode reduzir os níveis de vitamina A do seu corpo (também chamado de retinol). Seu médico irá medi-los, e se já estiverem baixos, devem ser corrigidos e quaisquer sintomas resolvidos antes de você iniciar seu tratamento com Tegsedi. 

Sintomas de vitamina A reduzida incluem:

• Olhos secos, visão insatisfatória, visão noturna reduzida, visão turva ou desfocada.

Se você apresentar problemas com sua visão ou qualquer outro problema com seus olhos enquanto estiver usando Tegsedi, você deve falar com seu médico. Seu médico pode lhe encaminhar a um oftalmologista para um exame, se for necessário.

Seu médico irá solicitar que você tome suplementação de vitamina A todos os dias durante o tratamento com Tegsedi.

Tanto níveis excessivos como deficientes de vitamina A podem prejudicar o desenvolvimento do seu bebê. Portanto, as mulheres com potencial para engravidar devem excluir qualquer hipótese de estarem grávidas antes do início do tratamento com Tegsedi e têm que utilizar métodos contraceptivos eficazes.

Se você planeja engravidar, deve parar de tomar inotersena, incluindo a suplementação de vitamina A, e certificar-se de que os seus níveis de vitamina A regressaram ao normal antes das tentativas de concepção.

Se for uma gravidez não planejada, deve parar de tomar inotersena. Contudo, devido à atividade prolongada de Tegsedi, os reduzidos níveis de vitamina A podem persistir. Não se sabe se a continuação da sua suplementação de vitamina A com 3.000 UI por dia será prejudicial para o seu bebê no primeiro trimestre da gravidez, mas esta dose não deve ser ultrapassada. Deve retomar a suplementação de vitamina A durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez, se os níveis de vitamina A ainda não tiverem regressado ao normal, devido ao risco maior de deficiência de vitamina A no terceiro trimestre.

Lesão hepática e monitoramento

Tegsedi pode causar problemas hepáticos graves. Você precisa fazer um exame de sangue antes de começar o tratamento com inotersena para verificar se o seu fígado está funcionando corretamente. Você também precisará realizar exames de sangue regularmente enquanto estiver utilizando este medicamento. É importante que você faça esses exames de sangue regularmente enquanto estiver tomando Tegsedi.

Rejeição de Transplante de Fígado

Converse com seu médico antes de usar Tegsedi se você já recebeu um transplante de fígado. Casos de rejeição de transplante de fígado foram relatados em pacientes em tratamento com Tegsedi. O seu médico irá monitorá-lo quanto a este risco regularmente durante o tratamento com Tegsedi.

Gravidez e amamentação

Se você estiver grávida ou amamentando, acha que pode estar grávida, ou está planejando engravidar, pergunte ao seu médico sobre o uso deste medicamento. Se você ficar grávida, informe seu médico imediatamente.

Mulheres em idade potencial para engravidar

Tegsedi irá reduzir o nível de vitamina A no seu corpo, o que é importante para o desenvolvimento normal do feto durante a gravidez. Não se sabe se a suplementação de vitamina A pode compensar o risco pela deficiência de vitamina A que pode afetar seu bebê. Se você for uma mulher com potencial para engravidar, você deve usar contracepção eficaz e confirmação de gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento com Tegsedi.

Gravidez

Você não deve utilizar Tegsedi caso esteja grávida, a menos que explicitamente indicado pelo seu médico. Se você tiver idade potencial para engravidar e pretende usar Tegsedi, você deve utilizar contracepção eficaz.

Amamentação

Tegsedi pode passar para o leite materno. Você deve consultar seu médico sobre parar de amamentar ou parar o tratamento com Tegsedi.

Dirigir e operar máquinas

O uso de Tegsedi não demonstrou afetar a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Teor de Sódio

Cada seringa preenchida contém 284 mg de inotersena (na forma de sódio).

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por 1,5 mL ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Como todos os medicamentos, esse medicamento pode causar efeitos colaterais, apesar de nem todas as pessoas os apresentarem. Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais que você pode sentir ao tomar Tegsedi. Se sentir quaisquer efeitos colaterais não listados aqui, contate o seu profissional de saúde. Os estudos clínicos avaliaram a segurança de inotersena durante 6,2 anos, assim, existe evidência limitada quanto ao uso de inotersena por tempo indeterminado.

Efeitos Colaterais Sérios

Se você apresentar qualquer um dos efeitos colaterais abaixo, pare de usar Tegsedi e entre em contato com seu médico imediatamente:

• Sintomas que podem indicar glomerulonefrite, (quando seus rins não funcionam adequadamente), tais como urina espumosa, urina de cor rosa ou marrom, sangue na urina ou menos urina que o usual. A glomerulonefrite é um efeito colateral comum da inotersena (pode afetar até 1 em 10 pessoas).
• Sintomas que podem indicar trombocitopenia (quando o sangue não coagula), tais como hematomas inexplicáveis ou aparecimento de pequenas manchas avermelhadas na pele (chamadas de petéquia), sangramento por cortes na pele que não param ou gotejam, sangramento nas gengivas ou nariz, sangramento na urina ou fezes, ou sangramento na parte branca dos olhos. Um baixo nível de plaquetas no sanque é um efeito colateral muito comum da inotersena (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas).
• Sintomas que podem indicar lesão no fígado, como olhos ou pele amarelados, urina escura, potencialmente acompanhada de coceira na pele, dor na parte superior direita da área do estômago (abdômen), perda de apetite, sangramento ou hematomas com mais facilidade do que o normal, ou sensação de cansaço.

Peça ajuda imediatamente se seu pescoço apresentar rigidez ou você sentir uma dor de cabeça grave e incomum pois esses podem ser sintomas de hemorragia (sangramento) no cérebro.

Outros efeitos colaterais

Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Redução na contagem de glóbulos vermelhos o que pode tornar a pele pálida e causar fraqueza ou falta de ar (anemia);
• Dor de cabeça;
• Vômito ou náusea (se sentir com enjoos);
• Aumento na temperatura corporal;
• Sentir frio (calafrios) ou tremores;
• Hematoma, coceira, vermelhidão ou dor no local da injeção;
• Inchaço dos tornozelos, pés ou dedos (edema periférico).

Comuns (pode afetar até 1 em 10 pessoas)

• Um aumento no seu sangue do número de glóbulos brancos chamados de eosinófilos (eosinofilia);
• Apetite reduzido;
• Sentir tontura ou desmaiar, principalmente em posição em pé (baixa pressão arterial, hipotensão);
• Hematoma;
• Acúmulo de sangue dentro de tecidos, que podem parecer hematomas graves;
• Coceira;
• Erupção Cutânea;
• Dano aos rins levando a função renal insatisfatória ou perda da função renal;
• Alterações nos resultados do seu sangue ou urina (isso pode indicar infecção ou lesão no fígado ou rins);
• Sintomas de gripe como alta temperatura, dores e calafrios (doença tipo gripe);
• Inchaço ou descoloração da pele no local da injeção.

Experiência pós-comercialização

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados durante a experiência pós-comercialização de Tegsedi:

• Reações alérgicas;
• Rejeição de transplante de fígado;
• Lesão no fígado induzida por medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Crianças e Adolescentes

A segurança e eficácia de inotersena não foi estabelecida em pacientes crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade com amiloidose hereditária associada à transtirretina.

Idosos

Nenhuma diferença geral foi observada durante os estudos clínicos de inotersena entre pacientes idosos com 65 anos ou mais e pacientes mais novos.

Problemas renais

Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com comprometimento renal leve a moderado. Nenhum dado está disponível para pacientes com comprometimento renal grave.

Problemas no fígado

Inotersena não foi avaliada em pacientes com comprometimento hepático conhecido. Inotersena não deve ser utilizada em pacientes com comprometimento grave do fígado.

Pacientes submetidos a transplante do fígado durante o tratamento com inotersena

Inotersena não foi avaliada em pacientes submetidos a transplante do fígado. Recomenda-se, portanto, que a administração de inotersena seja descontinuada em indivíduos submetidos a transplante de fígado.

Solução injetável 284mg/1,5mL

Tegsedi (inotersena) está disponível como solução de 284mg/1,5mL clara, incolor a levemente amarela para injeção de dose única em uma seringa preenchida com Dispositivo de Segurança (SSD).

O produto está disponível em cartucho contendo 4 seringas preenchidas.

Uso subcutâneo. 

Uso adulto.

Cada seringa preenchida contém:

• 284 mg de inotersena em 1,5 mL como dose única.
• Cada mL contém 189 mg de inotersena, equivalente a 200 mg de inotersena nonadecassódica.

Excipientes: água para injetáveis, ácido clorídrico (para ajuste de pH) e hidróxido de sódio (para ajuste de pH).

Entre em contato com seu médico ou farmacêutico, ou compareça a um pronto-socorro imediatamente, mesmo que você não apresente sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Fale para seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando, tomou recentemente, ou se pode tomar qualquer outro medicamento.

É importante falar ao seu médico se você já estiver sendo tratado com qualquer um dos seguintes:

• Medicamentos que previnem coágulos ou possam reduzir o número de plaquetas no seu sangue, por exemplo, ácido acetilsalicílico e outros Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINEs), heparina, varfarina, clopidogrel, rivaroxabana e dabigatrana;
• Quaisquer medicamentos que possam alterar sua função renal ou que possam lesionar os rins, por exemplo, sulfonamidas (usadas como anti-bactericidas), anilidas (usados para tratar febre, dores e desconfortos), Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINEs), antagonistas de aldosterona (usados como diuréticos) e alcaloides de ópio natural e outros opioides (usados para manejo da dor).

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Visão Geral de Ensaios Clínicos

A eficácia de inotersena foi demonstrada em um estudo clínico multicêntrico, controlado por placebo, duplo-cego, randomizado em pacientes com PAF-TTR (NEURO-TTR ou CS2) e foi corroborado por um estudo aberto de extensão (CS3 ou estudo de extensão NEURO-TTR).

O estudo NEURO-TTR controlado por placebo, multicêntrico foi composto por 172 pacientes tratados com polineuropatia por TTR (PAF-TTR) em Estágio 1 ou Estágio 2 e avaliou a administração de 300 mg de inotersena como injeção subcutânea uma vez por semana, por 65 semanas de tratamento. Sessenta e dois por cento dos pacientes apresentaram cardiomiopatia por TTR (CAF-TTR) no período basal. Pacientes foram randomizados em uma proporção 2:1 para receber inotersena ou placebo. Os desfechos de eficácia primários foram a alteração a partir do período basal até a Semana 66 na pontuação composta de mNIS+7 e na pontuação total do questionário Norfolk QoL-DN. Os desfechos primários foram também avaliados na Semana 35. Os pacientes foram estratificados por estágio da doença (Estágio 1 versus Estágio 2), mutação TTR (V30M versus não-V30M) e tratamento anterior com tafamidis ou diflunisal (sim versus não). Os dados demográficos do período basal e as características da doença foram geralmente bem equilibradas entre os grupos de tratamento (Tabela 1).

Tabela 1: Dados Demográficos Basais

-		Placebo (N=60)	Inotersena (N=112)	Total (N=172)
Idade (anos), média (SD)		59,5 (14,05)	59,0 (12,53)	59,2 (13,04)
Homens, n (%)		41 (68.3)	77 (68,8)	118 (68,6)
Região, n (%)	Europa	23 (38,3)	37 (33,0)	60 (34,9)
	América do Norte	26 (43,3)	56 (50,0)	82 (47,7)
	América do Sul/Australásia	11 (18,3)	19 (17,0)	30 (17,4)
mNIS+7, média (SD)		74,75 (39,003)	79,16 (36,958)	77,62 (37,629)
Norfolk QoL-DN, média (SD)		48,68 (26,746)	48,22 (27,503)	48,38 (27.165)
Estágio da doença	Estágio 1	42 (70,0)	74 (66,1)	116 (67,4)
	Estágio 2	18 (30,0)	38 (33,9)	56 (32,6)
Mutação1 de V30M TTR	Sim	33 (55,0)	56 (50,0)	89 (51,7)
	Não	27 (45,0)	56 (50,0)	83 (48,3)
Tratamento anterior com tafamidis ou diflusinal1	Sim	36 (60,0)	63 (56,3)	99 (57,6)
	Não	24 (40,0)	49 (43,8)	73 (42,4)
CAF-TTR2 , n (%)		33 (55,0)	75 (66,4)	108 (62,4)
Duração da doença3 PAF-TTR (meses) média (SD)		64,0 (52,34)	63,9 (53,16)	63,9 (52,72)
Duração da doença3 CAF-TTR (meses) média (SD)		34,1 (29,33)	44,7 (58,00)	41,1 (50,23)

(1) Com base em banco de dados clínicos.
(2) Pacientes no Grupo CM-Echo definidos como todos os pacientes com diagnóstico de CAF-TTR na entrada do estudo ou espessura da parede ventricular esquerda >1,3 cm no ecocardiograma sem histórico conhecido de hipertensão persistente.
(3) Duração desde o início dos sintomas até a data do consentimento livre e esclarecido.

Resposta Clínica

As alterações a partir do período basal nos dois desfechos primários (mNIS+7 e Norfolk QoL-DN) demonstraram benefícios estatisticamente significantes a favor do tratamento com inotersena na Semana 35 e Semana 66.

Figura 1: Análise do Desfecho Primário mNIS+7 e Norfolk QoL-DN

Os resultados nas diversas características da doença (mutação TTR (V30M, não-V30M), estágio da doença (Estágio 1, Estágio 2), tratamento anterior com tafamidis ou diflunisal (sim, não), presença de CAF-TTR (sim, não)) na Semana 66 mostraram benefícios estatisticamente significantes em todos os subgrupos com base na pontuação composta de mNIS+7 e todos os subgrupos menos um (conjunto CM-Eco; p=0,067) com base na pontuação total de Norfolk QoLDN (Tabela 2, Figura 1). Ademais, os resultados entre os componentes de mNIS+7 (Figura 2) e domínios da pontuação composta de Norfolk QoL-DN foram consistentes com a análise do desfecho primário, mostrando benefício nas neuropatias motora, sensória e autonômica.

Tabela 2: Análise por Subgrupo de mNIS+7 e Norfolk QoL-DN

-	Norfolk QoL-DN		mNIS+7
Subgrupo	Mês 15 Alteração a partir do Período Basal (Diferença Inotersena – Placebo)		Mês 15 Alteração a partir do Período Basal (Diferença Inotersena – Placebo)
V30M	-12,25 (4,700)	p=0,010	-18,86 (4,689)	p<0,001
Não-V30	-11,12 (4.918)	p=0,025	-21,27 (4,950)	p<0,001
Doença Estágio 1	-9,93 (4.169)	p=0,019	-14,20 (4,195)	p<0,001
Doença Estágio 2	-15,04 (5.623)	p=0,008	-29,12 (5,610)	p<0,001
Uso anterior de estabilizadores	-9,05 (4.62)	p=0,052	-20,02 (4,634)	p<0,001
Virgens de tratamento	-14,70 (4.935)	p=0,003	-20,84 (4,958)	p<0,001
Conjunto CM-Echo	-9,05 (4.266)	p=0,036	-17,17 (4,268)	p<0,001
Conjunto Não-CMEcho	-16,35 (5.530)	p=0,004	-25,18 (5,497)	p<0,001

Figura 2: Resultados de mNIS+7 e Norfolk QoL-DN em Pacientes em Estágio 1 (painéis à esquerda) e Estágio 2 (painéis à direita)

Figura 3: Diferença na Alteração Média dos Quadrados Mínimos (LSM) a partir do Período Basal entre os Grupos de Tratamento em mNIS+7 e Componentes

Progressão da doença foi avaliada em 36,5% pacientes tratados com inotersena como evidência pela progressão zero no mNIS+7. Em 50% dos pacientes tratados com inotersena houve progressão zero em Norfolk QoL-DN (Tabela 1). Além disso, uma análise respondente de mNIS+7 usando limiares que variam de 0 a 30 pontos em aumento a partir do período basal (usando conjunto de análise completo), mostrou que o grupo de inotersena apresentou aproximadamente uma taxa de resposta 2x maior do que no grupo de placebo em cada limiar testado, demonstrando consistência na resposta (Figura 3). Um respondente foi definido como sujeito que apresentou uma alteração a partir do período basal que foi menor ou igual ao valor do limiar.

Figura 4: Taxa de Resposta de mNIS+7 na Semana 66 por Valor de Limiar.

Todos os pacientes com pelo menos uma avaliação de eficácia após o período basal. Um respondente foi definido como sujeito que apresentou uma alteração do período basal que foi menor ou igual ao valor do limiar. Significância estatística a favor de inotersena foi demonstrada em todos os limiares acima de uma alteração de 0 pontos.

Tabela 3: Número e Percentual de Pacientes sem Progressão da Doença em 15 meses

-	Norfolk QoL-DN	mNIS+7
Grupo de Tratamento1	Sem Progressão da Doença2 (Semana 66 Alteração a partir do período basal)	Sem Progressão da Doença2 (Semana 66 Alteração a partir do período basal)
Placebo	14 (26,9%)	10 (19,2%)
Inotersen	42 (50%) p=0,008	31 (36,5%) p=0,032

¹Todos os pacientes com valores não omitidos na avaliação de eficácia do período basal e da Semana 66. Placebo n=52, Inotersena n=85 para mNIS+7 e n=84 para Norfolk QoL-DN.
²Alteração a partir do período basal até Semana 66 foi menor ou igual a zero.

Os resultados do estudo controlado NEURO-TTR foram corroborados pelo estudo aberto, em andamento, de extensão NEURO-TTR conduzidos em pacientes que concluíram NEURO-TTR. No estudo de extensão, os pacientes que receberam tratamento precoce (grupo de inotersena em NEURO-TTR) ou tratamento retardado (grupo de placebo em NEURO-TTR) se beneficiaram do tratamento com inotersena conforme demonstrado por uma taxa mais baixa de progressão em comparação com a taxa de progressão do grupo com placebo em NEURO-TTR. Entretanto, pacientes com tratamento retardado continuaram a apresentar uma doença mais grave no estudo de extensão em comparação àqueles com tratamento precoce com inotersena, demonstrando benefício superior com tratamento precoce que persistiu com o tempo (Tabela 5).

Tabela 5. Média (DP) dos escores mNIS + 7 e Norfolk QoL-DN

-		Pacientes que receberam placebo no estudo CS2	Pacientes que receberam inotersena no estudo CS2
mNIS+7	Início do Neuro-TTR	77,17 (37,577)	76,82 (35,449)
	Início do estudo de Extensão	100,79 (50,336)	81,13 (38,897)
	Semana 78 do estudo de Extensão	119,57 (67,021)	90,86 (46,440)
Norfolk QoL-DN	Início do Neuro-TTR	49,06 (29,070)	46,02 (27,467)
	Início do estudo de Extensão	60,49 (32,580)	46,64 (27,861)
	Semana 78 do estudo de Extensão	73,09 (40,803)	52,66 (28,867)

Os achados globais do estudo controlado NEURO-TTR e estudo de extensão NEURO-TTR corroboraram a eficácia de inotersena em toda a gama de pacientes com PAF-TTR, e contribuíram para o início precoce do tratamento com inotersena.

Um período de ataque com 3 doses de Inotersena ou placebo na primeira semana de tratamento foi incluído no ensaio clínico NEURO-TTR. Os pacientes inscritos no NEURO-TTR entraram em um estudo de acompanhamento em que todos os pacientes que tinham recebido placebo no estudo NEURO-TTR passaram a receber Inotersena. Não houve período de ataque durante a primeira semana no estudo de acompanhamento. Uma comparação do efeito do tratamento na redução dos níveis de TTR, mNIS+7 e Norfolh-QoL-DN entre os dois estudos revelou que um período de ataque não é necessário para velocidade de início do efeito, tampouco magnitude do efeito do Inotersena.

Referências Bibliográficas

BENSON, Merrill D. et al. Inotersen treatment for patients with hereditary transthyretin amyloidosis. New England Journal of Medicine, v. 379, n. 1, p. 22-31, 2018.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: ainda não designado.
Código ATC: ainda não designado.

Propriedades Farmacodinâmicas

Efeitos farmacodinâmicos

Inotersena demonstrou atividade potente em reduzir os níveis de RNAm TTR em hepatócitos de humanos e macacos cynomolgus. Estudos farmacológicos em animais conduzidos com inotersena em macacos cynomolgus e camundongos com TTR transgênico humano demonstraram reduções robustas e reprodutivas nos níveis de RNAm TTR hepático do tipo selvagem e mutante, os quais estavam acompanhados de reduções igualmente robustas e significativas nos níveis de proteína plasmática de TTR.

No estudo pivotal NEURO-TTR, no grupo de tratamento com inotersena foi observada redução robusta nos níveis de TTR circulante durante o período de 15 meses de tratamento, com alterações percentuais médias a partir do nível basal no TTR sérico variando de 68,41% a 74,03% (faixa mediana: 74,64% a 78,98%) da Semana 13 até Semana 65 (Figura 1). No grupo com placebo, a concentração média de TTR sérico reduziu até 8,50% na Semana 3 e permaneceu constante durante o período de tratamento.

Figura 5: Alteração Percentual a Partir do Nível Basal no TTR sérico ao Longo do Tempo

Quando as doses de ataque foram omitidas (como no estudo aberto de extensão NEURO-TTR, inotersen mostrou rápido início de ação com redução significativa (47,5%) dos níveis de TTR ao final de 7 semanas após o início do tratamento, o primeiro ponto no qual os níveis de TTR foram medidos.

Efeitos ECG Cardíacos

Em geral, não houve alterações clinicamente significativas nos parâmetros de ECG em sujeitos que receberam inotersena ou placebo. Não foi observada nenhuma correlação positiva entre os intervalos QTcF corrigidos para o nível basal e placebo com tempo correspondente (ΔQTcF e ΔΔQTcF) nas concentrações plasmáticas de inotersena. Portanto, inotersena não prolonga o intervalo QTc.

Mecanismo de Ação

Inotersena é um inibidor oligonucleotídeo antisense fosforotioato (ASO) 2′-O-(2-metoxietila) (2′-MOE) da transtirretina (TTR) molecular alvo. A ligação seletiva de inotersena ao mRNA TTR causa degradação do RNAm TTR tanto mutante, quanto do tipo selvagem (normal). A degradação do mRNA TTR impede a síntese de TTR no fígado, resultando em reduções significativas nos níveis de proteína TTR mutada e do tipo selvagem secretada pelo fígado na circulação. Essa produção reduzida do fígado foi associada com resultados de progresso para doença ATTR ao reduzir a formação de depósitos fibrilosos amiloides TTR.

Inotersena demonstrou atividade potente em reduzir níveis de mRNA TTR em hepatócitos de macacos cynomolgus e humanos. Estudos de farmacologia em animais conduzidos com inotersena em macacos cynomolgus e camundongos com TTR transgênico humano demonstraram reduções robustas e reprodutivas nos níveis de mRNA TTR hepático do tipo selvagem e mutante, os quais estavam acompanhados de reduções igualmente robustas e significativas nos níveis de proteína plasmática de TTR.

Farmacocinética

A farmacocinética de dose única e dose múltipla de inotersena em voluntários saudáveis e em pacientes com amiloidose hereditária associada à transtirretina mostrou que a exposição plasmática de inotersena aumenta com a elevação da dose na faixa de 50 mg a 400 mg.

Absorção

Após a administração subcutânea, inotersena é absorvido rapidamente na circulação sistêmica de maneira dependente da dose com o tempo mediano até concentrações plasmáticas máximas (C_max) de inotersena tipicamente alcançadas dentro de 2 a 4 horas.

Distribuição

Inotersena possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (>94%) e a ligação de fração é independente da concentração do medicamento. Inotersena rapidamente se distribui amplamente a tecidos com as mais altas concentrações observadas nos rins e no fígado e não ultrapassa a barreira hematoencefálica com base em estudos animais (camundongo, rato e macacos). O volume aparente de distribuição de inotersena em estado de equilíbrio é de 293 L em pacientes com amiloidose hereditária associada à transtirretina.

Metabolismo e eliminação

Inotersena não é um substrato para o metabolismo de CYP450 e é metabolizado em tecidos por endonucleases para formar oligonucleotídeos inativos mais curtos que são substratos para metabolismo adicional por exonucleases. Inotersena inalterado é o componente circulante predominante.

A eliminação de inotersena envolve tanto metabolismo em tecidos quanto excreção na urina. Inotersena e seu metabólitos de oligonucleotídeo mais curto são excretados na urina humana. A recuperação urinária do medicamento principal é limitada com menos de 1% dentro de 24 horas após a dose. Após administração subcutânea, a meia-vida de eliminação para inotersena é de aproximadamente 1 mês.

Populações Especiais

Comprometimento Renal

Uma análise farmacocinética da população sugere que comprometimento renal leve e moderado não possuem efeito clinicamente relevante na exposição sistêmica à inotersena. Nenhum dado está disponível sobre pacientes com comprometimento renal grave.

Comprometimento Hepático

A farmacocinética de inotersena em pacientes com comprometimento hepático é desconhecida.

Idade, Sexo, Peso e Raça

Com base na análise farmacocinética da população, idade, peso, sexo e raça não possuem efeitos clinicamente relevantes na exposição à inotersena.

Estudos sobre Interação Medicamentosa

Estudos in vitro indicam que inotersena não é inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ou CYP3A4 ou indutor de CYP1A2, CYP2B6, ou CYP3A4.

Estudos in vitro sugerem que inotersena não é um substrato ou inibidor de glicoproteína-P (P-gp), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), peptídeos transportadores de ânion orgânico (OATP1B1, OATP1B3), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), transportadores de cátion orgânico (OCT1, OCT2) ou transportadores de ânion orgânico (OAT1, OAT3).

O efeito de medicações concomitantes comumente usadas, incluindo diuréticos, antitrombóticos e analgésicos não AINE, foi avaliado por análise PK da população e nenhuma das medicações concomitantes avaliadas mostrou qualquer efeito clinicamente relevante no clearance de inotersena.

Formação de Anticorpos Anti-Inotersena que Afetam a Farmacocinética

A formação de anticorpos de ligação ao inotersena pareceu elevar a C_vale sem afetar C_max, AUC e meia-vida.

Armazenar refrigerado entre 2° e 8°C na embalagem original. Não congelar. Tegsedi pode ser armazenado em temperatura ambiente (até 30°C) na embalagem original por até 6 semanas; se não utilizado dentro de 6 semanas, descartar o produto.

Proteger Tegsedi da incidência direta da luz e não expor o produto a temperaturas acima de 30°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Tegsedi está disponível como solução de 284mg/1,5mL clara, incolor a levemente amarela para injeção de dose única em uma seringa preenchida com Dispositivo de Segurança (SSD).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.5770.0002

Responsável Técnico:
Ana Beatriz Maciel da Fonseca
CRF/SP: 27.304

Fabricado por:
Catalent Indiana, LLC
Bloomington, Estados Unidos da América

Embalado por:
Catalent Indiana, LLC
Bloomington, Estados Unidos da América
Ou
AndersonBrecon Inc.
Rockford, Estados Unidos da América

Registrado e importado por:
PTC Farmacêutica do Brasil Ltda.
Rua Conceição de Monte Alegre, nº 198, Andar 17
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CNPJ: 25.210.463/0001-09

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Venda sob prescrição médica.