Bula do Teduglutido

Teduglutido é indicado para o tratamento de doentes com 1 ano de idade ou mais, com Síndrome do Intestino Curto (SIC). Os doentes devem estar estáveis após um período de adaptação intestinal depois da cirurgia.

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• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Diagnóstico ou suspeita de doença maligna.
• Doentes com um historial de doenças malignas no trato gastrointestinal, incluindo o sistema hepatobiliar e o pâncreas, nos últimos cinco anos.

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O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da SIC.

O tratamento não deve ser iniciado até ser razoável assumir-se que um doente se encontra estável após um período de adaptação intestinal. A otimização e a estabilização do líquido intravenoso e do suporte nutricional devem ser realizadas antes de se iniciar o tratamento.

A avaliação clínica realizada pelo médico deverá ter em consideração os objetivos individuais do tratamento e as preferências do doente. O tratamento deverá ser interrompido se não se conseguir obter qualquer melhoria global da afeção do doente. A eficácia e a segurança devem ser cuidadosamente monitorizadas de uma forma contínua, em todos os doentes, de acordo com as normas orientadoras para o tratamento clínico.

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Posologia do Teduglutido

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Teduglutido 1,25mg

População pediátrica (≥1 ano)

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da SIC pediátrica.

A dose recomendada de Teduglutido em crianças e adolescentes (1 a 17 anos de idade) é de 0,05 mg/kg de peso corporal uma vez por dia. O volume de injeção por kg de peso corporal ao utilizar-se o frasco para injetáveis na dosagem de 1,25 mg é apresentado na Tabela 1 abaixo. Para os doentes pediátricos com um peso corporal >20 kg, deve utilizar-se o frasco para injetáveis na dosagem de 5 mg.

Se houver omissão de uma dose, a referida dose deve ser injetada assim que possível nesse mesmo dia. Recomenda-se um período de tratamento de 12 semanas, após o qual se deverá avaliar o efeito do tratamento. Não existem dados disponíveis em doentes pediátricos após as 12 semanas.

Tabela 1 

Peso corporal	Dosagem de 1,25 mg Volume a injetar
5-6 kg	0,10 mL
7-8 kg	0,14 mL
9-10 kg	0,18 mL
11-12 kg	0,22 mL
13-14 kg	0,26 mL
15-16 kg	0,30 mL
17-18 kg	0,34 mL
19-20 kg	0,38 mL
>20 kg	Utilizar o frasco para injetáveis na dosagem de 5 mg

A segurança e eficácia de Teduglutido em crianças com menos de 1 ano de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Compromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes pediátricos com compromisso renal ligeiro. Em doentes pediátricos com compromisso renal moderado e grave (depuração da creatinina inferior a 50 mL/min) e doença renal em fase terminal, a dose diária deve ser reduzida em 50%.

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes pediátricos com compromisso hepático ligeiro e moderado, com base num estudo realizado em indivíduos adultos classificados como classe B de Child-Pugh.

Teduglutido não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave.

A solução reconstituída deve ser administrada por injeção subcutânea uma vez por dia, alternando os locais de administração entre 1 dos 4 quadrantes do abdómen. Caso não seja possível administrar a injeção no abdómen devido a dor, cicatrização ou endurecimento do tecido, é possível utilizar-se também a coxa. Teduglutido não deve ser administrado por via intravenosa ou por via intramuscular. Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Teduglutido em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Teduglutido durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se Teduglutido é excretado no leite humano. Nos ratos, a concentração média de Teduglutido no leite foi inferior a 3% da concentração plasmática materna após a administração de uma injeção subcutânea única de 25 mg/kg. Não pode ser excluído qualquer risco para os recémnascidos/ lactentes. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Teduglutido durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos do Teduglutido na fertilidade humana. Os dados obtidos em animais não indicam haver qualquer redução da fertilidade.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Teduglutido sobre a capacidade de conduzir, andar de bicicleta e utilizar máquinas são reduzidos. Contudo, foram notificados casos de síncope em estudos clínicos. A ocorrência destes acontecimentos poderá influenciar a capacidade de conduzir, andar de bicicleta ou utilizar máquinas.

Teduglutido 5 mg

Adultos

A dose recomendada de Teduglutido é de 0,05 mg/kg de peso corporal, uma vez por dia. O volume de injeção por peso corporal é apresentado abaixo na Tabela 1. Devido à heterogeneidade da população com SIC, poderá ser considerada uma redução da posologia diária para alguns doentes, a qual deverá ser cuidadosamente monitorizada, a fim de otimizar a tolerabilidade do tratamento. Se houver omissão de uma dose, a referida dose deve ser injetada o mais rapidamente possível nesse mesmo dia.

O efeito do tratamento deverá ser avaliado após 6 meses. Dados limitados de estudos clínicos demonstraram que alguns doentes poderão demorar mais tempo a responder ao tratamento (i.e., aqueles que continuam a apresentar cólon em continuidade ou íleo distal/terminal); deve reconsiderarse a necessidade de continuar o tratamento se não se atingir uma melhoria global após 12 meses. É recomendada a continuidade do tratamento em doentes que fizeram o desmame da nutrição parentérica.

Tabela 2 

Peso corporal	Dosagem de 5 mg Volume a injetar
38-41 kg	0,20 mL
42-45 kg	0,22 mL
46-49 kg	0,24 mL
50-53 kg	0,26 mL
54-57 kg	0,28 mL
58-61 kg	0,30 mL
62-65 kg	0,32 mL
66-69 kg	0,34 mL
70-73 kg	0,36 mL
74-77 kg	0,38 mL
78-81 kg	0,40 mL
82-85 kg	0,42 mL
86-89 kg	0,44 mL
90-93 kg	0,46 mL

População pediátrica (≥1 ano)

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da SIC pediátrica.

A dose recomendada de Teduglutido em crianças e adolescentes (1 a 17 anos de idade) é a mesma que nos adultos (0,05 mg/kg de peso corporal uma vez por dia). O volume de injeção por kg de peso corporal ao utilizar-se o frasco para injetáveis na dosagem de 5 mg é apresentado na Tabela 2 abaixo.

Está também disponível um frasco para injetáveis na dosagem de 1,25 mg para utilização pediátrica (doentes com um peso corporal <20 kg).

Se houver omissão de uma dose, a referida dose deve ser injetada assim que possível nesse mesmo dia.

Recomenda-se um período de tratamento de 12 semanas, após o qual se deverá avaliar o efeito do tratamento. Não existem dados disponíveis em doentes pediátricos após as 12 semanas.

Tabela 3

Peso corporal	Dosagem de 5 mg Volume a injetar
10-11 kg	0,05 mL
12-13 kg	0,06 mL
14-17 kg	0,08 mL
18-21 kg	0,10 mL
22-25 kg	0,12 mL
26-29 kg	0,14 mL
30-33 kg	0,16 mL
34-37 kg	0,18 mL
38-41 kg	0,20 mL
42-45 kg	0,22 mL
46-49 kg	0,24 mL

Idosos

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com mais de 65 anos de idade.

Compromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes adultos ou pediátricos com compromisso renal ligeiro. Em doentes adultos ou pediátricos com compromisso renal moderado e grave (depuração da creatinina inferior a 50 mL/min) e doença renal em fase terminal, a dose diária deve ser reduzida em 50%.

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado, com base num estudo realizado em indivíduos classificados como classe B de Child-Pugh. Teduglutido não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Teduglutido em crianças com menos de 1 ano de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

A solução reconstituída deve ser administrada por injeção subcutânea uma vez por dia, alternando os locais de administração entre 1 dos 4 quadrantes do abdómen. Caso não seja possível administrar a injeção no abdómen devido a dor, cicatrização ou endurecimento do tecido, é possível utilizar-se também a coxa. Teduglutido não deve ser administrado por via intravenosa ou por via intramuscular.

Fonte: conteúdo extraído Agência Europeia de Medicamentos e não representa as informações da Anvisa. Clique aqui para ler o conteúdo completo.

Não foram realizados estudos clínicos de interação farmacológica. Um estudo in vitro indica que Teduglutido não inibe as enzimas do citocromo P450 responsáveis pelo metabolismo dos fármacos. Com base no efeito farmacodinâmico de Teduglutido, existe um potencial para o aumento da absorção de medicamentos administrados concomitantemente.

Fonte: conteúdo extraído Agência Europeia de Medicamentos e não representa as informações da Anvisa. Clique aqui para ler o conteúdo completo.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e do metabolismo, vários produtos do trato alimentar e do metabolismo, código ATC: A16AX08.

Mecanismo de ação

O peptídeo 2 semelhante ao glucagon humano (GLP-2) que ocorre naturalmente é um peptídeo secretado por células L do intestino, o qual é conhecido por aumentar o fluxo sanguíneo intestinal e portal, inibir a secreção de ácido gástrico e diminuir a motilidade intestinal. O Teduglutido é um análogo do GLP-2. Em vários estudos não clínicos, o Teduglutido demonstrou preservar a integridade da mucosa, promovendo a reparação e o crescimento normal do intestino através de um aumento da altura das vilosidades e da profundidade das criptas.

Efeitos farmacodinâmicos

De forma semelhante ao GLP-2, o Teduglutido é constituído por 33 aminoácidos com uma substituição do aminoácido alanina pela glicina na segunda posição do terminal N. A substituição de um único aminoácido em relação ao GLP-2 que ocorre naturalmente resulta na resistência à degradação in vivo pela enzima dipeptidil peptidase IV (DPP-IV), resultando num aumento do tempo de semivida. O Teduglutido aumenta a altura das vilosidades e a profundidade das criptas do epitélio intestinal. Com base nos achados derivados dos estudos pré-clínicos (ver secções 4.4 e 5.3) e no mecanismo de ação proposto com os efeitos tróficos na mucosa intestinal, parace que existe um risco de promoção de neoplasias do intestino delgado e/ou do cólon. Os estudos clínicos realizados não puderam excluir nem confirmar o aumento de tal risco. Ocorreram vários casos de pólipos colorretais benignos durante o decorrer dos ensaios. No entanto, a frequência não aumentou comparativamente com os doentes tratados com placebo. Além da necessidade de uma colonoscopia com remoção dos pólipos aquando do início do tratamento (ver secção 4.4.), todos os doentes devem ser avaliados quanto à necessidade de um programa de monitorização melhorado com base nas características do doente (por exemplo, idade e doença subjacente, ocorrência prévia de pólipos, etc.).

Eficácia clínica

População pediátrica

O Teduglutido foi estudado num estudo clínico de 12 semanas, sem ocultação, em 42 indivíduos pediátricos com 1 a 14 anos de idade com SIC dependentes de nutrição parentérica. Os objetivos do estudo consistiam em avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia de Teduglutido em comparação com os cuidados padrão. Estudaram-se três (3) doses de Teduglutido, 0,0125 mg/kg/dia (n=8), 0,025 mg/kg/dia (n=14) e 0,05 mg/kg/dia (n=15) durante 12 semanas. Foram incluídos cinco (5) indivíduos numa coorte de cuidados padrão.

Desmame completo

Três indivíduos (3/15, 20%) a fazerem a dose recomendada de Teduglutido fizeram o desmame da nutrição parentérica ao fim da semana 12. Após um período de eliminação de 4 semanas, dois destes doentes tinham reiniciado nutrição parentérica de suporte.

Redução do volume de nutrição parentérica

A alteração média do volume de nutrição parentérica desde o início do estudo até à semana 12 na população de ITT, com base nos dados prescritos pelo médico, foi de -2,57 (± 3,56) l/semana, correlacionada com uma diminuição média de -39,11% (± 40,79), em comparação com 0,43 (± 0,75) l/semana, correlacionada com um aumento de 7,38% (±12,76) na coorte de cuidados padrão. Na semana 16 (4 semanas após o fim do tratamento), as reduções do volume de nutrição parentérica eram ainda evidentes mas menores ao que foi observado na semana 12 quando os indivíduos estavam ainda a fazer Teduglutido (diminuição média de -31,80% (± 39,26) em comparação com um aumento de 3,92% (±16,62) no grupo de cuidados padrão).

Redução de calorias da nutrição parentérica

Na semana 12, houve uma alteração média de -35,11% (± 53,04) desde o início do estudo no consumo de calorias de nutrição parentérica na população de ITT com base nos dados de prescrição do médico.

A alteração correspondente na coorte de cuidados padrão foi de 4,31% (± 5,36). Na semana 16, o consumo de calorias de nutrição parentérica continuou a diminuir com alterações percentuais médias, desde o início do estudo, de -39,15% (± 39,08) em comparação com -0,87% (± 9,25) para a coorte de cuidados padrão.

Aumento do volume de nutrição entérica

Com base nos dados prescritos, a alteração percentual média do volume entérico desde o início do estudo até à semana 12 na população de ITT foi de 25,82% (± 41,59) em comparação com 53,65% (± 57,01) na coorte de cuidados padrão. Na semana 16, tanto a coorte do teglutido como a de cuidados padrão revelou um aumento no volume entérico.

Aumento de calorias entéricas

Os aumentos do volume nutricional entérico correspondeu a aumentos das calorias entéricas, as quais eram mais elevadas com a dose recomendada. O aumento percentual desde o início do estudo nas calorias entéricas prescritas na população de ITT, na semana 12, foi de 58,80% (± 64,20) em comparação com 57,02% (± 55,25) na coorte de cuidados padrão. Na semana 16, o consumo de calorias entéricas continuou a aumentar com aumentos percentuais desde o início do estudo de 64,57% (± 57,53) em comparação com 59,63% (± 52,62) na coorte de cuidados padrão.

Redução no tempo de perfusão

A diminuição média na semana 12, em relação ao início do estudo, do número de dias/semanas com nutrição parentérica na população de ITT, com base nos dados de prescrição do médico, foi de -1,36 (± 2,37) dias/semana correspondente a uma diminuição percentual de -24,49% (± 42,46). Não houve alteração desde o início do estudo na coorte de cuidados padrão. Quatro indivíduos (26,7%) a fazerem a dose recomendada de Teduglutido atingiram uma redução de pelo menos três dias em termos de necessidades de nutrição parentérica.

Com base nos registos individuais, os indivíduos apresentaram reduções percentuais médias de 35,55% (± 35,23) horas por dia na semana 12, em comparação com o início do estudo, o que corresponde a reduções nas horas/dia de utilização de nutrição parentérica de -4,18 (± 4,08), enquanto que os indivíduos na coorte de cuidados padrão revelaram uma alteração mínima neste parâmetro no mesmo ponto temporal.

Não foram observados quaisquer sinais inesperados novos de segurança neste ensaio.

Adultos

O Teduglutido foi estudado em 17 doentes com SIC distribuídos por cinco grupos de tratamento, utilizando doses de 0,03, 0,10 ou 0,15 mg/kg de Teduglutido administradas uma vez por dia ou doses de 0,05 ou 0,075 mg/kg administradas duas vezes por dia num estudo aberto, multicêntrico e de determinação da dose de 21 dias. O tratamento resultou num aumento da absorção de líquido gastrointestinal de, aproximadamente, 750-1000 ml/dia com melhorias na absorção de macronutrientes e eletrólitos, na diminuição do líquido do estoma ou fecal e da excreção de macronutrientes, e promoveu importantes adaptações funcionais e estruturais na mucosa intestinal. As adaptações estruturais foram de natureza transitória, tendo sido atingidos os valores iniciais no período de três semanas após a descontinuação do tratamento.

No estudo de referência de fase 3, em dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em doentes com SIC que necessitavam de nutrição parentérica, 43 doentes foram aleatorizados para receber uma dose de 0,05 mg/kg/dia de Teduglutido e 43 doentes foram aleatorizados para receber placebo durante um período de até 24 semanas.

A proporção de indivíduos tratados com Teduglutido com uma diminuição de 20% a 100% da nutrição parentérica na semana 20 e 24 foi diferente, em termos estatisticamente significativos, relativamente ao grupo a receber placebo (27 de entre os 43 indivíduos, 62,8% versus 13 de entre os 43 doentes, 30,2%, p=0,002). O tratamento com Teduglutido resultou numa redução de 4,4 l/semana relativamente à necessidade de administração de nutrição parentérica (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 12,9 litros) versus 2,3 l/semana (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 13,2 litros) para o grupo a receber placebo, às 24 semanas. Vinte e um (21) doentes tratados com Teduglutido (48,8%) versus 9 doentes a receber placebo (20,9%) atingiram, pelo menos, um dia de redução na administração de nutrição parentérica (p=0,008).

Noventa e sete por cento (97%) dos doentes (37 de entre os 39 doentes tratados com Teduglutido) que concluíram o estudo controlado por placebo entraram num estudo de extensão a longo prazo em que todos os doentes receberam 0,05 mg/kg de Teduglutido administrado diariamente durante um período adicional de 2 anos. No total, 88 doentes participaram neste estudo de extensão, de entre os quais 39 foram tratados com placebo e 12 foram recrutados, mas não foram aleatorizados no estudo anterior; 65 dos 88 doentes concluíram o estudo de extensão. Continuou a existir evidência de um aumento dos índices de resposta ao tratamento durante um período de até 2,5 anos em todos os grupos expostos a Teduglutido relativamente à redução do volume de nutrição parentérica, à obtenção de dias adicionais sem nutrição parentérica por semana e ao desmame do suporte parentérico.

Trinta (30) dos 43 doentes tratados com Teduglutido do estudo de referência que participaram no estudo de extensão concluíram um total de 30 meses de tratamento. Destes, 28 doentes (93%) atingiram uma redução de 20% ou superior do suporte parentérico. Dos doentes com resposta no estudo de referência que concluíram o estudo de extensão, 21 de 22 (96%) mantiveram a resposta ao Teduglutido após um período adicional de tratamento contínuo de 2 anos.

A redução média na nutrição parentérica (n=30) foi de 7,55 l/semana (uma redução de 65% desde o início do tratamento). Dez (10) indivíduos foram desmamados do suporte parentérico enquanto estavam a fazer o tratamento com Teduglutido durante 30 meses. Os indivíduos foram mantidos no tratamento com Teduglutido mesmo se já não necessitassem de nutrição parentérica. Estes 10 indivíduos necessitaram de suporte com nutrição parentérica durante 1,2 a 15,5 anos, e antes do tratamento com Teduglutido necessitaram de suporte com nutrição parentérica de 3,5 l/semana e 13,4 l/semana. No fim do estudo, 21 (70%), 18 (60%) e 18 (60%) dos 30 indivíduos que concluíram o estudo atingiram uma redução de 1, 2 ou 3 dias por semana com suporte parentérico, respetivamente.

Dos 39 indivíduos que estavam a receber placebo, 29 concluíram 24 meses de tratamento com Teduglutido. A redução média da nutrição parentérica foi de 3,11 l/semana (uma redução adicional de 28,3%).

Dezasseis (16, 55,2%) dos 29 indivíduos que concluíram o estudo atingiram uma redução de 20% ou superior da nutrição parentérica. No fim do estudo, 14 (48,3%), 7 (24,1%) e 5 (17,2%) doentes atingiram uma redução de 1, 2 ou 3 dias por semana com suporte parentérico, respetivamente. Dois (2) indivíduos foram desmamados do suporte parentérico enquanto estavam a receber Teduglutido.

Dos 12 indivíduos não aleatorizados no estudo de referência, 6 concluíram 24 meses de tratamento com Teduglutido. A redução média na nutrição parentérica foi de 4,0 l/semana (uma redução de 39,4% desde o início do tratamento – o início do estudo de extensão) e 4 dos 6 doentes que concluíram o estudo (66,7%) atingiram uma redução de 20% ou superior do suporte parentérico. No fim do estudo, 3 (50%), 2 (33%) e 2 (33%) atingiram uma redução de 1, 2 ou 3 dias por semana na nutrição parentérica, respetivamente. Um indivíduo foi desmamado do suporte parentérico enquanto estava a receber Teduglutido.

Num outro estudo de fase 3, em dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em doentes com SIC que necessitavam de nutrição parentérica, os doentes receberam uma dose de 0,05 mg/kg/dia (n=35), uma dose de 0,10 mg/kg/dia (n=32) de Teduglutido ou placebo (n=16) durante um período de até 24 semanas.

A análise primária da eficácia dos resultados do estudo não demonstrou qualquer diferença estatisticamente significativa entre o grupo tratado com Teduglutido 0,10 mg/kg/dia e o grupo a receber placebo, enquanto que a proporção de indivíduos a receber a dose recomendada de Teduglutido de 0,05 mg/kg/dia que obteve uma redução de, pelo menos, 20% da nutrição parentérica nas semanas 20 e 24 apresentou uma diferença estatisticamente significativa versus o placebo (46% versus 6,3%, p<0,01). O tratamento com Teduglutido resultou numa redução de 2,5 l/semana da necessidade de administração de nutrição parentérica (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 9,6 litros) versus 0,9 l/semana (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 10,7 litros) para o grupo a receber placebo, às 24 semanas.

O tratamento com Teduglutido induziu a expansão do epitélio de absorção através de um aumento significativo da altura das vilosidades no intestino delgado. Sessenta e cinco (65) doentes participaram num estudo de seguimento de SIC durante um período adicional de 28 semanas de tratamento. Os doentes tratados com Teduglutido mantiveram a sua dose anterior ao longo da fase de extensão, enquanto que os doentes a receber placebo foram aleatorizados para o tratamento ativo, para receber 0,05 ou 0,10 mg/kg/dia.

Dos doentes que obtiveram uma redução de, pelo menos, 20% da nutrição parentérica nas semanas 20 e 24 no estudo inicial, 75% mantiveram esta resposta com Teduglutido após um período de até 1 ano de tratamento contínuo.

A redução média do volume de nutrição parentérica semanal foi de 4,9 l/semana (redução de 52% desde o início do tratamento) após um ano de tratamento contínuo com Teduglutido.

Dois (2) doentes a receber a dose recomendada de Teduglutido foram desmamados da nutrição parentérica na semana 24. Um outro doente no estudo de seguimento foi desmamado da nutrição parentérica.

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Teduglutido em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da SIC.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O Teduglutido foi rapidamente absorvido dos locais de injeção subcutânea atingindo níveis plasmáticos máximos aproximadamente 3-5 horas após a administração da dose com todos os níveis de doses. A biodisponibilidade absoluta de Teduglutido administrado por via subcutânea é elevada (88%). Não foi observada qualquer acumulação de Teduglutido após a administração subcutânea repetida.

Distribuição

Após a administração subcutânea, o Teduglutido apresenta um volume aparente de distribuição de 26 litros em doentes com SIC.

Biotransformação

O metabolismo de Teduglutido não é totalmente conhecido. Visto que o Teduglutido é um peptídeo, é provável que siga o mecanismo principal do metabolismo peptídeo.

Eliminação

O Teduglutido tem uma semivida de eliminação terminal de aproximadamente 2 horas. Após a administração intravenosa, a depuração plasmática do Teduglutido foi de, aproximadamente, 127 ml/h/kg, a qual equivale à taxa de filtração glomerular (TFG). A eliminação renal foi confirmada num estudo que investigou a farmacocinética em indivíduos com compromisso renal. Não foi observada qualquer acumulação de Teduglutido após administrações subcutâneas repetidas.

Linearidade da dose

A taxa e a extensão de absorção do Teduglutido são proporcionais à dose em doses subcutâneas únicas e repetidas de até 20 mg.

Farmacocinética em subpopulações

População pediátrica

Após a administração subcutânea, demonstrou-se uma C_máx do Teduglutido semelhante em todos os grupos etários através de um modelo de farmacocinética populacional. Contudo, observou-se uma menor exposição (AUC) e uma semivida mais curta em doentes pediátricos com 1 a 17 anos de idade em comparação com os adultos. O perfil farmacocinético do Teduglutido nesta população pediátrica, conforme avaliada pela depuração e pelo volume de distribuição, foi diferente daquilo que se observou em adultos após correção dos pesos corporais. Especificamente, a depuração diminui com o aumento da idade de 1 ano até à idade adulta. Não existem dados disponíveis em doentes pediátricos com compromisso renal moderado a grave e com doença renal em fase terminal (DRT).

Género

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre géneros em estudos clínicos.

Idosos

Num estudo de fase 1, não foi possível detetar qualquer diferença na farmacocinética do Teduglutido entre indivíduos saudáveis com idade inferior a 65 anos versus indivíduos com idade superior a 65 anos. A experiência em indivíduos com idade superior ou igual a 75 anos é limitada.

Compromisso hepático

Num estudo de fase 1, foi investigado o efeito do compromisso hepático na farmacocinética do Teduglutido após a administração subcutânea de 20 mg de Teduglutido. A exposição máxima e a extensão global de exposição ao Teduglutido após a administração de doses subcutâneas únicas de 20 mg foram inferiores (10-15%) em indivíduos com compromisso hepático moderado relativamente aos respetivos grupos de controlo de indivíduos saudáveis.

Compromisso renal

Num estudo de fase 1, foi investigado o efeito do compromisso renal na farmacocinética de Teduglutido após a administração subcutânea de 10 mg de Teduglutido. Na presença de compromisso renal progressivo até e incluindo a doença renal em fase terminal, os parâmetros farmacocinéticos principais do Teduglutido aumentaram até a um fator de 2,6 (AUCinf) e 2,1 (Cmáx) em comparação com indivíduos saudáveis.

Dados de segurança pré-clínica

Foi observada hiperplasia na vesícula biliar, nos canais biliares hepáticos e nos ductos pancreáticos em estudos toxicológicos subcrónicos e crónicos. Estas observações foram potencialmente associadas à farmacologia prevista de Teduglutido e foram reversíveis, em graus variáveis, num período de recuperação de 8-13 semanas após a administração crónica.

Reações no local de injeção

Em estudos pré-clínicos, as inflamações granulomatosas graves foram associadas aos locais de injeção.

Carcinogenicidade/mutagenicidade

O Teduglutido apresentou um resultado negativo quando testado no conjunto padronizado de testes de genotoxicidade.

Num estudo de carcinogenicidade em ratos, as neoplasias benignas associadas ao tratamento incluíram tumores do epitélio do canal biliar em homens expostos a concentrações plasmáticas de Teduglutido, aproximadamente, 32 e 155 vezes superiores às concentrações obtidas em doentes aos quais foi administrada a dose diária recomendada (incidência de 1 em 44 e de 4 em 48, respetivamente). Foram observados adenomas da mucosa do jejuno num em 50 homens e 5 em 50 homens expostos a concentrações plasmáticas de Teduglutido de, aproximadamente, 10 e 155 vezes superiores às concentrações obtidas com os doentes aos quais foi administrada a dose diária recomendada.

Adicionalmente, foi observado um adenocarcinoma do jejuno num rato macho, ao qual foi administrada a dose mais baixa testada (margem de exposição plasmática animal:ser humano de aproximadamente 10 vezes).

Toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento

Foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento que avaliaram o Teduglutido em ratos e coelhos com doses de 0, 2, 10 e 50 mg/kg/dia administradas por via subcutânea. O Teduglutido não foi associado a efeitos na função reprodutiva, in utero ou com os parâmetros de desenvolvimento determinados em estudos para investigar a fertilidade, o desenvolvimento embrionário e fetal e o desenvolvimento pré- e pós-natal. Os dados farmacocinéticos demonstraram que a exposição de fetos de coelhos e crias de ratos em período de amamentação ao Teduglutido foi muito baixa.

Fonte: conteúdo extraído Agência Europeia de Medicamentos e não representa as informações da Anvisa. Clique aqui para ler o conteúdo completo.