Tazpen 4.000mg + 500mg, caixa com 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso (frasco com capacidade de 50mL)

Tazpen é um pó injetável, compacto, branco ou quase branco que deve ser reconstituído antes de sua aplicação.

Tazpen é para ser usado injetável, por via intravenosa. Deve ser utilizado em ambiente apropriado, manipulado por pessoal da área de saúde e sob recomendação do médico prescritor.

Instruções para reconstituição e diluição para uso intravenoso:

Tazpen deve ser administrado em infusão intravenosa lenta (p.ex., de 20-30 minutos).

Duração do Tratamento:

A duração do tratamento deve ser definida com base na gravidade da infecção e nos progressos clínico e bacteriológico do paciente.

Injeção Endovenosa:

Reconstituir cada frasco-ampola conforme o quadro abaixo, usando um dos diluentes compatíveis para reconstituição. Agitar até dissolver. Quando agitado constantemente, a reconstituição geralmente ocorre dentro de 5 a 10 minutos.

Frasco-ampola (Tazpen)	Volume do diluente a ser adicionado ao frasco-ampola
2,25 g (2 g/0,25 g)	10 mL
4,50 g (4 g/0,5 g)	20 mL

Após a reconstituição de Tazpen 2,25 g com 10 mL de diluente, espera-se um volume final aproximado de 11,5 mL de solução dentro do frasco. Da mesma forma, após a adição de 20 mL de diluente para reconstituição de Tazpen 4,5 g espera-se um volume final aproximado de 23 mL.

As soluções sabidamente compatíveis com Tazpen para reconstituição são:

• Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (solução fisiológica);
• Água Estéril para Injeção;
• Solução Glicosada a 5% (Solução de Dextrose a 5%).

Infusão Endovenosa:

Cada frasco-ampola de Tazpen 2,25 g deverá ser reconstituído com 10 mL de um dos diluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 11,5 mL de solução dentro do frasco.

Cada frasco-ampola de Tazpen 4,5 g deverá ser reconstituído com 20 mL de um dos diluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 23 mL de solução dentro do frasco.

A solução reconstituída deve ser retirada do frasco-ampola com seringa. Quando reconstituído como recomendado, o conteúdo do frasco-ampola retirado com a seringa fornecerá a quantidade prevista de piperacilina e tazobactam.

A solução reconstituída pode ainda ser diluída em um volume desejado (p. ex., de 50 mL a 150 mL) de um dos solventes compatíveis para uso intravenoso mencionados a seguir:

• Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (solução fisiológica);
• Água Estéril para Injeção**;
• Solução Glicosada a 5% (Solução de Dextrose a 5%);
• Dextrano a 6% em Solução Fisiológica.

** Volume máximo recomendado de Água para Injeções por dose é 50 mL.

Posologia do Tazpen

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Adultos e Crianças Acima de 12 Anos:

Em geral, a dose diária total recomendada é de 12 g de piperacilina/1,5 g de tazobactam divididos em doses a cada 6 ou 8 horas. Podem ser usadas doses tão elevadas quanto 18 g de piperacilina/2,25 g de tazobactam por dia em doses divididas em caso de infecções graves.

Neutropenia Pediátrica:

Em crianças com função renal normal e menos de 50 kg, a dose deve ser ajustada para 80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam por kg a cada 6 horas e utilizada em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo.

Em crianças com mais de 50 kg, seguir a posologia para adultos e utilizar em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo.

Infecções Intra-Abdominais Pediátricas:

Para crianças entre 2 e 12 anos, com até 40 kg e função renal normal, a dose recomendada é de 112,5 mg/kg a cada 8 horas (100 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam).

Para crianças entre 2 e 12 anos, com mais de 40 kg e função renal normal, seguir a orientação posológica para adultos. Recomenda-se tratamento mínimo de 5 dias e máximo de 14 dias, considerando que a administração da dose continue por, no mínimo, 48 horas após a resolução dos sinais clínicos e sintomas.

Uso em Pacientes Idosos:

Tazpen pode ser administrado nas mesmas dosagens usadas em adultos, à exceção dos casos de insuficiência renal (ver abaixo).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal:

Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise, as doses intravenosas e os intervalos entre as doses devem ser ajustados para o grau de insuficiência renal.

As doses diárias recomendadas são as seguintes:

Programa de dosagem intravenosa para adultos com disfunção renal

Clearance de Creatinina *(mL/min)	Dose Recomendada de piperacilina/tazobactam**
Maior que 40	Não é necessário nenhum ajuste
20 – 40	12 g/1,5 g/dia em doses divididas 4 g/500 mg a cada 8 horas
Menor que 20	8 g/1 g/dia em doses divididas 4 g/500 mg a cada 12 horas

*Exame para medir a função renal.
** Tazpen.

Para pacientes em hemodiálise, a dose diária máxima é 8 g/1 g de Tazpen. Além disso, uma vez que a hemodiálise remove 30% - 50% de piperacilina em 4 horas, uma dose adicional de 2 g/250 mg de Tazpen deve ser administrada após cada sessão de diálise. Para pacientes com insuficiência renal e hepática (insuficiência da função do fígado), medidas dos níveis séricos (sanguíneos) de Tazpen quando disponíveis, poderão fornecer informações adicionais para o ajuste de dose.

Insuficiência Renal em Crianças Pesando Menos que 50 kg:

Para crianças pesando menos de 50 kg, com insuficiência renal, a dosagem endovenosa deverá ser ajustada até o grau da insuficiência renal conforme indicado a seguir:

Clearance de Creatinina *(mL/min)	Dose Recomendada de piperacilina/tazobactam**
40 - 80	90 mg/kg (80 mg piperacilina/10 mg tazobactam) a cada 6 horas
20 – 40	90 mg/kg (80 mg piperacilina/10 mg tazobactam) a cada 8 horas
Menor que 20	90 mg/kg (80 mg piperacilina/10 mg tazobactam) a cada 12 horas

 *Exame para medir a função renal.
** Tazpen.

Para crianças pesando menos de 50 kg, submetidas à hemodiálise, a dose recomendada é de 45 mg/kg a cada 8 horas.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática:

Não é necessário ajustar a dose de Tazpen em pacientes com doenças hepática.

Administração Concomitante de Tazpen com Aminoglicosídeos:

Devido à inativação in vitro (fora do corpo humano) do aminoglicosídeo pelos antibióticos betalactâmicos (classe de antibiótico Tazpen) recomenda-se que o Tazpen e o aminoglicosídeo sejam administrados separadamente. O Tazpen e o aminoglicosídeo devem ser reconstituídos e diluídos separadamente quando a terapia concomitante com os aminoglicosídeos é indicada.

Incompatibilidades Farmacêuticas:

Sempre que Tazpen for utilizado concomitantemente a outro antibiótico, os medicamentos devem ser administrados separadamente. A mistura de Tazpen com um aminoglicosídeo in vitro pode inativar consideravelmente o aminoglicosídeo.

Tazpen não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma seringa ou no mesmo frasco de infusão, pois ainda não foi estabelecida a compatibilidade.

Devido à instabilidade química, Tazpen não deve ser usado em soluções que contenham somente bicarbonato de sódio.

Tazpen não deve ser adicionado a sangue e derivados ou a hidrolisados de albumina.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da administração serão responsabilidades do usuário. As soluções não usadas deverão ser descartadas.

Este produto não contém EDTA, portanto não deve ser usado para administração concomitante simultânea via infusão por equipo em Y com aminoglicosídeos e diluição do medicamento em solução de Ringer Lactato.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Tazpen?

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Se você esquecer de utilizar Tazpen no horário estabelecido pelo seu médico, utilize-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de utilizar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não utilize o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes do início do tratamento com Tazpen, seu médico deve questioná-lo se você já teve alguma vez qualquer tipo de reação alérgica a algum medicamento, pois reações alérgicas podem acontecer e essas reações são mais comuns em pessoas com história de alergia a vários tipos de alérgenos, incluindo medicamentos.

Ocorreram hemorragias (sangramento) em alguns pacientes tratados com antibióticos betalactâmicos (classe de medicamento do Tazpen). Essas reações são, às vezes, associadas a anormalidades nos testes de coagulação (capacidade do organismo de parar um sangramento). Se essas reações ocorrerem, o médico deve ser informado.

Leucopenia (redução de células de defesa no sangue) e neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos) podem ocorrer, principalmente durante tratamento prolongado. Converse com seu médico sobre essas situações.

Como em qualquer outro tratamento com penicilina (tipo de antibiótico como o Tazpen), complicações neurológicas na forma de convulsões podem ocorrer quando altas doses são administradas, especialmente em pacientes com insuficiência renal.

Como qualquer outro antibiótico, o uso dessa droga pode resultar em um aumento do crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo fungos. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção, medidas apropriadas devem ser tomadas.

Embora Tazpen possua características de baixa toxicidade do grupo das penicilinas, recomenda-se fazer exames periódicos para a avaliação das funções orgânicas dos rins, fígado e medula óssea quando o medicamento for usado por tempo prolongado.

Como com qualquer antibiótico, deve-se considerar a possibilidade de aparecimento de microrganismos resistentes, que podem causar superinfecções, principalmente durante tratamento prolongado. Poderá ser necessário efetuar acompanhamento microbiológico a fim de detectar qualquer superinfecção importante. Caso isto ocorra, seu médico estará tomando as medidas
necessárias para controlar esta superinfecção.

Como com outras penicilinas, se doses maiores que as recomendadas forem administradas por via intravenosa (principalmente em pacientes com insuficiência renal), podem ocorrer excitabilidade neuromuscular (espécies de tremores) ou convulsões.

Como com outras penicilinas semissintéticas, o tratamento com piperacilina tem sido associado com um aumento na incidência de febre e vermelhidão em pacientes com fibrose cística.

Este produto pode aumentar a quantidade total de sódio do paciente, portanto, isto deve ser considerado caso o paciente necessite de restrição de sal em sua dieta (como em pacientes hipertensos, por exemplo).

Também pode ocorrer diminuição de potássio em pacientes com baixas reservas de potássio ou que recebem medicamentos concomitantes que podem diminuir os níveis de potássio; recomenda-se a determinação periódica de eletrólitos nesses pacientes.

O uso de antibióticos em altas doses por curto período de tempo para tratar gonorreia pode mascarar ou atrasar os sintomas iniciais da sífilis. Portanto, antes do tratamento, os pacientes com gonorreia também devem ser avaliados para sífilis. Converse com seu médico em caso de qualquer lesão suspeita de alguma dessas doenças.

Reações cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, tem sido relatadas em pacientes recebendo piperacilina/tazobactam. Se você desenvolver erupções cutâneas, o médico deverá ser informado.

Antes de iniciar o tratamento com Tazpen você deve informar ao seu médico se tiver ou estiver em uma das seguintes condições:

Insuficiência renal, gravidez e lactação.

Não foram realizados estudos que avaliam os efeitos do medicamento sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez:

Piperacilina/tazobactam atravessa a placenta. Mulheres grávidas devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e ao feto.

Lactação:

Piperacilina/tazobactam é excretado em baixas concentrações no leite materno. As mulheres lactantes devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e à criança.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Os seguintes eventos e frequências são relatados com o uso de Tazpen:

*Reações adversas ao medicamento identificadas pós-comercialização.

O tratamento com piperacilina está associado ao aumento da incidência de febre e erupções cutâneas em pacientes com fibrose cística (doença genética que afeta principalmente o sistema respiratório).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Apresentação:

Pó para solução injetável:

Piperacilina 2,0 g + tazobactam 0,25 g: 

Embalagem contendo 10 frascos-ampola.

Piperacilina 4,0 g + tazobactam 0,5 g: 

Embalagem contendo 10 frascos-ampola.

Exclusivamente para uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Composição:

Princípios Ativos:

Piperacilina sódica, tazobactam sódico.

Tazpen 2,25 g:

Cada frasco-ampola contém piperacilina sódica, equivalente a 2,0 g de piperacilina e tazobactam sódico, equivalente a 0,25 g de tazobactam.

Tazpen 4,5 g:

Cada frasco-ampola contém piperacilina sódica, equivalente a 4,0 g de piperacilina e tazobactam sódico, equivalente a 0,5 g de tazobactam.

Excipientes: O produto não contém excipientes ou conservantes.

Os pacientes podem apresentar excitabilidade neuromuscular (espécie de tremores) ou convulsões se forem administradas doses acima das recomendadas por via intravenosa (particularmente na presença de insuficiência renal).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se estiver utilizando outros medicamentos concomitantemente com Tazpen.

Interações com Testes Laboratoriais:

Tazpen pode interferir com resultados de alguns exames laboratoriais. Converse com o seu médico sobre essa situação.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A cura ou a melhora clínica foi atingida em 85% a 94% dos pacientes com infecções do trato respiratório inferior comunitárias tratadas com várias doses da associação Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico. Na dose de 3/0,375 g a cada 6 horas, Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico foi significativamente mais eficaz que ticarcilina/ácido clavulânico 3/0,1 g, 4x/dia, em pacientes com pneumonia comunitária. As avaliações finais do estudo (geralmente 10 a 14 dias após a descontinuação do tratamento) mostraram respostas clínicas favoráveis em 84% e 64% dos que receberam Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico e ticarcilina/ácido clavulânico, respectivamente (p menor que 0,01). A associação Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico também atingiu uma taxa de erradicação bacteriana significativamente mais elevada do que ticarcilina/ácido clavulânico ao final do tratamento (91% vs. 68%; p < 0,01) e 10 a 14 dias depois (91% vs. 83%; p = 0,02).

Em pacientes com pneumonia nosocomial associada à ventilação mecânica na unidade de terapia intensiva, a Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico 4/0,5 g, 4x/dia, + amicacina 7,5 mg/kg, 2x/dia, foi no mínimo tão eficaz quanto ceftazidima 1 g, 4x/dia, mais amicacina 7,5 mg, 2x/dia, com resultados clínicos e bacteriológicos bem sucedidos documentados em 51% e 36% dos pacientes tratados com Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico e dos tratados com ceftazidima, 6 a 8 dias após o final do tratamento. A eficácia da Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico foi semelhante à de imipenem/cilastatina em pacientes com pneumonia nosocomial. Em pacientes com bronquite purulenta aguda adquirida no hospital ou pneumonia bacteriana aguda, Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico 3/0,375 g a cada 4 horas (+ tobramicina ou amicacina) foi significativamente mais eficaz que ceftazidima 2 g a cada 8 horas (+ tobramicina ou amicacina); a resposta clínica na avaliação final do estudo foi alcançada por 75% e 50% dos pacientes (p < 0,01).

As taxas de erradicação bacteriana variaram de 76% a 100% em pacientes com infecções intra-abdominais tratados com Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico. A eficácia clínica da Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico foi semelhante à da clindamicina + gentamicina e em 1 estudo foi significativamente melhor que a de imipenem/cilastatina 0,5 g, a cada 8 horas (uma dose mais baixa que a recomendada em países fora da Escandinávia). A associação Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico (80/10 mg/kg, cada 8 horas) também foi benéfica no tratamento de crianças com apendicite ou peritonite, com cura ou melhora de 91% dos pacientes.

Foram relatadas taxas de sucesso clínico de 41% a 83% em pacientes com neutropenia febril ou granulocitopenia, que receberam tratamento empírico com Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico 12-16/1,5-2 g/dia (em doses divididas) em associação a um aminoglicosídeo. Após 72 horas do início do tratamento, as taxas de resposta clínica foram significativamente mais elevadas em pacientes tratados com Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico + amicacina do que nos tratados com ceftazidima + amicacina (61% vs. 45% ou 54%; p ≤ a 0,05). Em pacientes semelhantes, a Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico em associação à gentamicina foi significativamente mais eficaz que a piperacilina/gentamicina; as taxas de resposta clínica de 83% e 48% (p < 0,001) foram relatadas em 72 horas.

A eficácia da Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico em monoterapia foi semelhante à da ceftazidima + amicacina em pacientes com neutropenia febril com 81% e 83% de episódios febris que desapareceram em pacientes tratados com Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico e ceftazidima mais amicacina; o tempo mediano para redução da febre também foi semelhante nos 2 grupos de tratamento (3,3 vs. 2,9 dias).

A associação Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico também demonstrou boa eficácia clínica e bacteriológica em pacientes com bacteremia e em pacientes com infecções de pele e tecidos moles, ginecológicas ou ósseas e articulares. A associação Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico também foi um tratamento eficaz para pacientes com infecções do trato urinário com complicações e atingiu a cura ou melhora em 88% e 90,4% dos pacientes, 5 a 9 dias após o final do tratamento e em 80% ou mais dos pacientes, após 4 a 6 semanas de seguimento. As taxas de erradicação bacteriana após o mesmo período de seguimento foram de 79,6% e 73%; E. coli, K. pneumoniae e P. aeruginosa foram identificados como patógenos persistentes comuns.

Referências Bibliográficas

Perry, C.M. and Markham A. piperacillin/tazobactam. An update Review of its Use in the Treatment of Bacterial Infections. Drugs 1999;57 (5): 805-843.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antibacteriano de uso sistêmico, combinações de penicilina incluindo inibidores de β-lactamase.

Mecanismo de Ação

O produto não contém conservantes. A sua ação farmacológica inicia-se imediatamente após a sua entrada no sangue.

Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico é uma associação de antibacterianos injetáveis que consiste no antibiótico semissintético piperacilina sódica e o inibidor da ß-lactamase tazobactam sódico para administração intravenosa. Assim, Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico combina as propriedades de um antibiótico de amplo espectro e um inibidor da ß-lactamase.

A piperacilina sódica exerce sua atividade bactericida pela inibição da formação do septo e da síntese da parede celular. A piperacilina e outros antibióticos ß-lactâmicos bloqueiam a etapa de transpeptidação terminal da biossíntese do peptidoglicano da parede celular em bactérias suscetíveis ao interagir com as proteínas de ligação às penicilinas (PBPs), as enzimas bacterianas responsáveis por essa reação. A piperacilina é ativa in vitro contra várias bactérias aeróbicas gram-positivas e gram-negativas e bactérias anaeróbicas.

A piperacilina apresenta atividade reduzida contra bactérias que dispõem de ß-lactamases que inativam quimicamente a piperacilina e outros antibióticos ß-lactâmicos. O tazobactam sódico, que tem muito pouca atividade antimicrobiana intrínseca, devido à sua pequena afinidade com as PBPs, pode restaurar ou potencializar a atividade da piperacilina contra muitos desses organismos resistentes. O tazobactam é um inibidor potente de muitas ß-lactamases classe A (penicilinases, cefalosporinases e enzimas com espectro estendido), apresentando atividade variável contra carbapenemases classe A e ß-lactamases classe D. O tazobactam não é ativo contra a maior parte das cefalosporinases classe C e é inativo contra metalo-ß-lactamases classe B.

Duas características da Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico levam a um aumento da atividade contra alguns organismos portadores de ß-lactamases que, quando testadas como preparações enzimáticas, são menos inibidas pelo tazobactam e outros inibidores; o tazobactam não induz ß-lactamases mediadas por cromossomos nos níveis de tazobactam alcançados com os esquemas de doses recomendados e a piperacilina é relativamente refratária à ação de algumas ß-lactamases.

Como outros antibióticos ß-lactâmicos, a piperacilina, com ou sem tazobactam, demonstra atividade bactericida dependente de tempo contra organismos suscetíveis.

Mecanismo de resistência

Existem três principais mecanismos de resistência aos antibióticos ß-lactâmicos:

• Alterações nas PBPs-alvo resultando em redução da afinidade ao antibiótico, destruição do antibiótico pelas ß-lactamases bacterianas e baixos níveis intracelulares de antibiótico devido à redução da captação ou efluxo ativo dos antibióticos.

Nas bactérias Gram-positivas, as mudanças nas PBPs são o mecanismo principal de resistência aos antibióticos ß-lactâmicos, incluindo Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico. Esse mecanismo é responsável pela resistência à meticilina em Staphylococci e pela resistência à penicilina em Streptococcus pneumoniae assim como Streptococci do grupo viridans e Enterococci. Também ocorre resistência causada por alterações nas PBPs em menor grau em espécies Gram-negativas fastidiosas como Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae. A Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico não tem atividade contra cepas cuja resistência contra antibióticos ß-lactâmicos é determinada por alterações das PBPs. Como indicado acima, existem algumas ß-lactamases que não são inibidas pelo tazobactam.

Metodologia para Determinação da Susceptibilidade in vitro das Bactérias a Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico

Testes de susceptibilidade devem ser conduzidos usando métodos laboratoriais padronizados, como os descritos pelo Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI). Estes incluem métodos de diluição (determinação da concentração inibitória mínima, CIM) e métodos de suscetibilidade a discos. Tanto o CLSI quanto o Comitê Europeu para Testagem da Suscetibilidade aos Antimicrobianos (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) fornecem critérios para interpretação da suscetibilidade em algumas espécies bacterianas com base nesses métodos. Deve-se observar que, para o método de difusão dos discos, o CLSI e o EUCAST usam discos com diferentes conteúdos de drogas de piperacilina e tazobactam.

Para obter informações específicas sobre os critérios interpretativos do teste de suscetibilidade e métodos de teste associados e padrões de controle de qualidade reconhecidos pelo FDA para este medicamento, consulte: https://www.fda.gov/STIC.

Os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico são listados na tabela a seguir:

Critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico
Patógeno	Concentração inibitória mínima (mg/L de piperacilina) a			Zona inibitória na difusão do disco b (Diâmetro mm)
	S	I	R	S	I	R
Enterobacteriaceae	≤ 16	32 - 64	≥ 128	≥ 21	18 - 20	≤ 17
Acinetobacter spp.	≤ 16	32 - 64	≥ 128	≥ 21	18 - 20	≤ 17
Pseudomonas aeruginosa	≤ 16	32 - 64	≥ 128	≥ 21	15 - 20	≤ 14
Determinados bacilos gram-negativos não-fastidiosos c	-	-	-	≥ 21	18 - 20	≤ 17
Haemophilus influenzae e Haemophilus parainfluenzae	≤ 1	-	≥ 2	≥ 21	-	-
Anaeróbias d	≤ 32	64	≥ 128	-	-	-

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. CLSI document M100:ED29. CLSI, Wayne, PA, 2019. Este documento é atualizado anualmente e pode ser acessado em http://clsi-m100.com/.
S = suscetível. I = intermediário. R = resistente.
^a As CIM são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam e variando a concentração de piperacilina.
^b Os critérios de interpretação do CLSI são baseados em discos contendo100 µg de piperacilina e 10 µg de tazobactam.
^c Consulte a Tabela 2B-5 do Documento M100 do CLSI para a lista dos organismos incluídos.
^d Com exceção do Bacteroides fragilis, as CIMs são determinadas apenas pela diluição em ágar.

Os procedimentos padronizados dos testes de suscetibilidade requerem a utilização de microrganismos de controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos do teste. Os microrganismos de controle de qualidade são cepas específicas com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas aos mecanismos de resistência e às expressões genéticas dos mesmos dentro do microrganismo; as cepas específicas usadas para controle de qualidade dos testes de suscetibilidade não são clinicamente significativas.

Os organismos e as variações do controle de qualidade da Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico que devem ser utilizados com os critérios de interpretação dos testes de suscetibilidade e a metodologia do CLSI são listados na tabela a seguir:

Faixas de variação dos controles de qualidade de Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico a serem usados juntamente com os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade
Cepa para controle de qualidade	Concentração inibitória mínima (mg/L de piperacilina)	Diâmetro da zona inibitória da difusão do disco (Diâmetro mm)
Escherichia coli ATCC 25922	1 - 4	24 - 30
Escherichia coli ATCC 35218	0,5 - 2	24 - 30
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	1 - 8	25 - 33
Haemophilus influenzae ATCC 49247	0,06 – 0,5	33-38
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0,25 - 2	-
Staphylococcus aureus ATCC 25923	-	27 - 36
Bacteroides fragilis ATCC 25285	0,12 – 0,5 a	-
Enterococcus faecalis ATCC 29212	1-4	-
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741	4 - 16 a	-
Clostridiodes (anteriormente Clostridium) difficile ATCC 700057	4-16 a	-
Eggerthella lenta (anteriormente Eubacterium lentum) ATCC 43055	4-16 a	-

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. CLSI document M100ED29. CLSI, Wayne, PA, 2019.
^a Apenas diluição em ágar.

EUCAST também estabeleceu pontos de corte clínicos para Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico contra alguns organismos.

Como CLSI, os critérios de sensibilidade EUCAST CIM baseiam-se em uma combinação fixa de 4 mg/L de tazobactam. No entanto, para a determinação da zona de inibição, os discos contêm 30 µg de piperacilina e 6 µg de tazobactam O documento racional de EUCAST para Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico (piperacilina-tazobactam.

Fundamentação dos pontos de interrupção clínicos do EUCAST, versão 1.0. 22 de novembro de 2010) determina que pontos de corte para Pseudomonas aeruginosa é aplicável para a dosagem de 4 g, 4 vezes ao dia, enquanto que os pontos de corte breakpoints para os outros organismos são baseados em 4 g, 3 vezes ao dia.

Os pontos de corte definidos pelo EUCAST para Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico estão listados na tabela a seguir:

EUCAST critérios interpretativos e susceptíveis da Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico
Patógenos	Concentração inibitória mínima (mg/L de piperacilina)a		Zona inibitória da difusão do discob (Diâmetro mm)
	S	R	S	R
Enterobacteriales (anteriormente Enterobacteriaceae)	≤ 8	> 16	≥ 20	< 17
Pseudomonas aeruginosa	> 16	> 16	≥ 18	≥ 18
Haemophilus influenzae	≤ 0.25	≤ 0.25	≥ 27	≥ 27
Anaeróbicos Gram-positivos	≤ 8	> 16	-	-
Anaeróbicos Gram-negativos	≤ 8	> 16	-	-
Sem espécie relacionada (PK-PD)	≤ 4	> 16	-	-

Fontes: EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 9.0, 1 January, 2019.
S = suscetível. R = resistente.
^a As CIMss são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam variando a concentração de piperacilina.
^b Os critérios de interpretação do EUCAST são baseados em discos contendo 30 µg de piperacilina e 6 µg de tazobactam.

Pelo EUCAST, espécies sem ponto de corte para Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico; a suscetibilidade para staphylococci é inferida a partir suscetibilidade à cefoxitina/oxacilina. Para os Streptococcus grupos A, B, C e G e Streptococcus pneumoniae, a suscetibilidade é inferida a partir da susceptibilidade da benzil-penicilina. Para outros estretoptococos, enterococos e Haemophilus influenzae, β-lactamase negativa a susceptibilidade é inferida a partir da susceptiblidade da amoxicilina-clavulanato. Não há ponto de corte definido pelo EUCAST para Acinetobacter. O documento racional do EUCAST para Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico afirma que na endocardite causada por estreptococos, exceto do grupo A, B, C e G e S. pneumoniae, diretrizes nacionais ou internacionais devem ser referidos.

As faixas de variação de controles de qualidade definidos pelo EUCAST estão listadas na tabela abaixo:

Faixas de variação de controles de qualidade de Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico a serem usados juntamente com os critérios EUCAST para interpretação dos testes de suscetibilidade
Cepa para controle de qualidade	Concentração inibitória mínima (mg/L de piperacilina)	Diâmetro da zona inibitória do disco (mm diâmetro)
Escherichia coli ATCC 25922	1 - 4	21 – 27
Escherichia coli ATCC 35218	0,5 - 2	21 - 27
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	1 - 8	23 - 29
Klebsiella pneumoniae ATCC 700603	8 - 32	14 - 20

Fonte: O Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana. A rotina e controle interno de qualidade estendido para determinação de CIM e difusão de disco, conforme recomendado pelo EUCAST. Versão 9.0, 2019. http://www.eucast.org.

Espectro Antibacteriano (Agrupamentos de espécies relevantes de acordo com a suscetibilidade de piperacilina / tazobactam)

Espécies Comumente Suscetíveis

Microrganismos Gram-positivos aeróbios

• Enterococcus faecalis (apenas isolados suscetíveis à ampicilina ou penicilina);
• Listeria monocytogenes;
• Staphylococcus aureus (apenas isolados suscetíveis à meticilina);
• Staphylococcus spp., coagulase-negativa (apenas isolados suscetíveis a meticilina);
• Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B)^†;
• Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A)^†.

Microrganismos Gram-negativos aeróbios

• Citrobacter koseri;
• Haemophilus influenzae;
• Moraxella catarrhalis;
• Proteus mirabilis.

Microrganismos Gram-positivos anaeróbios

• Clostridium spp.;
• Eubacterium spp.;
• Cocos gram-positivos anaeróbicos^††.

Microrganismos Gram-negativos anaeróbios

• Grupo do Bacteroides fragilis;
• Fusobacterium spp.;
• Porphyromonas spp.;
• Prevotella spp.

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema

Microrganismo Gram-positivos aeróbios

• Enterococcus faecium;
• Streptococcus pneumoniae^††;
• Estreptococos do grupo viridans^††.

Microrganismos Gram-negativos aeróbios

• Acinetobacter baumannii;
• Citrobacter freundii;
• Enterobacter spp.;
• Escherichia coli;
• Klebsiella pneumoniae;
• Morganella morganii;
• Proteus vulgaris;
• Providencia spp.;
• Pseudomonas aeruginosa;
• Serratia spp.

Microrganismos Gram-positivos anaeróbios

• Clostridium perfringens.

Microrganismos Gram-negativos anaeróbios

• Bacteroides distasonis;
• Prevotella melaninogenica.

Organismos inerentemente resistentes

Microrganismos Gram-positivos aeróbios

• Corynebacterium jeikeium.

Microrganismos Gram-negativos aeróbios

• Burkholderia cepacia;
• Legionella spp.;
• Stenotrophomonas maltophilia.

Outros microrganismos

• Chlamydophila pneumoniae;
• Mycoplasma pneumoniae.

^† Estreptococos não são bactérias produtoras de β-lactamase; a resistência nesses organismos é devido a alterações nas proteínas de ligação à penicilina (PBPs) e, portanto, os isolados suscetíveis à Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico são suscetíveis à piperacilina isoladamente. A resistência à penicilina não foi relatada em S. pyogenes.
^†† Incluindo Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp. (CLSI M100 Ed. 29, 2019)

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

Tanto a piperacilina como o tazobactam apresentam taxa de ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 30%. Essa taxa ligação da piperacilina ou do tazobactam não sofre alteração pela presença de outro composto. A taxa de ligação do metabólito do tazobactam é desprezível.

A associação Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico distribui-se amplamente por tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmão, bile e osso. As concentrações teciduais médias são normalmente 50% a 100% das observadas no plasma.

Metabolismo

A piperacilina é transformada no metabólito desetil com atividade microbiológica pequena. O tazobactam é metabolizado em um único metabólito microbiologicamente inativo.

Eliminação

A piperacilina e o tazobactam são eliminados pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular.

A piperacilina é rapidamente excretada como fármaco inalterado, sendo 68% da dose administrada eliminada na urina. O tazobactam e seu metabólito são eliminados principalmente por excreção renal, 80% da dose como fármaco inalterado e o restante como metabólito único. A piperacilina, o tazobactam e a desetil piperacilina também são secretados na bile.

Após administração única ou múltipla da associação Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática da piperacilina e do tazobactam variou de 0,7 a 1,2 hora e não sofreu alteração com a dose nem com a duração da infusão. As meias-vidas de eliminação de ambos, piperacilina e tazobactam, aumentaram com a diminuição da depuração renal.

Não houve alterações significantes na farmacocinética da piperacilina devido ao tazobactam. Aparentemente, a piperacilina reduz a taxa de eliminação do tazobactam.

Populações Especiais

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta em cerca de 25% e 18%, respectivamente, em pacientes com cirrose hepática em comparação aos indivíduos saudáveis.

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta com a diminuição da depuração de creatinina. Esse aumento é de duas e quatro vezes para piperacilina e tazobactam, respectivamente, com depuração de creatinina menor que 20 mL/min em comparação aos pacientes com função renal normal.

A hemodiálise remove 30% a 50% da associação Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico e outros 5% da dose do tazobactam foram removidos como metabólito do tazobactam. A diálise peritoneal remove aproximadamente 6% e 21% das doses da piperacilina e do tazobactam, respectivamente; até 18% da dose do tazobactam na forma do seu metabólito.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Carcinogenicidade

 Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com a piperacilina, o tazobactam ou a associação.

Mutagenicidade

Os resultados com a associação Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS), no ensaio de mutação em mamíferos (células hipoxantina fosforibosiltransferase do ovário de hamster chinês - HPRT) e no ensaio de transformação em células de mamíferos (BALB/c-3T3) foram negativos. In vivo, a associação Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via intravenosa.

Os resultados com a piperacilina foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana. Não houve dano ao DNA de bactérias (ensaio Rec) expostas à piperacilina. Também apresentou resultado negativo no teste de síntese de DNA (UDS). No ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. In vivo, a piperacilina não induziu aberrações cromossômicas em camundongos tratados por via intravenosa.

Os resultados com o tazobactam foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS) e no ensaio de mutação em mamíferos (células de ovário de hamster chinês - HPRT). Em outro ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. Em um ensaio citogenético in vitro (células de pulmão de hamster chinês), o resultado foi negativo. In vivo, o tazobactam não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via intravenosa.

Toxicidade Reprodutiva

Em estudos de desenvolvimento embriofetal não houve nenhuma evidência de teratogenicidade após administração intravenosa de tazobactam ou da associação; no entanto, nos ratos houve uma ligeira redução no peso corpóreo fetal em doses tóxicas maternas.

A administração intraperitonial de Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico foi associada a uma ligeira redução no tamanho da prole e um aumento da incidência de pequenas anomalias esqueléticas (atrasos na ossificação) em doses que produziram toxicidade materna. O desenvolvimento peri e pós-natal foi comprometido (peso reduzido dos filhotes, aumento ainda no nascimento, aumento na mortalidade dos filhotes) concomitante com toxicidade materna.

Prejuízo da Fertilidade

Os estudos de reprodução em ratos não revelaram nenhuma evidência de comprometimento da fertilidade causado pelo tazobactam ou pela associação quando administrado intraperitonealmente.

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) antes da reconstituição. Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo (reconstituição), manter em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por 24 horas ou manter sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC) por 48 horas.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da administração serão responsabilidades do usuário. As soluções não utilizadas deverão ser descartadas.

Aspectos físicos:

Tazpen é um pó injetável, compacto, branco ou quase branco que deve ser reconstituído antes de sua aplicação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.8830.0007

Farm. Resp.:
Dra. Andressa Pessanha Marins.
CRF/RJ:12.403.

Fabricado por:
Agila Specialties Private Limited (Beta Lactam Division).
Doresanipalya no 152/6 e 154/16, Bilekahalli, Bannerghatta Road.
Bangalore – 560 076 – Índia.

Importado por:
Agila Especialidades Farmacêuticas Ltda.
Estrada Dr. Lourival Martins Beda, 1118.
Donana - Campo dos Goytacazes - RJ - CEP: 28110-000.
CNPJ:11.643.096/0001-22.
Indústria Brasileira.

Ou.

Fabricado por:
Agila Especialidades Farmacêuticas Ltda.
Estrada Dr. Lourival Martins Beda, 1118.
Donana - Campo dos Goytacazes - RJ - CEP: 28110-000.
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Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.

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