Takhzyro 150mg/mL, caixa com 1 seringa preenchida com 2mL de solução de uso injetável

Se você tem alergia ao lanadelumabe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos de idade.

Seringa Preenchida

Takhzyro é fornecido em seringa preenchida de uso único com solução pronta para uso. Seu tratamento será iniciado e gerenciado sob a supervisão de um médico com experiência no cuidado de pacientes com AEH.

Utilize sempre este medicamento exatamente como descrito nesta bula ou conforme indicado pelo seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se não tiver certeza ou se tiver outras dúvidas sobre a utilização deste medicamento.

Quanto Takhzyro usar

A dose inicial recomendada é de 300 mg a cada 2 semanas. Se você não tiver uma crise por um longo período, seu médico pode alterar a dose para 300 mg a cada 4 semanas, especialmente se você tiver um baixo peso corporal.

Como injetar Takhzyro

Se você injetar Takhzyro sozinho ou se o seu cuidador o injetar, você ou o seu cuidador devem ler cuidadosamente e seguir as instruções abaixo.

• Takhzyro é para injeção sob a pele (injeção subcutânea).
• A injeção pode ser administrada por você ou por um cuidador.
• Um médico, farmacêutico ou enfermeiro deve mostrar-lhe como preparar e injetar Takhzyro corretamente antes de usá-lo pela primeira vez. Não injete em você mesmo ou em outra pessoa até que tenha sido treinado para injetar o medicamento.
• Insira a agulha no tecido adiposo na barriga (abdômen), coxa ou parte superior do braço.
• Injete o medicamento em um local diferente a cada administração.
• Use cada seringa preenchida de Takhzyro apenas uma vez.

Instruções de uso

Certifique-se de ler, entender e seguir as instruções passo-a-passo para injetar Takhzyro. Contate o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver qualquer dúvida.

Takhzyro seringa preenchida

• Partes de sua seringa preenchida de Takhzyro antes do uso (Figura A):
  

Não agitar.

Passo 1: Prepare-se para sua injeção

• Reúna um algodão embebido em álcool, uma bola de algodão/gaze, um curativo adesivo e um recipiente para descarte de objetos perfurocortantes (Figura B) e coloque em uma superfície limpa e plana em uma área bem iluminada. Esses suprimentos não estão incluídos na embalagem do Takhzyro.
  
• Retire Takhzyro do refrigerador, abra a embalagem e retire a seringa preenchida de Takhzyro.
  • Não use a seringa preenchida de Takhzyro se o selo inviolável estiver aberto ou quebrado.
  • Antes de preparar a injeção, deixe a seringa preenchida atingir a temperatura ambiente durante pelo menos 15 a 30 minutos.
  • Seu medicamento é sensível a altas temperaturas. Não use fontes externas de calor, como água quente, para aquecer a seringa preenchida de Takhzyro.
  • Não retire a tampa da agulha até estar pronto para injetar.
• Lave suas mãos com sabão e água. Seque bem as mãos (Figura C).
  
• Verifique a data de validade na etiqueta (Figura D).
  • Não use a seringa preenchida de Takhzyro se o prazo de validade já tiver expirado.
    
• Inspecione visualmente a seringa preenchida de Takhzyro para verificar se há danos e certifique-se de que o medicamento é incolor a ligeiramente amarelo.
  • Não use o produto se a seringa estiver danificada - por exemplo, seringa rachada.
  • Não administre se o medicamento estiver descolorido, turvo ou contiver flocos ou partículas e chame seu médico.
  • Você pode ver bolhas de ar na seringa preenchida de Takhzyro. Isso é normal e não afetará sua dose.

Passo 2: Selecione e prepare seu local de injeção

• A seringa preenchida de Takhzyro deve ser injetada na barriga (abdômen), na coxa ou na parte superior externa do braço (a parte externa do braço não é recomendada se você estiver injetando a si próprio).
  • É importante alternar os locais de injeção para manter a pele saudável. Cada nova injeção deve ser administrada a pelo menos 3 cm do último local que utilizou.
  • Não injete em uma área do corpo onde a pele esteja irritada, avermelhada, machucada ou infectada.
  • A área que você escolher para a injeção deve estar a pelo menos 5 cm de distância de quaisquer cicatrizes ou do umbigo.
    
• Limpe o local da injeção com um algodão embebido em álcool e deixe secar.
  • Não ventile ou sopre no local limpo.
  • Não toque nesta área novamente antes de administrar a injeção.
• Remova a tampa da agulha da seringa preenchida de Takhzyro . Puxe suavemente a tampa da agulha com uma mão e segure firmemente no meio da seringa preenchida de Takhzyro com a outra mão. Jogue fora a tampa da agulha (Figura F).
  • Não volte a tampar a seringa preenchida de Takhzyro.
  • Não use a seringa preenchida de Takhzyro se ela tiver caído sem a tampa da agulha ou se a agulha parecer danificada ou torta.
  • Não toque na agulha nem permita que a agulha toque em nada.
    

Passo 3: injetar Takhzyro

• Segure a seringa preenchida de Takhzyro com uma das mãos como um lápis. Evite tocar na agulha ou empurrar o êmbolo (Figura G).
  
• Com a outra mão, belisque suavemente cerca de 3 cm da dobra da pele no local de injeção limpo.
• Com um movimento rápido e curto, introduza a agulha completamente na pele. Certifique-se de manter a agulha no lugar (Figura H).
  
• Empurre lentamente o êmbolo até que todo o líquido seja injetado e a seringa esteja vazia e, em seguida, solte suavemente a pele.
• Retire lentamente a agulha enquanto mantém a seringa no mesmo ângulo (Figura I).
  
• Pressione uma bola de algodão ou uma compressa de gaze sobre o local da injeção, se necessário, e segure por 10 segundos.
  • Não esfregue o local da injeção. Você pode ter um pequeno sangramento. Isto é normal.
  • Cubra o local da injeção com um curativo adesivo, se necessário.
• Jogue fora a seringa preenchida de Takhzyro usada.+
  • Não toque na agulha.
  • Para evitar ferimentos por picada de agulha, não volte a tapar a agulha.
  • Coloque as seringas preenchida de Takhzyro usadas em um recipiente para objetos perfurocortantes imediatamente após o uso.
  • Não reutilize a seringa preenchida de Takhzyro e nenhum dos seus suprimentos para injeção.

Importante: Sempre mantenha o recipiente para descarte de objetos perfurocortantes fora do alcance das crianças.

Se você parar de usar o Takhzyro

É importante que você continue a administrar Takhzyro, conforme as instruções do seu médico, mesmo que você se sinta melhor.

Se ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Se ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Frasco ampola

Takhzyro é fornecido em frascos de uso único como solução pronta para uso. Seu tratamento será iniciado e gerenciado sob a supervisão de um médico com experiência no cuidado de pacientes com AEH.

Utilize sempre este medicamento exatamente como descrito nesta bula ou conforme indicado pelo seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se não tiver certeza ou se tiver outras dúvidas sobre a utilização deste medicamento.

Quanto Takhzyro usar

A dose inicial recomendada é de 300 mg a cada 2 semanas. Se você não tiver uma crise por um longo período, seu médico pode alterar a dose para 300 mg a cada 4 semanas, especialmente se você tiver um baixo peso corporal.

Como injetar Takhzyro

Se você injetar Takhzyro sozinho ou se o seu cuidador o injetar, você ou o seu cuidador devem ler cuidadosamente e seguir as instruções abaixo.

• Takhzyro é para injeção sob a pele (injeção subcutânea);
• A injeção pode ser administrada por você ou por um cuidador;
• Um médico, farmacêutico ou enfermeiro deve mostrar-lhe como preparar e injetar Takhzyro corretamente antes de usá-lo pela primeira vez. Não injete em você mesmo ou em outra pessoa até que tenha sido treinado para injetar o medicamento;
• Insira a agulha no tecido adiposo na barriga (abdômen), coxa ou parte superior do braço;
• Injete o medicamento em um local diferente a cada administração;
• Use cada frasco de Takhzyro apenas uma vez.

Instruções de uso

Certifique-se de ler, entender e seguir as instruções passo-a-passo para injetar Takhzyro. Contate o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver qualquer dúvida.

Além do frasco-ampola, cada embalagem de Takhzyro também contém:

• Uma seringa de 3 mL vazia.
  
• Uma agulha de acesso ao frasco de ponta arredondada calibre 18 g. Usada para tirar a solução do frasco para a seringa.
  
• Uma agulha pontiaguda de injeção de calibre 27 g ½ pol. (0,4 x 13 mm).Usada para injeção sob a pele (subcutânea).
  

Utilize apenas a seringa, agulha para acesso ao frasco com ponta arredondada e agulha pontiaguda para injeção desta embalagem ou que o seu médico tenha prescrito.

Utilize a seringa, agulha para acesso ao frasco com ponta arredondada e agulha pontiaguda para injeção apenas uma vez. Coloque todas as seringas e agulhas usadas no recipiente para objetos perfurocortantes.

Não utilize seringas, agulhas para acesso ao frasco com ponta arredondada e agulhas pontiagudas para injeção que pareçam danificadas.

Você também precisará de:

• Compressas com álcool;
• Um recipiente de objetos perfurocortantes para frascos, agulhas e seringas utilizados.

Você pode obter suprimentos com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

A injeção de Takhzyro pode ser resumida em 5 passos:

1. Prepare o frasco de Takhzyro.
2. Conecte a agulha de ponta arredondada de acesso ao frasco à seringa.
3. Transfira Takhzyro para a seringa e mude para a agulha de ponta pontiaguda para injeção.
4. Selecione e prepare o local da injeção.
5. Injete Takhzyro.

Passo 1: Prepare o frasco de Takhzyro

1. Retire o frasco do refrigerador 15 minutos antes de utilizálo, para permitir que ele atinja a temperatura de 15°C a 25°C antes de preparar uma injeção.
2. Limpe sua área de trabalho e lave as mãos antes de preparar a sua dose. Não toque em nenhuma superfície ou no seu corpo, especialmente no rosto, depois de lavar as mãos antes da injeção.
3. Reúna o Takhzyro e os suprimentos e coloque-os em sua superfície de trabalho bem iluminada.
4. Retire o frasco da embalagem. Não use o frasco se o lacre que cobre a tampa estiver faltando.
5. Inverta suavemente o frasco 3 a 5 vezes para garantir que a solução está misturada. Não agite o frasco, pois isso pode causar espuma.
6. Verifique se há partículas na solução, no frasco ou alguma mudança na cor (normalmente é incolor a ligeiramente amarelo). Não use se você vir partículas ou uma mudança na cor.
   Importante: não agite.
   
7. Retire o lacre de plástico do frasco. Não retire a tampa de borracha do frasco.
   
8. Coloque o frasco numa superfície plana. Limpe a tampa de borracha do frasco com uma compressa embebida em álcool e deixe secar.
   

Passo 2: Conecte a agulha de ponta arredondada de acesso ao frasco à seringa

1. Rosqueie a agulha de acesso ao frasco de ponta arredondada de calibre 18 g à seringa de 3 mL.
   
   Importante: Não remova a tampa da agulha ao conectá-la à seringa.
2. Puxe o êmbolo para encher a seringa com ar na quantidade igual a de solução no frasco.
   
3. Retire a tampa da agulha da seringa, em linha reta, sem tocar na agulha. Não puxe o êmbolo.
   

Passo 3: Transfira Takhzyro para a seringa e mude para a agulha de ponta pontiaguda para administração (injeção)

1. Insira a agulha no centro da tampa de borracha.
2. Empurre o êmbolo para baixo para injetar ar no frasco e segure o êmbolo para baixo.
   
3. Lentamente, vire o frasco de cabeça para baixo com a agulha e a seringa conectadas. Puxe o êmbolo para retirar a dose total do frasco.
   
   Importante: Certifique-se de manter a ponta da agulha no líquido para evitar a entrada de ar ao puxar o êmbolo para trás.
4. Retire bolhas de ar grandes batendo levemente na seringa com os dedos, até que as bolhas subam para o topo da seringa.
   Lentamente empurre o êmbolo, permitindo que o ar retorne ao frasco, até que o medicamento atinja o topo da seringa.
   
   Repita esses passos até que bolhas de ar grandes sejam removidas.
   
5. Sem retirar a agulha do frasco, solte a seringa segurando a parte superior da agulha e girando a seringa no sentido anti-horário.
   
   Retorne a seringa para uma posição vertical.
6. Coloque a agulha de ponta arredondada de acesso ao frasco de calibre 18 g e o frasco em um recipiente para objetos perfurocortantes.
   
7. Enrosque a agulha de injeção pontiaguda de calibre 27 g ½ pol. (0,4 x 13 mm) na seringa.
   Importante: Não remova a tampa da agulha ao conectá-la à seringa.
   Não utilize a agulha de ponta arredondada de acesso ao frasco para injetar Takhzyro, uma vez que isto pode causar danos, tais como dor e sangramento.

Passo 4: Selecione e prepare o local da injeção

1. Escolha um local de injeção na barriga (abdômen), coxa ou parte superior do braço. A injeção deve ser administrada por via subcutânea.
   
2. Limpe o local da injeção com uma compressa com álcool e deixe secar completamente.
   Importante: É importante alternar os locais de injeção para manter a pele saudável.
   A área que você escolher para injeção deve estar a pelo menos 2 polegadas (5 cm) de distância de qualquer cicatriz ou do umbigo. Não escolha uma área que esteja machucada, inchada ou dolorida.
   A área externa da parte superior do braço não é recomendada se você estiver injetando em si mesmo.

Passo 5: Injete Takhzyro

1. Retire a tampa da agulha da seringa, em linha reta, sem tocar na agulha. Não puxe o êmbolo. Não toque na ponta da agulha nem permita que ela toque em nenhuma outra superfície.
   
   Importante: Depois que a seringa dosadora é preparada, ela pode ser refrigerada entre 2°C e 8°C e deve ser usada dentro de 8 horas.
2. Aperte com cuidado cerca de 3 cm de pele no local de injeção limpo e insira a agulha.
   
   Importante: Certifique-se de injetar em um espaço subcutâneo que não seja muito raso (superfície da pele) ou muito profundo (músculo).
3. Empurre o êmbolo lentamente até que todo o medicamento tenha sido injetado. Solte a dobra da pele e remova suavemente a agulha. Não tampe de volta a agulha.
   
4. Coloque a agulha de injeção de ponta pontiaguda de calibre 27 g ½ pol. (0,4 x 13 mm) e a seringa em um recipiente de material perfurocortante.
   

Se você parar de usar o Takhzyro

É importante que você continue a administrar Takhzyro, conforme as instruções do seu médico, mesmo que você se sinta melhor.

Se ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Se ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer uma dose de Takhzyro, injete a sua dose o mais rapidamente possível, mas deve haver pelo menos 10 dias entre cada dose. Se não tem a certeza quando deve injetar Takhzyro após uma dose esquecida, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

• Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de usar Takhzyro;
• Se tiver uma reação alérgica grave ao Takhzyro com sintomas tais como erupção cutânea, aperto no peito, chiadoou batimentos cardíacos acelerados, informe o seu médico, farmacêuticoou enfermeiro imediatamente.

Mantendo um registro

Recomenda-se fortemente que, sempre que você receber uma dose de Takhzyro, anote o nome e o número do lote do medicamento. Isso é para que você mantenha um registro dos lotes usados.

Crianças e adolescentes

Takhzyro não é recomendado para o uso em crianças menores de 12 anos de idade. Isto se deve ao fato de Takhzyro não ter sido estudado nesta faixa etária.

Gravidez e lactação

Se estiver grávida ou amamentando, se pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de começar a utilizar Takhzyro. Há informações limitadas sobre a segurança do uso de Takhzyro durante a gravidez e a amamentação. Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de lanadelumabe durante a gravidez e a amamentação. O seu médico irá discutir com você os riscos e benefícios de tomar este medicamento.

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados de Takhzyroem mulheres grávidas. Não se sabe se Takhzyropode prejudicar o seu feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Capacidade de dirigir e usar máquinas

Takhzyro tem influência insignificante na capacidade de dirigir ou usar máquinas.

Takhzyro contém sódio

O medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por mLde solução, ou seja, é essencialmente "isento de sódio".

Takhzyro pode causar eventos adversos graves, incluindo reações alérgicas. Reações alérgicas podem acontecer com Takhzyro.

Ligue para seu médico ou procureajuda de emergência imediatamente se tiver algum dos seguintes sintomas:

• Chiado;
• Desmaio;
• Dificuldade ao respirar;
• Erupção cutânea (manchas na pele);
• Aperto no peito;
• Urticária (manchas na pele com coceira);
• Pulsação rápida.

Os eventos adversos mais comuns com Takhzyro são:

• Reação no local de injeção (dor, vermelhidão e hematoma);
• Infeções no sistema respiratório superior;
• Dor de cabeça.

Fale ao seu médico se você tiver algum evento adverso que te incomode ou que não desapareça. Estes não são todos os possíveis efeitos adversos de Takhzyro. Para mais informações, consulte seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamentonovo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução Injetável 150 mg/mL

• 1 seringa preenchida de 2 mL de solução injetável (300 mg/2mL).
• 1 frasco-ampola de 2 mL de solução injetável (300 mg/2 mL) e conjunto de infusão.

Via subcutânea.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos.

Cada frasco-ampola com 2 mL contém:

300 mg de lanadelumabe.

Excipientes: fosfato de sódio dibásico di-hidratado; ácido cítrico monoidratado; histidina; cloreto de sódio; polissorbato 80; água para injetáveis.

Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se você receber muito Takhzyro.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos.

Takhzyro não é conhecido por afetar outros medicamentos ou ser afetado por outros medicamentos.

Testes laboratoriais

Informe ao seu médico se estiver utilizando Takhzyro antes de fazer exames laboratoriais para medir o grau de coagulação do seu sangue. Isso ocorre porque Takhzyro no sangue pode interferir com alguns testes de laboratório, levando a resultados imprecisos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Dados de segurança e eficácia

Mecanismo de ação

Lanadelumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano (IgG1/cadeia leve κ) produzido em células de ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia de DNA recombinante, que inibe a atividade proteolítica da calicreína plasmática ativa (pKal) sem se ligar à pré-calicreína, o precursor inativo encontrado na circulação. A atividade aumentada da calicreína plasmática leva às crises de angioedema em pacientes com AEH por meio da proteólise do cininogênio de alto peso molecular (HMWK) que produz HMWK clivado (cHMWK) e bradicinina, um potente vasodilatador. Foi demonstrado que pacientes com AEH, devido à deficiência do inibidor de C1-esterase, apresentam atividade aumentada da calicreína plasmática, conforme medição indireta, por meio da quantidade de cHMWK, tanto durante quanto entre as crises de AEH. Lanadelumabe proporciona controle prolongado da atividade da calicreína plasmática e limita, assim, a produção de bradicinina em pacientes com AEH devido à deficiência do inibidor de C1-esterase.

Estudos não clínicos

Farmacologia

Farmacodinâmica primária

In vitro

Estudos in vitro foram realizados para caracterizar a farmacologia não clínica de lanadelumabe, incluindo sua ligação a pKal, e sua inibição funcional na geração de cHMWK e bradicinina induzido por pKal. Ensaios com base em ELISA e fluorescência demonstraram que a inibição de pKal induzida por lanadelumabe reduz a geração de bradicinina e hidrólise de um substrato de referência de peptídeo Pro-Phe-Arg-AMC sintético. O valor da constante de inibição (Ki) constante para inibição de hidrólise mediada por pKal humano do substrato de referência foi aproximadamente 0,125 nM.

Lanadelumabe também foi um potente inibidor de pKal de camundongos, ratos e macacos Cynomolgus com valores Ki de 0,300, 0,170 e 0,069 nM, respectivamente. Em contraste, lanadelumabe foi um inibidor aproximadamente 100 vezes menos potente para pKal de coelhos (Ki = 14,1 nM) em comparação a outros ortólogos de enzimas. Um ensaio com base em ressonância de plasma de superfície com vários inibidores direcionados ao sítio ativo de pKal pré-calicreína indicou que a ligação de lanadelumabe a pKal inclui o sítio ativo da enzima sem afinidade a pré-calicreína.

A bioatividade de lanadelumabe no plasma humano pré-tratado com lanadelumabe in vitro e em plasma de ratos e macacos Cynomolgus tratados com lanadelumabe foi monitorado por um ensaio de Western blot via inibição da clivagem mediada por pKal de HMWK a cHMWK após ativação do sistema de contato. Em ambos os ensaios de bioatividade farmacodinâmica humana in vitro e de ratos e macacos Cynomolgus ex vivo, lanadelumabe protegeu a clivagem completa HMWK de forma dose-dependente.

Farmacodinâmica secundária

O potencial para lanadelumabe inibir as serina-proteases não alvo (proteína ativada C, C1s, catepsina G, Fator VIIa, Fator Xa, Fator XIa, Fator XIIa, granzima B, hepsina, matriptase, neutrófilo elastano, plasmina, trombina alfa, ativador de plasminogênio tecidual, calicreína tecidual 1, calicreína tecidual 2, calicreína tecidual 5, calicreína tecidual 12, tripsina, uroquinase) foi avaliado in vitro. Todas estas serina-proteases compartilhando aminoácidos ativos e mecanismo catalítico principais com pKal foram avaliadas nas concentrações de lanadelumabe ≥ 1 μM. Lanadelumabe não inibiu nenhuma das 20 serina-proteases avaliadas.

O C_máx esperado para lanadelumabe na dose mais alta e mais frequente (pacientes com 300 mg a cada 2 semanas em DX-2930-03) é de 35 μg/mL (240 nM).

O potencial de lanadelumabe para induzir citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC) e citotoxicidade dependente de complemento (CDC) foi avaliado usando células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC). A citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo foi medida usando células natural killer isoladas de 3 doadores diferentes nas proporções de células efetoras e alvo de 10:1. A citotoxicidade dependente de complemento foi realizada usando complementos de coelhos. A lise celular foi medida de acordo com a liberação da enzima intracelular gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase usando um substrato bioluminescente.

Os valores de constante de dissociação (Kd) para receptores purificados de função efetora (Fcγ RI [CD64], Fcγ RIIA [CD32a], Fcγ RIIB/C [CD32b/c], Fcγ RIIIA [CD16a], Fcγ RIIIB [CD16b] e C1q determinados pela ressonância de plasma de superfície foram iguais a ou menores que os relatados para outros anticorpos IgG testados. Com base nos experimentos combinados de caracterização in vitro realizados, lanadelumabe não é considerado como sendo uma molécula de alto risco de ocasionar ADCC ou CDC.

Farmacologia de segurança

Os estudos de farmacologia de segurança com lanadelumabe foram integrados nos estudos de toxicidade de dose repetida de 4 semanas e 6 meses realizados em ratos (observação funcional) e macacos Cynomolgus (cardiovascular e respiratório).

Nenhum efeito sobre os parâmetros funcionais e comportamentais ou respiratórios avaliados foram observados.

No estudo de toxicidade subcutânea (SC) de 4 semanas em macacos Cynomolgus, uma redução leve da frequência cardíaca foi observada em machos que receberam 50 mg/kg/semana das 19 às 22 horas após a dose do dia 28. Nenhuma alteração concomitante nos parâmetros de eletrocardiograma (ECG) foi detectada em machos (5 e 25 mg/kg) ou fêmeas (5, 25 e 50 mg/kg). Nenhum efeito sobre pressão arterial monitorada foi observado.

Nenhum achado cardiovascular relacionado ao lanadelumabe foi observado no estudo de 6 meses em macacos Cynomolgus, com um valor de C_máx médio de 744 μg/mL na semana 28 do estudo no NOAEL (nível sem efeitos adversos observáveis) de 50 mg/kg, indicando uma margem de exposição de 21 vezes para a exposição clínica máxima esperada em pacientes com AEH tratados com 300 mg lanadelumabe por administração SC a cada 2 semanas. Nenhum efeito cardiovascular foi observado nos estudos clínicos realizados com lanadelumabe.

Interações medicamentosas farmacodinâmicas

Nenhum estudo dedicado à interação medicamentosas farmacodinâmica foi realizado com lanadelumabe.

Farmacocinética

Absorção

A farmacocinética de lanadelumabe foi avaliada em ratos após administração SC e em macacos Cynomolgus após administração intravenosa (IV) e SC. Lanadelumabe exibiu um comportamento farmacocinético típico, conforme esperado de uma molécula de IgG1: clearance reduzido, volume reduzido de distribuição, meias-vidas longas em ratos e macacos Cynomolgus, com biodisponibilidade SC em aproximadamente 66% em macacos Cynomolgus.

Em ratos, lanadelumabe foi altamente imunogênico, o que resultou na perda de exposição após administração repetida, limitando a utilidade de usar ratos para estudos toxicológicos adicionais, enquanto que a imunogenicidade foi geralmente baixa em macacos Cynomolgus com ambas a vias de administração SC e IV. A seleção dos macacos Cynomolgus como uma espécie única para o estudo central de toxicidade de 6 meses é reconhecida.

Distribuição

O volume estimado de distribuição de lanadelumabe foi baixo, similar ao volume de plasma, que é compatível com a distribuição tecidual limitada esperada para um anticorpo IgG.

Lanadelumabe exibiu baixa transferência ao leite (0,20%) em macacos Cynomolgus.

Metabolismo

Nenhum estudo dedicado ao metabolismo foi realizado, e isso é considerado aceitável e está de acordo com o Guia ICH S6 (R1). As vias metabólicas de medicamentos derivados de biotecnologia são geralmente entendidas e incluem degradação de pequenos peptídeos e aminoácidos individuais.

Excreção

Como um anticorpo monoclonal, nenhuma excreção urinária é prevista devido ao seu tamanho molecular. Portanto, nenhum estudo específico para medir a excreção de lanadelumabe foi realizado.

Interações farmacocinéticas medicamentosas in vitro e outros estudos farmacocinéticos

Não há dados de interação farmacocinética in vitro ou in vivo específica para lanadelumabe.

As interações farmacocinéticas não são esperadas para um anticorpo sem efeitos de citocina.

Toxicologia

Toxicidade de dose única

Lanadelumabe foi bem tolerado em ratos e macacos em doses únicas de até 50 mg/kg SC em ambas as espécies e 50 mg/kg IV em macacos. Um aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) de até 25% foi observado em ambas as espécies. Isso pode ser considerado um efeito farmacológico de lanadelumabe que inibe a calicreína e não é considerado adverso no contexto dos estudos de toxicidade de dose única.

Toxicidade de dose repetida

Três estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e macacos foram realizados com lanadelumabe. Com base na formação de anticorpos anti-medicamento (ADA) significativa no estudo de toxicidade de 4 semanas em ratos, as espécies não foram usadas em estudos em longo prazo. Assim, o estudo de 6 meses em macacos Cynomolgus é o único estudo de dose repetida em longo prazo no programa.

Ratos

Mortes

No estudo de dose repetida de 4 semanas em ratos com grupos de exposição recebendo doses lanadelumabe em doses de 5, 25 ou 50 mg/kg/semana, um macho do grupo controle foi encontrado morto no dia 22 do estudo. Uma fêmea do grupo controle e 1 fêmea do grupo 5 mg/kg morreu nos dias do estudo 22 e 29, respectivamente. Essas mortes são consideradas não relacionadas ao tratamento com lanadelumabe.

Achados adicionais

No estudo de dose repetida de 4 semanas em ratos, houve reduções no peso corporal (2 - 6% que persistiu após recuperação (5 - 10%). Entretanto, a pequena magnitude de mudança não é considerada um efeito relevante, e nas fêmeas foi correlacionado com as reduções na ingestão de alimentos. O aumento no peso hepático (8 - 10%), aumento nas enzimas hepáticas (FA (50%), AST (10%) e ALT (40%)) e a hipertrofia de células de Kupffer nos grupos tratados com lanadelumabe são correlacionados e sugerem um efeito hepático relacionado ao lanadelumabe.

Hipertrofia de células de Kupffer é raramente um achado espontâneo. Ela é frequentemente associada a produtos em teste (ou seus portadores) em que suas características físico-químicas resultam em clearance da circulação pelas células de Kupffer. Entretanto, não há evidência microscópica de envolvimento de hepatócito. Devido à falta de evidência microscópica de lesão hepatocitária e a recuperação do achado, a dúvida não persiste.

Um aumento no aPTT foi observado em todos os animais tratados com lanadelumabe (6 - 15% em ambos os sexos). Entretanto, este achado, que foi observado também em estudos de dose única, não foi correlacionado a padrões de sangramento anormais. Isso pode ser considerado um efeito farmacológico indireto de lanadelumabe uma vez que a atividade reduzida de calicreína limita a via de coagulação intrínseca. Um efeito de lanadelumabe no aPTT não foi observado nos estudos de dose repetidas em macacos.

Macacos Cynomolgus

Mortes

Não houve mortes nos estudos com macacos.

Achados adicionais

No estudo de dose repetida de 4 semanas em macacos Cynomolgus com grupos de exposição recebendo lanadelumabe em doses de 5, 25 ou 50 mg/kg/semana, os efeitos temporários de bioquímica sérica e hematologia foram observados entre os grupos sem sistematicidade aparente. Aumento de volume de ovários e nódulos foram observados nos ovários de fêmeas tratadas, mas não em controles. Além disso, duas fêmeas no grupo de dose 50 mg/kg/semana (uma SD29 e uma recuperação) apresentaram cistos nos ovários que foram microscopicamente confirmados. Entretanto, os cistos ovarianos são lesões comumente relatadas nos macacos Cynomolgus, motivo pelo qual o achado não é considerado relacionado ao tratamento.

As 27 doses de lanadelumabe administradas no estudo de 6 meses em macacos Cynomolgus jovens a adolescentes (2,7 - 3,3 anos) recebendo doses de lanadelumabe de 5, 25 ou 50 mg/kg/semana foram bem toleradas. O único achado digno de nota no estudo foi infiltrado de células mononucleares, que foram observadas no local de injeção, mas também entre vários órgãos. Enquanto a infiltração foi associada com degeneração no local de injeção, a similaridade na resposta entre os grupos de dose (incluindo controles) sugere que o achado é relacionado ao procedimento. Além disso, a infiltração de células mononucleares (inflamatórias) em vários órgãos, incluindo fígado, rins, coração e pulmões é um achado histopatológico comum em macacos Cynomolgus.

Carcinogenicidade

Nenhum estudo de genotoxicidade foi realizado para lanadelumabe, de acordo com o Guia ICH S6. Com base na farmacologia e no mecanismo de ação de lanadelumabe, não há preocupação quanto a risco de carcinogenicidade farmacológica associada à via. Nenhuma lesão neoplásica ou pré-neoplásica ou sinais de supressão imune foram observados em macacos Cynomolgus após 6 meses de administração semanal de lanadelumabe. Com base nisso, é aceitável assumir que o risco de carcinogenicidade de lanadelumabe seria baixo

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Estudo de fertilidade de dose repetida de 13 semanas

O tratamento de 13 semanas com lanadelumabe em 10 ou 50 mg/kg/semana em macacos Cynomolgus não revelou efeitos adversos nos parâmetros de fertilidade em doses até 50 mg/kg/semana.

Cinco de seis animais positivos para ADA revelaram perfis de toxicocinética comparáveis a suas médias de grupos. Macacos positivos para ADA em 10 mg/kg revelaram exposição sistêmica significativamente menor. Entretanto, os efeitos no ciclo menstrual (prolongamento ou parada) foram observados em duas de cinco fêmeas em dose elevada. Considerando a possível relevância clínica desses achados levando em consideração um efeito dirigido à farmacologia potencial de lanadelumabe na fisiologia reprodutiva feminina, argumentou-se que as rupturas do ciclo menstrual ou interrupção da menstruação podem ocorrer em algumas macacas Cynomolgus de laboratório no início da administração e, além disso, os dados de controle histórico foram fornecidos para confirmar a declaração. Não houve achados histopatológicos associados à administração de lanadelumabe nos ovários ou útero em qualquer nível de dose no estudo de fertilidade de 13 semanas, e não ocorreram relatos de menstruação irregular nos estudos clínicos com lanadelumabe.

Assim, os dados gerais sugerem que os efeitos (prolongamento ou parada) no ciclo menstrual observados em 2 animais de dose elevada podem ser devido a irregularidade no ciclo menstrual normal em vez de ser devido ao tratamento com lanadelumabe.

Estudo aprimorado de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal

Em um estudo de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal com lanadelumabe em 10 ou 50 mg/kg/semana em macacos Cynomolgus, dois animais controles maternos e um animal que recebeu 10 mg/kg/dose foram sacrificados em uma condição moribunda devido a dificuldades no nascimento. Os bebês foram natimortos. Além disso, um número adicional de bebês foram natimortos ou sacrificados devido ao trauma ou apatia. Entretanto, as mortes não são consideradas atribuídas à administração de lanadelumabe. A proporção média entre plasma e leite indica uma transferência de 0,2% de lanadelumabe do plasma pós-parto. Entretanto, enquanto há uma transferência de 0,2% de lanadelumabe do plasma para o leite no pós-parto, não se sabe se lanadelumabe é excretado no leite humano. IgGs humanos são conhecidos por serem excretados no leite materno durante os primeiros poucos dias após o nascimento, que reduz para concentrações baixas logo em seguida; consequentemente, um risco ao lactente não pode ser excluído durante este curto período.

Tolerância local e outros estudos de toxicidade

Reatividade cruzada tecidual de lanadelumabe com tecidos humanos in vitro

Em um estudo de reatividade cruzada tecidual com lanadelumabe com tecidos humanos in vitro, coloração específica de lanadelumabe foi observada em múltiplos tecidos humanos e consistiram principalmente de coloração citoplásmica de intensidade mínima a leve nas células endoteliais e seleção de tecidos nervosos em uma variedade de órgãos. Entretanto, a ligação tecidual por si só não indica atividade biológica in vivo. Além disso, é improvável que o citoplasma seja acessível ao anticorpo in vivo uma vez que a relevância da ligação de células endoteliais é incerta.

Impurezas

O processo de purificação demonstrou clearance adequado das impurezas relacionadas ao processo produtivo.

Discussão e conclusão sobre os aspectos não clínicos

Em estudos de dose repetida avaliando a injeção SC uma vez por semana em ratos (até 28 dias) e macacos Cynomolgus (até 6 meses), lanadelumabe foi bem tolerado nas doses de até e incluindo 50 mg/kg (dose máxima testada) sem órgãos de toxicidade identificados. As exposições em macacos Cynomolgus após 6 meses de administração foram aproximadamente 23 vezes maiores do que o observado em 300 mg a cada 2 semanas com base na área sob a curva (AUC).

Não se espera que lanadelumabe interaja diretamente com o DNA ou outro material cromossômico, uma vez que é formado inteiramente de aminoácidos que ocorrem naturalmente e não contém ligantes inorgânicos ou sintéticos ou outras partes não proteicas; portanto, nenhuma avaliação de genotoxicidade foi realizada.

A carcinogenicidade não foi avaliada em animais com base na abordagem do peso da evidência, lanadelumabe é considerado como tendo um risco pequeno para carcinogenicidade.

Os efeitos de lanadelumabe na fertilidade foram avaliados em macacos Cynomolgus sexualmente maduros. Em um estudo de 13 semanas, a administração SC uma vez por semana de lanadelumabe não apresentou efeitos na fertilidade de machos ou fêmeas nas doses de 10 ou 50 mg/kg (dose máxima testada). As exposições em macacos Cynomolgus sexualmente maduros no estudo de fertilidade foram aproximadamente 21 vezes maiores do que o observado em 300 mg a cada 2 semanas com base na C_máx e AUC, respectivamente.

No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal (ePPND) em macacas Cynomolgus gestantes que receberam doses uma vez por semana de 10 ou 50 mg/kg (dose máxima testada), não houve efeitos relacionados ao lanadelumabe na gestação, desenvolvimento embriofetal, sobrevida, crescimento e/ou desenvolvimento pós-natal da prole. As exposições no estudo ePPND foram aproximadamente 32 vezes maiores do que as observadas em 300 mg a cada 2 semanas com base na AUC.

O perfil de toxicidade de lanadelumabe foi caracterizado em ratos e macacos Cynomolgus em estudos de até 6 meses de duração. As doses escolhidas são consideradas apropriadas para caracterizar a toxicidade de lanadelumabe. Achados de toxicidade não adversa nos estudos SC incluem um efeito relacionado ao tratamento, mas transitório, da frequência cardíaca e intervalo RR em macacos. Embora não observados nos estudos clínicos realizados, esses são efeitos que podem precisar de maior atenção. Efeitos relacionados à infusão foram significativos em animais entre todos os grupos de dose em ambas as espécies. Entretanto, este efeito relacionado ao procedimento pode ser tratado na situação clínica. O desenvolvimento de ADA foi proeminente no estudo de ratos, mas menos nos estudos de macacos Cynomolgus.

Nenhum dado não clínico revelou risco especial para humanos.

Estudos clínicos

A indicação proposta de prevenção de rotina de crises e controle dos sintomas de AEH em pacientes maiores de 12 anos de idade foi respaldada, principalmente, pelos resultados de eficácia de um único estudo de fase 3, duplo-cego e controlado por placebo (DX-2930-03 HELP). Os dados de suporte, incluindo a durabilidade da resposta e segurança de longo prazo, foram fornecidos pelo estudo de fase 3 aberto (DX-2930-04) e estudo de fase 1b de múltiplas doses crescentes (DX-2930-02). Antes de avaliar lanadelumabe em indivíduos com AEH, um estudo de fase 1a, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose única crescente, avaliou a segurança, tolerância e PK de uma dose única de lanadelumabe em indivíduos adultos saudáveis (DX-2930-01).

No total, 406 indivíduos (374 indivíduos com AEH e 32 indivíduos saudáveis) foram tratados/avaliados nos 4 estudos clínicos. De modo geral, 257 indivíduos foram expostos a lanadelumabe nos 4 estudos clínicos (233 indivíduos com AEH e 24 indivíduos saudáveis).

Análise biofarmacêutica

Farmacocinética

Absorção

Após a administração SC, lanadelumabe é lentamente absorvido com um T_máx de 6 a 7 dias. A biodisponibilidade absoluta após a administração SC não foi determinada. O local de injeção preferido (braço, coxa ou abdômen) ou autoadministração versus administração por profissionais da saúde não apresentaram efeito relevante na biodisponibilidade.

Distribuição

O volume de distribuição não pode ser determinado uma vez que a biodisponibilidade não é conhecida. Lanadelumabe provavelmente não é amplamente distribuído fora do espaço vascular. No modelo de PK populacional, o valor típico para volume de distribuição (Vc/F) foi 12,8 L, e o peso corporal foi uma covariável significativa para Vc/F.

Metabolismo e eliminação

Nenhum estudo foi realizado para caracterizar os mecanismos de eliminação de lanadelumabe.

Espera-se que o metabolismo e a eliminação de lanadelumabe sigam as vias de clearance de imunoglobulina normais, resultando em degradação em pequenos peptídeos e aminoácidos.

Após a administração de uma dose única de 0,1 – 3,0 mg/kg em voluntários saudáveis, a meia vida de eliminação média de lanadelumabe foi 17 a 21 dias sem dose dependência aparente.

No modelo de PK populacional final, incluindo dados de todos os quatro estudos clínicos, a meia-vida típica de eliminação de lanadelumabe no estado estacionário (steady-state) foi de 15 dias e as estimativas populacionais de clearance sistêmico aparente típico (CL/F) após administração extravascular foi de 25 mL/h. A meia-vida estimada é compatível com aquela observada para outros anticorpos monoclonais.

Proporcionalidade de dose e tempo-dependência

Não houve não linearidade óbvia na farmacocinética de lanadelumabe após a administração de dose única de 0,1 – 3,0 mg/kg, ou após duas doses repetidas de 30 – 400 mg. Não houve alteração aparente na farmacocinética ao longo do tempo com administração repetida de 150 mg a cada 4 semanas, 300 mg a cada 4 semanas ou 300 mg a cada 2 semanas.

Populações especiais

Não há estudos específicos com indivíduos com comprometimento renal ou hepático, o que é aceitável para um anticorpo, uma vez que não é esperado que comprometimento renal ou hepático alterarem relativamente a exposição ao anticorpo.

Na análise farmacocinética populacional, o peso foi apontado como uma covariável significativa para CL/F e Vc/F de lanadelumabe. Espera-se que pacientes de peso baixo ou alto apresentem uma exposição maior ou menor, respectivamente, do que a média de um paciente com 70 kg.

Devido a um peso corporal geralmente menor, espera-se que os adolescentes, de acordo com análise farmacocinética populacional, tenham de certo modo uma exposição maior do que a média de pacientes adultos. Os valores da área sob a curva (AUC) média observada para adultos e adolescentes (N = 21) foram 460 e 629 μg*h/mL, respectivamente, confirmando uma diferença de aproximadamente 37%. A variação de AUC prevista por modelo na população do estudo, com base em uma variação de peso de 178 kg a 37 kg, é de aproximadamente 200 - 900 μg*d/mL. A variação de AUC observada foi de 121 - 832 ug*d/mL em adultos e 321 - 1050 ug*d/mL em adolescentes. A AUC individual máxima em adolescentes foi, então, aproximadamente 30% maior do que a AUC máxima individual em adultos.

Após correção quanto a peso corporal, idade ou sexo não apresentaram efeito aparente na exposição ao lanadelumabe.

Interações

Não há dados de interação farmacocinética in vitro ou in vivo específica para lanadelumabe.

As interações farmacocinéticas não são esperadas para um anticorpo sem efeito de citocina.

Análise de farmacologia clínica

No AEH tipo 1 e 2, a atividade de calicreína plasmática é desregulada devido à ausência ou disfunção do inibidor C1-esterase (C1-INH). Lanadelumabe é um anticorpo monoclonal desenhado para inibir a atividade proteolítica de calicreína plasmática ativa. A inibição dosedependente da atividade de calicreína plasmática por lanadelumabe correlacionada às concentrações plasmáticas de lanadelumabe observadas nos dois estudos de fase 1 DX-2930- 01 (indivíduos saudáveis) e DX-2930-02 (indivíduos com AEH) é, portanto, considerada para indicar um efeito medicamentoso na molécula alvo pretendida.

A perda de inibição da atividade de calicreína plasmática leva à liberação aumentada de bradicinina e cininogênio com alto peso molecular (cHMWK) e, por meio disso, extravasamento vascular mediado por ligação de bradicinina ao receptor B2 (B2-R) na superfície de células endoteliais. Em ambos os estudos, houve uma redução dose-dependente dos níveis de cHMWK. O uso de cHMWK como um marcador para os níveis de bradicinina é aceitável e um suposto papel para lanadelumabe na redução de crises de AEH é, portanto, considerado suportado.

Os resultados de farmacodinâmica dos dois estudos de fase 3 são compatíveis com os resultados dos estudos de fase 1. No estudo pivotal DX-2930-03, apenas dados descritivos são fornecidos. Numericamente, os níveis de cHMWK são reduzidos em todos os grupos de tratamento de lanadelumabe em comparação ao placebo.

A incidência geral de anticorpos anti-medicamento (ADA) com o tratamento com lanadelumabe foi 11,4% (25/220). Um total de 7 (3,2%) indivíduos foram positivos para anticorpos de baixa titulação classificados como neutralizantes. Não houve impacto no perfil de farmacodinâmico de lanadelumabe em qualquer um dos estudos de fase 3 devido à presença de anticorpos classificados como neutralizantes. Entretanto, o número reduzido de indivíduos deve ser lembrado. Neste contexto, é de interesse que lanadelumabe induziu ADA neutralizante em até 79% dos roedores expostos em estudos pré-clínicos. O efeito foi dose-dependente.

O modelo farmacocinético/farmacodinâmico (PK/PD) para cHMWK é considerado aceitável para avaliação da relação entre exposição e eficácia, enquanto os outros modelos de exposição e eficácia não mostraram desempenho adequado.

Houve um efeito claro do peso corporal no clearance de lanadelumabe. O regime de dose proposto levará a uma variabilidade relativamente alta na exposição, mas espera-se que a variação de exposição com o regime de dose proposto, 300 mg a cada 2 semanas esteja dentro do intervalo terapêutico para adolescentes, assim como para adultos. O benefício de ter um regime de dose fixa de um ponto de vista de autoadministração é reconhecido.

Entretanto, em pacientes estáveis, sem crises, a possibilidade de reduzir o regime de dose (por exemplo, para 300 mg a cada 4 semanas) foi considerado benéfico e está, portanto, incluído na seção posologia da bula.

A atividade de calicreína plasmática e níveis de cHMWK foram reduzidos por lanadelumabe em uma forma dose-dependente. Até agora, nenhum impacto no perfil farmacodinâmico por ADA neutralizante foi observado.

Análise de eficácia clínica

A indicação proposta de profilaxia de rotina para prevenir crises e controlar os sintomas de AEH em pacientes com e acima de 12 anos é baseada nos resultados de eficácia de um estudo central único, duplo-cego, controlado por placebo e de fase 3 (Estudo DX-2930-03 - HELP), dados de eficácia de suporte, incluindo a durabilidade de resposta, do estudo de fase 3 aberto em andamento (Estudo DX-2930-04), e a prova de conceito do estudo clínico fase 1b de doses crescentes múltiplas (Estudo DX-2930-02), Tabela 1.

Tabela 1 - Programa de desenvolvimento clínico

Estudo	População randomizada	N	Desenho do estudo	Grupos de tratamento e Número de indivíduos	Duração do tratamento
Estudo de eficácia principal
DX-2930-03 (HELP) Fase 3	Indivíduos com AEH (Tipo I ou II) Idade: ≥ 12	125	Multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo	Lanadelumabe: 150 mg a cada 4 semanas (n = 28), 300 mg a cada 4 semanas (n = 29), 300 mg a cada 2 semanas (n = 27) ou placebo a cada 2 semanas (n = 41)	6 meses (13 doses durante 26 semanas)
Estudos de eficácia de suporte
DX-2930-04 (HELP Estudo de extensão) Fase 3	Indivíduos com AEH (Tipo I ou II) Idade: ≥12	212	Multicêntrico, de extensão aberta	Lanadelumabe 300 mg a cada 2 semanas a	30 meses (máximo de 66 doses durante 132 semanas)
	Transferidos do Estudo DX-2930-03	109
	Indivíduos não transferidos	103
DX-2930-02 Fase 1b	Indivíduos com AEH (Tipo I ou II) Idade: ≥ 18	37	Randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, dose múltipla crescente	Lanadelumabe 30, 100, 300 ou 400 mg ou placebo	2 doses, 14 dias de intervalo

^a Indivíduostransferidos(participaram do DX-2930-03) receberam sua primeira dose em modo aberto no Dia 0 com a Dose 2 sendo administrada no momento de sua primeira crise de AEH. Doses subsequentes para indivíduos transferidos foram administradas a cada 2 semanas. Indivíduos não transferidos (não participaram do DX-2930-03) receberam lanadelumabe a cada 2 semanas.

Estudo principal e conclusões sobre eficácia clínica

O estudo pivotal DX-2930-03 atingiu seu desfecho primário (o número crises de AEH de acordo com o investigador durante o período de tratamento de 6 meses, expresso como a taxa de crise de AEH) e os três desfechos de eficácia secundária (número de crises de AEH confirmadas pelo investigador que exigiram tratamento agudo durante o período de tratamento (Dia 0 ao Dia 182); número de crises de AEH moderadas ou graves confirmadas pelo investigador durante o período de tratamento (Dia 0 ao Dia 182); número de crises de AEH confirmadas pelo investigador ocorridas no Dia 14 após a administração da droga em estudo até o Dia 182 (Dia 14 ao Dia 182)).

Quanto à dosagem, os indivíduos foram randomizados para receber o medicamento teste em diferentes posologias: 150 mg a cada quatro semanas; 300 mg a cada quatro semanas; ou 300 mg a cada duas semanas. A dose de 300 mg a cada 2 semanas foi consistentemente a mais eficaz, embora todos os regimes de administração fossem mais eficazes do que placebo. Os dados de eficácia são confirmados por desfechos exploratórios e por dados do estudo DX-2930- 02 e do DX-2930-04.

Análise de segurança clínica

A segurança de lanadelumabe foi avaliada em quatro estudos clínicos:

• DX-2930-01, estudo de fase 1, primeiro em humanos, dose 0,1 a 3,0 mg/kg, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em adultos saudáveis;
• DX-2930-02, estudo de fase 1b, dose 30 – 400 mg, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em adultos com AEH;
• DX-2930-03, estudo de fase 3, central, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em indivíduos com ou acima de 12 anos de idade com AEH;
• DX-2930-04, estudo de fase 3, aberto, em indivíduos com ou acima de 12 anos de idade com AEH. Estudo em andamento, data de fechamento de 01 de setembro de 2017 (atualizado em resposta a dúvidas para fornecer 4 meses de dados adicionais, data de fechamento 01 de janeiro de 2018).

O estudo DX-2930-03 permite avaliação direta da segurança de lanadelumabe comparado ao placebo e é considerado o estudo principal para avaliação de segurança, enquanto as análises usando a população tratada com lanadelumabe agrupada nos estudos de fase 3 (n = 220, dos quais 212 indivíduos tinham experiência de ambos os estudos de fase 3 e 8 que descontinuaram/não foram transferidos do DX-2930-03) explorarão caso qualquer novo sinal de segurança apareça com exposição em longo prazo e dentro dos subgrupos de paciente.

Aproximadamente metade (42%) das 4216 administrações de lanadelumabe nos estudos de fase 3 foram autoadministradas.

Nos estudos de fase 3 (DX-2390-03 e DX-2930-04), as crises de angioedema foram relatadas como reações adversas (AE) e os eventos adversos emergentes relacionados ao tratamento (TEAEs) mais frequentemente relatados nos estudos de fase 3 foram crises de AEH. Os desfechos de eficácia em ambos os estudos foram relacionados às crises de angioedema.

Para a apresentação do perfil de segurança, os dados dos dois estudos de fase 1 não foram integrados com os estudos de fase 3 porque o perfil de segurança de lanadelumabe administrado a pacientes com AEH assintomático e indivíduos voluntários saudáveis foi considerado como possivelmente diferente do perfil de segurança de pacientes com AEH.

Óbitos

Nenhuma morte ocorreu durante qualquer um dos estudos clínicos.

Exames clínicos e laboratoriais

Interferência com o teste de coagulação

Lanadelumabe pode aumentar o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) devido a uma interação de lanadelumabe com o teste de aPTT. Os reagentes utilizados no teste laboratorial do aPTT iniciam a coagulação intrínseca através da ativação da calicreína plasmática no sistema de contato. A inibição da calicreína plasmática por lanadelumabe pode aumentar o aPTT neste ensaio. Nenhum dos aumentos no aPTT em pacientes tratados com Lanadelumabe foi associado a eventos adversos hemorrágicos anormais. Não houve diferenças na razão normalizada internacional (INR) entre os grupos de tratamento.

Interferência nas transaminases

Durante o período de tratamento controlado por placebo no estudo HELP, o número de pacientes tratados com Lanadelumabe com nível máximo de transaminase (ALT e AST) >8, >5, >3 vezes o limite normal superior (LNS) foi 1 (1,2%), 0 (0%), ou 3 (3,6%) respectivamente, comparado com 0 nos pacientes tratados com placebo. Essas elevações de transaminases foram assintomáticas e transitórias. Nenhum paciente apresentou bilirrubina total elevada > 2x LNS. Um paciente tratado com Lanadelumabe descontinuou, permanentemente, o tratamento devido à elevação de transaminase (4,1 x AST). Nenhum dos pacientes foi relatado como tendo reações adversas graves de transaminases aumentadas.

Segurança em grupos e situações especiais

Idosos

A segurança e eficácia de Lanadelumabe foram avaliadas em um subgrupo de pacientes (N=5) com idade ≥ 65 anos no estudo HELP. Os resultados das análises do subgrupo por idade foram consistentes com os resultados gerais do estudo.

Não se espera que a idade afete a exposição ao lanadelumabe. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com idade superior a 65 anos.

Insuficiência renal

Nenhum estudo foi realizado em pacientes com insuficiência renal grave. Não se espera que a insuficiência renal afete a exposição ao lanadelumabe ou o perfil de segurança. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Lanadelumabe foram avaliadas em um subgrupo de pacientes (N=10) com idade entre 12 e 18 anos no estudo HELP. Os resultados da análise do subgrupo por idade foram consistentes com os resultados gerais do estudo.

A segurança e eficácia de Lanadelumabe em crianças com menos de 12 anos não foram estabelecidas. Nenhum dado está disponível.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática. Não se espera que a insuficiência hepática afete a exposição ao lanadelumabe. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Conservar sob refrigeração entre 2 °C e 8 °C. Manter o frasco dentro do cartucho para proteger da luz. Não congelar.

Não devolva o Takhzyro ao armazenamento refrigerado após armazenamento à temperatura ambiente.

Exclusivo Seringa preenchida: A apresentação em seringa preenchida não deve ser agitada e deve permanecer em temperatura ambiente apenas de 15 a 30 minutos antes de ser administrada, conforme modo de usar.

Exclusivo Frasco ampola: Depois que a seringa dosadora é preparada, ela pode ser refrigerada entre 2°C e 8°C e deve ser usada dentro de 8 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Takhzyro é uma solução estéril, sem conservantes, incolor a ligeiramente amarelada, apresentando-se clara ou ligeiramente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0639.0290

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