Bula do Sylador

Indicado para o alívio da dor de intensidade moderada a grave, do tipo aguda, subaguda e crônica.

Sylador é o cloridrato de tramadol, molécula sintética do grupo químico metilciclohexanol. Trata-se de um analgésico de ação central com potência intermediária, eficaz no controle da dor de intensidade moderada ou severa.

O cloridrato de tramadol não tem efeito depressor respiratório nem altera os parâmetros cardiovasculares, quando administrado nas doses e condições recomendadas. Reações de euforia e disforia são raras com o cloridrato de tramadol, assim como sinais de tolerância farmacológica e constipação intestinal.

A ação analgésica do cloridrato de tramadol é exercida através de sua interação com receptores específicos do sistema nervoso central possivelmente do tipo “mu” e “kappa”, e, portanto pode ser classificado como uma substância agonista opióide. O cloridrato de tramadol age principalmente ao nível do tálamo, hipotálamo e sistema límbico. Dessa forma, tanto a reação de percepção da dor como a sensação afetivo emocional decorrente são inibidas pelo cloridrato de tramadol.

O cloridrato de tramadol é bem absorvido por via oral, retal e parenteral e o seu efeito analgésico inicia-se em cerca de 20 a 30 minutos, durando de 3 a 7 horas.

Hipersensibilidade a tramadol ou a qualquer componente da fórmula.
Nas intoxicações agudas por álcool, hipnóticos, analgésicos, opióides e outros
psicotrópicos.
Não deve ser utilizado em epilepsia não-controlada.
Não deve ser utilizado para tratamento de abstinência de narcóticos.
Pacientes com insuficiência renal ou hepática grave.
Gravidez e lactação.

Comprimido revestido:1 a 2 comprimidos, até 4 comprimidos, 2 vezes ao dia.

Cápsulas: 1 a 2 cápsulas, até 8 cápsulas.

Solução oral: 20 gotas, 8 vezes ao dia ou 40 gotas, 4 vezes ao dia. Até 160 gotas.

Solução injetável 50 mg: 1 a 2 ampolas IV ou 1 a 2 ampolas IM.

Solução injetável 100 mg: 1 ampola IV ou IM.

Cloridrato de Tramadol deve ser usado com cautela nas seguintes condições: dependência aos opioides; ferimentos na cabeça; choque, distúrbio do nível de consciência de origem não estabelecida, pacientes com distúrbios da função respiratória ou do centro respiratório; pressão intracraniana aumentada. Cloridrato de Tramadol deve somente ser usado com cautela nos pacientes sensíveis aos opioides.

Foram relatadas convulsões em pacientes recebendo Cloridrato de Tramadol nas doses recomendadas. O risco pode aumentar quando as doses de Cloridrato de Tramadol excederem a dose diária máxima recomendada (400mg). O Cloridrato de Tramadol pode elevar o risco de convulsões em pacientes tomando concomitantemente outras medicações que reduzam o limiar para crises convulsivas. Pacientes com epilepsia, ou aqueles susceptíveis a convulsões, somente deveriam ser tratados com Cloridrato de Tramadol sob circunstâncias inevitáveis.

O Cloridrato de Tramadol apresenta um baixo potencial de dependência. No uso em longo prazo, pode-se desenvolver tolerância e dependência física e psíquica. Pacientes com tendência à dependência ou ao abuso de medicamentos, só devem utilizar Cloridrato de Tramadol por períodos curtos e sob supervisão médica rigorosa.

O Cloridrato de Tramadol não é indicado como substituto em pacientes dependentes de opioides. Embora o Cloridrato de Tramadol seja um agonista opioide, Cloridrato de Tramadol não pode suprimir os sintomas da síndrome de abstinência da morfina.

Cloridrato de Tramadol Retard contém lactose em sua composição. Portanto, pacientes com o problema hereditário raro de intolerância à galactose, a deficiência de lactase Lapp ou máabsorção de glicose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Cloridrato de Tramadol solução oral contém sacarose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de sucraseisomaltase não devem tomar este medicamento.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Mesmo quando administrado de acordo com as instruções da bula, Cloridrato de Tramadol pode causar efeitos tais como sonolência e tontura e, portanto, pode prejudicar as reações do paciente ao dirigir veículos ou operar máquinas. Isto se aplica particularmente em conjunção com outras substâncias psicotrópicas, particularmente álcool.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez

Estudos em animais revelaram que o Cloridrato de Tramadol, em doses muito altas, afeta o desenvolvimento dos órgãos, ossificação e a taxa de mortalidade neonatal. O Cloridrato de Tramadol atravessa a barreira placentária. Não estão disponíveis evidências adequadas na segurança de Cloridrato de Tramadol em mulheres grávidas. Portanto Cloridrato de Tramadol não deve ser utilizado durante a gravidez. O Cloridrato de Tramadol administrado antes ou durante o trabalho de parto, não afeta a contratilidade uterina. Em neonatos, pode induzir alterações na taxa respiratória, normalmente de importância clínica não relevante. O uso crônico durante a gravidez pode levar a sintomas de abstinência no neonato.

Cloridrato de Tramadol é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez C. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Durante a lactação deve-se considerar que cerca de 0,1% da dose materna de Cloridrato de Tramadol é secretada no leite. Tramadol não é recomendado durante a amamentação. Geralmente, não há necessidade de interromper a amamentação após uma única administração de Cloridrato de Tramadol.

Fertilidade

Vigilância pós comercialização não sugere um efeito de Cloridrato de Tramadol sobre a fertilidade. Estudos em animais não mostram um efeito de Cloridrato de Tramadol sobre a fertilidade.

As reações adversas mais comumente relatadas são náusea e tontura, ambas ocorrendo em mais que 10% dos pacientes.

As frequências são definidas como:

• Muito comum: ≥ 10%;
• Comum: ≥ 1% e <10%;
• Incomum: ≥ 0,1% e <1%;
• Rara: ≥ 0,01% e <0,1%;
• Muito rara: < 0,01%;
• Desconhecida: não pode ser estimada pelos dados disponíveis.

Transtornos cardíacos

Incomum

Regulação cardiovascular (palpitação, taquicardia). Estas reações adversas podem ocorrer especialmente no caso de administração intravenosa e em pacientes que estão fisicamente estressados.

Rara

Bradicardia.

Investigações

Rara

Aumento na pressão sanguínea.

Reações de transtornos vasculares

Incomum

Regulação cardiovascular (hipotensão postural ou colapso cardiovascular).

Estas reações adversas podem ocorrer especialmente no caso de administração intravenosa e em pacientes que estão fisicamente estressados.

Transtornos de metabolismo e nutrição

Rara

Alterações no apetite.

Transtornos respiratórios, torácicos e do mediastino

Rara

Depressão respiratória, dispneia.

Se as doses recomendadas forem excedidas consideravelmente e outras substâncias depressoras centrais forem administradas concomitantemente, depressão respiratória pode ocorrer.

Foi relatada piora de asma, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

Transtornos do sistema nervoso

Muito comum

Tontura.

Comum

Dor de cabeça, sonolência.

Rara

Transtornos da fala, parestesia, tremor, convulsão epileptiforme, contrações musculares involuntárias, coordenação anormal, síncope.

Convulsão ocorreu principalmente após a administração de altas doses de tramadol ou após o tratamento concomitante com fármacos que podem diminuir o limiar para crise convulsiva.

Convulsão ocorreu principalmente após a administração de altas doses de tramadol ou após o tratamento concomitante com fármacos que podem diminuir o limiar para crise convulsiva.

Transtornos psiquiátricos

Rara

Alucinação, confusão, distúrbios do sono, delírios, ansiedade e pesadelos.

As reações adversas psíquicas podem ocorrer após administração de Cloridrato de Tramadol que varia individualmente em intensidade e natureza (dependendo da personalidade do paciente e duração do tratamento).

Esses efeitos incluem alteração no humor (geralmente euforia, ocasionalmente disforia), alterações em atividade (geralmente supressão, ocasionalmente elevação) e alterações na capacidade cognitiva e sensorial (por ex.: comportamento de decisão, problemas de percepção). Pode ocorrer dependência da droga. Os sintomas das reações de abstinência, similares àquelas ocorrendo durante a retirada de opiáceos, podem ocorrer como segue: agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, hipercinesia, tremor e sintomas gastrointestinais. Outros sintomas que foram vistos muito raramente com a descontinuação de Cloridrato de Tramadol incluem: ataques de pânico, ansiedade grave, alucinações, parestesias, zumbido e sintomas não usuais do SNC (como confusão, ilusões, despersonalização, desrealização, paranoia).

Transtornos do olho

Rara

Miose, midríase, visão turva.

Transtornos gastrintestinais

Muito comum

Náusea.

Comum

Constipação, boca seca, vômito.

Incomum

Ânsia de vômito, desconforto gastrintestinal (uma sensação de pressão no estômago, distensão abdominal), diarreia.

Transtornos da pele e tecidos subcutâneos

Comum

Hiperidrose.

Incomum

Reações dérmicas (por ex.: prurido, rash, urticária).

Transtornos músculoesqueléticos e tecidos conectivos

Raro

Fraqueza motora.

Transtornos hepatobiliares

Em poucos casos isolados foi relatado aumento nos valores das enzimas hepáticas em associação temporal com uso terapêutico de Cloridrato de Tramadol.

Transtornos do trato urinário e renal

Raro

Distúrbios de micção (disúria e retenção urinária).

Transtornos do sistema imune

Rara

Reações alérgicas (como dispneia, broncoespasmo, tosse, edema angioneurótico) e anafilaxia.

Transtornos gerais e condições do local de administração

Comum

Fadiga.

Em casos de eventos adversos, notifique ao sistema de Notificação em Vigilância Sanitária NOTIVISA, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Comprimidos de 50mg

Cartucho contendo 10 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico (maiores de 12 anos).

Solução oral de 50mg/mL

Frasco conta-gotas contendo 10 mL.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico (maiores de 12 anos).

Cápsulas gelatinosas com microgrânulos de liberação prolongada 100mg

Cartucho contendo 10 cápsulas gelatinosas com microgrânulos de liberação prolongada.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico (maiores de 12 anos).

Cada comprimido contém:

Cloridrato de tramadol	50mg
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: amido de milho, estearato de magnésio, lactose, povidona.

Cada mL de solução oral contém:

Cloridrato de tramadol	50mg
Excipientes q.s.p.	1 mL

Excipientes: aroma de framboesa, ciclamato de sódio, metilparabeno, propilparabeno, sacarina sódica, ácido clorídrico, água purificada.

Cada cápsula gelatinosa com microgrânulos de liberação prolongada contém:

Cloridrato de tramadol	100mg
Excipientes q.s.p.	1 cápsula

Excipientes: esferas de sacarose, magrogol, dimeticona, talco, poliacrilato, hipromelose.

O tratamento da superdosagem deve ser o mais imediato possível, e o cuidado principal deve ser dirigido à ventilação adequada do paciente, se necessário através de oxigenação assistida. O uso de antagonistas específicos, especialmente a naloxona, é importante, e em geral tem efeito notável sobre a eventual depressão respiratória.

Cloridrato de Tramadol não deve ser combinado com inibidores da MAO.

Em pacientes tratados com inibidores da MAO nos 14 dias antes do uso do opioide petidina foram observadas interações com risco de vida no Sistema Nervoso Central (SNC), função respiratória e cardiovascular. As mesmas interações com inibidores da MAO não podem ser descartadas durante o tratamento com o Cloridrato de Tramadol.

A administração concomitante de Cloridrato de Tramadol com outros fármacos depressores do SNC, incluindo álcool, pode potencializar os efeitos no SNC.

Os resultados dos estudos de farmacocinética demonstraram até o momento que na administração prévia ou concomitante de cimetidina (inibidor enzimático) não é comum ocorrerem interações clinicamente relevantes. Administração prévia ou simultânea de carbamazepina (indutor enzimático) pode reduzir o efeito analgésico e a duração da ação.

O Cloridrato de Tramadol pode induzir convulsões e aumentar o potencial de causar convulsões dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos e outros fármacos que diminuem o limiar para crises convulsivas (tais como bupropiona, mirtazapina, tetraidrocanabinol).

O uso terapêutico concomitante de Cloridrato de Tramadol e drogas serotoninérgicas, tais como inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores da receptação de serotonina norepinefrina, inibidores da MAO, antidepressivos tricíclicos e mirtazapina pode causar toxicidade de serotonina.

A síndrome da serotonina é possível quando um dos seguintes é observado:

• Clônus espontâneo;
• Clônus induzível ou ocular com agitação ou diaforese;
• Tremor e hiperreflexia;
• Hipertonia e temperatura corporal > 38°C;
• Clônus induzível ou ocular.

Após a interrupção de medicamentos serotoninérgicos, geralmente observa-se uma melhora rápida. O tratamento depende da natureza e gravidade dos sintomas.

O tratamento com Cloridrato de Tramadol concomitante com derivados cumarinicos (varfarina) deve ser cuidadosamente monitorado, devido a relatos de aumento no tempo de protrombina (INR) com maior sangramento e de equimoses em alguns pacientes.

Outros fármacos inibidores do CYP3A4, tais como o cetoconazol e a eritromicina, podem inibir o metabolismo do Cloridrato de Tramadol (N-demetilação) e provavelmente também do metabólito ativo O-desmetilado. A importância clínica de tal interação não foi estudada.

Em um número limitado de estudos a aplicação pré ou pós-operatória do antiemético antagonista 5-HT3 ondasetrona aumentou a necessidade de Cloridrato de Tramadol em pacientes com dor pós-operatória.

Resultados de Eficácia

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Estudos Clínicos

O Cloridrato de Tramadol foi administrado em dose única e oral de 50, 75 e 100mg a pacientes com dores geradas após procedimentos cirúrgicos e cirurgias bucais (extração de molares impactados).

Em um modelo de dose única em dor após cirurgia bucal, em muitos pacientes o alívio da dor foi alcançado com doses de 50 e 75mg de Cloridrato de Tramadol. A dose de 100mg de Cloridrato de Tramadol tende a promover analgesia superior à de 60mg de sulfato de codeína, mas não foi tão efetiva como a combinação de 650mg de ácido acetilsalicílico com 60mg de fosfato de codeína.

O Cloridrato de Tramadol foi estudado em três estudos clínicos controlados, a longo prazo, envolvendo um total de 820 pacientes, onde 530 deles receberam Cloridrato de Tramadol. Pacientes com uma variedade de condições de dor crônica foram estudados em um estudo clínico duplo-cego com duração de um a três meses.

Doses diárias médias de aproximadamente 250mg de Cloridrato de Tramadol em doses divididas foram geralmente comparáveis a cinco doses diárias de 300mg de paracetamol com 30mg de fosfato de codeína, a cinco doses diárias de 325mg de ácido acetilsalicílico com 30mg de fosfato de codeína ou a duas ou três doses diárias de 500mg de paracetamol com 5mg de cloridrato de oxicodona.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Tramadol é um analgésico opioide de ação central. É um agonista puro não seletivo dos receptores opioides μ (mi), δ (delta) e κ (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor μ (mi). Outros mecanismos que contribuem para o efeito analgésico de Cloridrato de Tramadol são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina e o aumento da liberação de serotonina.

O Cloridrato de Tramadol tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, de uma maneira geral, doses analgésicas de Cloridrato de Tramadol não apresentam efeito depressor sobre o sistema respiratório. A motilidade gastrintestinal também não é afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular tendem a ser leves. Foi relatado que a potência de Cloridrato de Tramadol é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração intramuscular em humanos, Cloridrato de Tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico médio de concentração sérica (C_max) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%. Em humanos cerca de 90% de Cloridrato de Tramadol é absorvido após administração oral (Cloridrato de Tramadol cápsulas). A meia-vida de absorção é 0,38 ± 0,18 h. Uma comparação das áreas sob as curvas de concentração sérica de Cloridrato de Tramadol (AUC) após administração oral e i.v. mostra uma biodisponibilidade de 68 ± 13% para Cloridrato de Tramadol cápsulas. Comparado com outros analgésicos opioides a biodisponibilidade absoluta de Cloridrato de Tramadol cápsulas é extremamente alta.

Picos de concentração sérica são atingidos após 2 horas da administração de Cloridrato de Tramadol cápsulas. Após administração de Cloridrato de Tramadol Retard comprimidos de liberação prolongada de 100 mg o pico de concentração plasmática C_max = 141 ± 40 ng/mL é atingido após 4,9 h.

A farmacocinética de Cloridrato de Tramadol comprimidos e solução oral, não é significantemente diferente daquela de Cloridrato de Tramadol cápsulas com respeito à extensão da biodisponibilidade como medida pela AUC. Há uma diferença de 10% na C_max entre Cloridrato de Tramadol cápsulas e Cloridrato de Tramadol comprimidos. O tempo para atingir a C_max foi 1 hora para Cloridrato de Tramadol solução oral, 1,5 horas para Cloridrato de Tramadol comprimidos e 2,2 horas para Cloridrato de Tramadol cápsulas refletindo a rápida absorção das formas líquidas orais.

O Cloridrato de Tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,β(beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às proteínas plasmáticas.

O Cloridrato de Tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de Cloridrato de Tramadol e do derivado O-desmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02%, da dose aplicada respectivamente).

A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidas na biotransformação de Cloridrato de Tramadol pode afetar a concentração plasmática de Cloridrato de Tramadol ou seus metabólitos ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.

O Cloridrato de Tramadol e seus metabólitos são quase completamente excretados via renal. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada. A meia-vida de eliminação t½,ß é de aproximadamente 6 horas, independentemente do modo de administração. Em pacientes com mais de 75 anos de idade, pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose hepática, as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 9,4 h (O-desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.

Em humanos, o Cloridrato de Tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O-desmetilação com ácido glucurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos. Até o momento, onze metabólitos foram detectados na urina. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco inalterado. A meia-vida t½,β (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4 – 9,6 h), bastante similar à meia-vida de Cloridrato de Tramadol.

O Cloridrato de Tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica.

A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Após a administração repetida oral e parenteral de Cloridrato de Tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico químicos e histológicos não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica (agitação, salivação, convulsão e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20mg/kg e 10mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.

Em ratos, doses de no mínimo 50mg/kg/dia de Cloridrato de Tramadol causaram toxicidade materna e aumento da mortalidade neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez. Em coelhos, foi relatada toxicidade materna em doses superiores a 125mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.

Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, Cloridrato de Tramadol pode ser classificado como não mutagênico.

Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do Cloridrato de Tramadol em ratos e camundongos.

O estudo em ratos, não demonstrou evidência de aumento na incidência de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência aumentada de adenomas de células hepáticas em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir de 15mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).

Sylador comprimidos deve ser guardado em sua embalagem original e deve ser protegido da luz e umidade.

Sylador solução oral deve ser guardado em sua embalagem original, devendo-se evitar local quente (temperatura entre 30ºC e 40º C) e deve ser protegido da luz.

Prazo de validade: Impresso na embalagem.

Ao comprar qualquer medicamento verifique o prazo de validade. Não use remédio com prazo de validade vencido. Além de não obter o efeito desejado, você poderá prejudicar sua saúde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.

MS. 1.1300.1038

Farm. Resp.:
Antonia A. Oliveira
CRF-SP nº 5854

Sanofi Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papais, 413
Suzano - São Paulo; CEP: 08613-010
C.N.P.J. 02.685.377/0008-23
Indústria Brasileira

Lote, fabricação e validade: vide rótulo e/ou cartucho.

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