Bula do Sybrava

Sybrava^® contém a substância ativa inclisirana, que é um ácido ribonucleico de pequena interferência (siRNA), de fita dupla, que reduz os níveis de colesterol.

Sybrava^® é indicado para diminuir o colesterol, adicionalmente a uma dieta com baixo nível em colesterol, caso seja adulto com um nível alto de colesterol no sangue (conhecido como ‘hiperlipidemia primária’ [incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica]).

É administrado juntamente com outros medicamentos para diminuir o colesterol, por exemplo, uma estatina (um medicamento comumente usado para o tratamento do colesterol alto).

Inclisirana usa um dos processos naturais do próprio corpo para reduzir o colesterol "ruim" (também chamado de colesterol LDL). Ele age limitando a produção de uma proteína chamada PCSK9 (proproteína convertase subtilisina / kexina tipo 9) que pode aumentar os níveis de colesterol “ruim”. Ao impedir a sua produção, o Sybrava^® pode diminuir os seus níveis de colesterol “ruim” do seu corpo.

Se você tiver alguma dúvida sobre como o Sybrava^® funciona ou por que este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico ou profissional de saúde.

Não utilize Sybrava^® se você já teve uma reação alérgica a inclisirana ou a qualquer outro componente deste produto. Se você acha que pode ser alérgico, peça ajuda ao seu médico ou profissional de saúde.

Este medicamento é contra-indicado para menores de 18 anos.

O Sybrava^® é administrado como uma injeção sob a pele (injeção subcutânea) no abdómen. Esta injeção deve ser administrada por um médico ou profissional da saúde.

Antes de iniciar o uso com Sybrava^®, você deve fazer uma dieta para baixar o colesterol e é provável que tome uma estatina (um medicamento comumente usado para o tratamento do colesterol alto). Você deve manter esta dieta para baixar o colesterol e continuar tomando estatina sempre que receber o Sybrava^®.

Quanto eu devo receber de Sybrava^®

A dose recomendada de Sybrava^® é de 284 mg administrada através de uma única injeção sob a pele inicialmente, a dose seguinte é dada após 3 meses, seguida por doses adicionais a cada 6 meses.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se faltar à sua consulta para a administração de Sybrava^®, contate o seu médico ou profissional da saúde assim que se puder, para que você possa agendar a sua próxima injeção.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga todas as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

O Sybrava^® não deve ser usado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

Você pode usar o Sybrava^® se tiver 65 anos ou mais na mesma dose que para outros adultos.

Gravidez e amamentação

Se está grávida ou a amamentando, se pensa estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico ou profissional da saúde antes de utilizar este medicamento.

Sybrava^® pertence à categoria B de risco na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como todos os medicamentos, os pacientes tratados com Sybrava® podem sentir efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestam em todas as pessoas.

Frequentes: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Reações no local da injeção, como dor, vermelhidão ou erupção na pele.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Sybrava^® é fornecido em uma solução injetável em seringa preenchida contendo 284 mg/1,5 mL.

Cada mL contém inclisirana sódica equivalente a 189 mg de inclisirana.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Cada seringa preenchida contém 1,5 mL de solução contendo 284 mg de inclisirana (equivalente a 300 mg de inclisirana sódica).

Sybrava^® contém em sua composição:

Hidróxido de sódio (para ajuste de pH); ácido fosfórico (para ajuste de pH) e água para injetáveis.

Este medicamento será administrado pelo seu médico ou profissional da saúde. No caso altamente improvável de receber uma quantidade excessiva, o seu médico ou profissional da saúde irá examiná-lo quanto a possíveis efeitos indesejáveis.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Ao tomar outros medicamentos (interações com outros medicamentos, incluindo vacinas ou produtos biológicos) Informe o seu médico ou profissional de saúde ou cirurgião-dentista se estiver usando, tiver usado recentemente ou se vier a usar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A segurança e eficácia de inclisirana foram avaliadas em três ensaios clínicos de Fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, com duração de 18 meses, em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA), equivalentes de risco de DCVA ou hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH) ^[2].

Os pacientes estavam recebendo a dose máxima tolerada de estatinas, em combinação com ou sem outra terapêutica de modificadores de lipídios (como exemplo ezetimiba), e precisavam de uma redução adicional dos níveis de LDL. Aproximadamente 17% dos pacientes eram intolerantes às estatinas. Os pacientes receberam injeções subcutâneas de 284 mg de inclisirana ou placebo no Dia 1, Dia 90 (~ 3 meses), Dia 270 (~ 9 meses) e Dia 450 (~ 15 meses). Os pacientes foram acompanhados até o dia 540 (~ 18 meses) ^[2].

Análise combinada de Fase III

Na análise agrupada de Fase III, a inclisirana, administrado por via subcutânea, diminuiu o LDL entre 50% e 55% logo ao Dia 90 (Figura 1), o que se manteve durante a terapia de longo prazo. A redução máxima do LDL foi atingida no Dia 150 após uma segunda administração. Aumentos ligeiros, mas estatisticamente significativos, na redução de LDL até 65% foram associadas a níveis basais de LDL mais baixos (aproximadamente <2 mmol/L [77 mg/dL]), níveis basais de PCSK9 mais elevados e doses e intensidades de estatinas mais elevadas ^[2].

A redução no LDL foi observada em todos os subgrupos, incluindo idade, raça, sexo, região, índice de massa corporal, risco do National Cholesterol Education Program, tabagismo atual, fatores de risco de doença arterial coronariana (DAC) de base, história familiar de DAC prematura, status de tolerância à glicose (ou seja, diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólica ou nenhum), hipertensão e triglicerídeos basais ^[2].

Inclisirana também reduziu colesterol não-HDL, Apo-B, colesterol total e Lp(a) em pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista.

Não houve alterações clinicamente significativas no colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) e triglicerídeos ^[2].

Figura 1 - Alteração percentual média desde o LDL basal em pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista tratados com inclisirana em comparação com placebo (análise agrupada)

Hiperlipidemia primária em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica clínica

Foram realizados dois estudos em pacientes com DCVA e risco equivalentes de DCVA (ORION-10 e ORION-11) ^[2].

Os desfechos co-primários em cada estudo foram a alteração percentual no LDL desde o valor basal até o o Dia 510 em relação ao placebo, e a alteração percentual ajustada ao tempo no LDL desde o valor de base, após o dia 90 e até o dia 540 para estimar o efeito integrado de LDL ao longo do tempo ^[2].

Os principais desfechos secundários foram a alteração absoluta no LDL considerando o valor inicial até o Dia 510, a alteração absoluta ajustada pelo tempo em LDL em relação ao valor basal, após o Dia 90 e até o Dia 540, e a alteração percentual em relação ao valor basal ao Dia 510 da PCSK9, colesterol total, Apo-B e colesterol não-HDL. Os desfechos secundários adicionais incluíram a capacidade de resposta individual a inclisirana e a proporção de pacientes que atingem metas globais de lipídios para o seu nível risco de DCVA ^[2].

ORION-10 foi um ensaio multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, com duração de 18 meses, conduzido em 1.561 pacientes com DCVA. Os pacientes estavam recebendo uma dose máxima tolerada de estatinas, em combinação com ou sem outra terapia modificadora de lipídios, como por exemplo a ezetimiba, e precisavam da redução adicional do LDL. Os pacientes receberam injeções subcutâneas de 284 mg de inclisirana ou placebo no Dia 1, Dia 90 (~ 3 meses), Dia 270 (~ 9 meses) e Dia 450 (~ 15 meses) ^[2].

A idade média inicial do estudo foi de 66 anos (faixa etária: 35 a 90 anos), 60% tinham ≥ 65 anos, 31% eram mulheres, 86% eram caucasianos, 13% eram negros, 1% eram asiáticos e 14% eram identificados como etnia hispânica ou latina. O valor médio de base de LDL foi de 2,7 mmol/L (105 mg/dL). Sessenta e nove por cento (69%) estava tomando estatinas de alta intensidade, 19% estavam tomando estatinas de intensidade moderada, 1% estavam tomando estatinas de baixa intensidade e 11% não estavam usando estatinas. As estatinas mais administradas foram atorvastatina e rosuvastatina ^[2].

A inclisirana reduziu significativamente a alteração percentual média no LDL desde o valor de base até ao dia 510 comparativamente com placebo em 52% (IC de 95%: -56%, -49%; p <0,0001) (Tabela 1 e Figura 2) ^[2].

A inclisirana também reduziu significativamente a alteração percentual ajustada pelo tempo no LDL desde o valor de basal após o Dia 90 e até o Dia 540 em 54% em comparação com o placebo (IC 95%: -56%, -51%; p <0,0001). Para resultados adicionais, consulte a Tabela 1 ^[2].

Tabela 1 - Alteração percentual média desde o valor de base e diferença em relação ao placebo em parâmetros lipídicos no dia 510 no ORION-10

Grupo de tratamento	LDL (%)	Colesterol Total (%)	Não-HDL (%)	Apo-B (%)	Lp(a)* (%)
Dia 510 (alteração percentual média desde o valor de base)
Placebo (n=780)	1	0	0	-2	4
Inclisirana (n=781)	-51	-34	-47	-45	-22
Diferença relativamente ao placebo (LS média) (IC 95%)	-52 (-56, -49)	-33 (-35, -31)	-47 (-50, -44)	-43 (-46, -41)	-26 (-29, -22)

Apo-B = Apolipoproteina B; IC = Intervalo de confiança; LDL= Colesterol de lipoproteína de baixa densidade; Lp(a) = Lipoproteina(a); LS = Mínimos quadrados; Não HDL = Colesterol de lipoproteína de não alta densidade.
*Ao Dia 540; variação percentual mediana nos valores de Lp(a).

Figura 2 - Alteração percentual média desde o LDL de base em pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista e DCVA tratados com inclisirana em comparação com placebo em ORION-10

Ao Dia 510, foi atingido o valor alvo de LDL de <1,8 mmol/L (70 mg/dL) em 84% dos pacientes tratados com inclisirana com DCVA em comparação com 18% dos pacientes tratados com placebo ^[2].

ORION-11 foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, com duração de 18 meses, que avaliou 1.617 pacientes com DCVA ou equivalentes de risco de DCVA (DCVA risco equivalente foi definido como aqueles pacientes com diabetes mellitus tipo 2, hipercolesterolemia familiar, ou risco de 10 anos de 20% ou mais de ter um evento cardiovascular avaliado pelo Framingham Risk Score ref ou equivalente). Mais de 75% dos pacientes estavam recebendo um tratamento de base com estatina de alta intensidade, 87% dos pacientes tinham DCVA e 13% eram equivalentes ao risco de DCVAC. Os pacientes estavam tomando uma dose máxima tolerada de estatinas com ou sem outra terapia modificadora de lipídios, como a ezetimiba, e precisavam de redução adicional do LDL. Os pacientes receberam injeções subcutâneas de 284 mg de inclisirana ou placebo no Dia 1, Dia 90 (~ 3 meses), Dia 270 (~ 9 meses) e Dia 450 (~ 15 meses) ^[2].

A idade média inicial do estudo foi de 65 anos (faixa etária: 20 a 88 anos), 55% tinham ≥ 65 anos, 28% eram mulheres, 98% eram caucasianos, 1% eram negros, 1% eram asiáticos e 1% eram hispânicos ou etnia latina. O valor médio de base de LDL foi de 2,7 mmol/L (105 mg/dL). Setenta e oito por cento (78%) estava tomando estatinas de alta intensidade, 16% estavam tomando estatinas de intensidade moderada, 0,4% estavam tomando estatinas de baixa intensidade e 5% não estavam usando estatinas. As estatinas mais comumente administradas foram atorvastatina e rosuvastatina ^[2].

Inclisirana reduziu significativamente a alteração percentual média no LDL desde o valor de base até o Dia 510 em comparação com placebo em 50% (IC 95%: -53%, -47%; p <0,0001) (Tabela 2 e Figura 3) ^[2].

Inclisirana também reduziu significativamente a alteração percentual ajustada ao tempo de LDL desde o valor de base, após o Dia 90 e até o Dia 540 em 49% em comparação com o placebo (IC de 95%: -52%, -47%; p <0,0001). Para resultados adicionais, consulte a Tabela 2 ^[2].

Tabela 2 - Alteração percentual média desde o valor de base e diferença em relação ao placebo em parâmetros lipídicos no dia 510 no ORION-10

Grupo de tratamento	LDL (%)	Colesterol Total (%)	Não-HDL (%)	Apo-B (%)	Lp(a)* (%)
Dia 510 (alteração percentual média desde o valor de base)
Placebo (n=807)	4	2	2	1	0
Inclisirana (n=810)	-46	-28	-41	-38	-19
Diferença relativamente ao placebo (LS média) (IC 95%)	-50 (-53, -47)	-30 (-32, -28)	-43 (-46, -41)	-39 (-41, -37)	-19 (-21, -16)

Apo-B = Apolipoproteina B; IC =intervalo de confiança; LDL = Colesterol de lipoproteína de baixa densidade; Lp(a) = Lipoproteina(a); LS = Mínimos quadrados; Não HDL = Colesterol de lipoproteína de não alta densidade.
*Ao Dia 540; variação percentual mediana nos valores de Lp(a).

Figura 3 - Alteração percentual média desde o LDL de base em pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista e equivalentes de risco DCVA / DCVA tratados com inclisirana em comparação com placebo em ORION 11

Ao Dia 510, foi atingido o valor alvo de C-LDL de <1,8 mmol/L (70 mg/dL) em 82% dos pacientes tratados com inclisirana com DCVAC em comparação com 16% dos pacientes tratados com placebo. Em pacientes com equivalentes de riscos de DCVAC, o valor de LDL de <2,6 mmol/L (100 mg/dL) foi atingido em 78% dos pacientes tratados com inclisirana em comparação com 31% dos pacientes tratados com placebo ^[2].

Em uma análise conjunta dos dois estudos DCVA (ORION-10 e -11), foram observadas reduções consistentes e estatisticamente significativas (p <0,05) na alteração percentual de LDL desde o valor basal até o Dia 510 e na alteração percentual ajustada ao tempo de LDL desde o valor de base, após o Dia 90 e até o Dia 540. Em todos os subgrupos, independentemente dos dados demográficos de base, das características das doenças de base (incluindo sexo, idade, índice de massa corporal, raça e uso inicial de estatina), comorbidades e regiões geográficas (vide Figura 4) ^[2].

Figura 4 - Diferenças de tratamento na variação percentual do valor de base em LDL no dia 510: análise agrupada de ORION-10 e ORION-11

Hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe)

ORION-9 foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, com duração de 18 meses, em 482 pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe). Todos pacientes tinham HFHe, e estavam tomando doses máximas toleradas de estatinas, em combinação com ou sem outra terapêutica lipídio modificadora, como por exemplo a ezetimiba, e precisavam de redução adicional do LDL. O diagnóstico de HFHe foi realizado através de genotipagem ou através de critérios clínicos ("HF confirmada" utilizando os critérios de Simon Broome ou Dutch Lipid Network da OMS) ^[2].

Os desfechos co-primários foram a alteração percentual de LDL desde o valor de base até o Dia 510 (~ 17 meses) em relação ao placebo, e a alteração percentual ajustada pelo tempo no LDL desde o valor de base, após o Dia 90 (~ 3 meses) e até ao Dia 540 (~ 18 meses) para estimar o efeito integrado de LDL ao longo do tempo. Os principais desfechos secundários foram a alteração absoluta de LDL desde os valores de base até ao Dia 510, a alteração absoluta ajustada ao tempo em LDL desde os valores de base, após o Dia 90 e até ao Dia 540 e a alteração percentual de base ao Dia 510 em PCSK9, colesterol total, Apo-B e colesterol não HDL. Os desfechos secundários adicionais incluíram a resposta individual a inclisirana e a proporção de pacientes que atingiram as metas globais de lipídios para o seu nível de risco de DCVA ^[2].

A idade média de base do estudo foi de 55 anos (faixa etária: 21 a 80 anos), 22% tinham ≥ 65 anos, 53% eram mulheres, 94% eram caucasianos, 3% eram negras, 3% eram asiáticas e 3% eram hispânicas ou etnia latina. O valor médio de base de LDL foi de 4,0 mmol/L (153 mg/dL). Setenta e quatro por cento (74%) estava tomando estatinas de alta intensidade, 15% estavam tomando estatinas de intensidade moderada e 10% não estavam usando estatinas. Cinquenta e dois por cento (52%) dos pacientes foram tratados com ezetimiba. As estatinas mais comumente administradas foram atorvastatina e rosuvastatina ^[2].

A inclisirana reduziu significativamente a alteração média percentual média de LDL desde o valor de base até ao Dia 510 em comparação com placebo em 48% (IC 95%: -54%, -42%; p <0,0001) (Tabela 3 e Figura 5) ^[2].

A inclisirana também reduziu significativamente a alteração percentual ajustada pelo tempo no LDL desde o valor de base após o Dia 90 e até o Dia 540 em 44% em comparação com o placebo (IC de 95%: -48%, -40%; p <0,0001). Para resultados adicionais, consulte a Tabela 3 ^[2].

Tabela 3 - Alteração percentual média desde o valor de base e diferença em relação ao placebo em parâmetros lipídicos no dia 510, em pacientes com HFHe, no ORION-9

Grupo de tratamento	LDL (%)	Colesterol Total (%)	Não HDL (%)	Apo-B (%)	Lp(a)* (%)
Dia 510 (alteração percentual média desde o valor de base)
Placebo (n=240)	8	7	7	3	4
Inclisirana (n=242)	-40	-25	-35	-33	-13
Diferença relativamente ao placebo (LS média) (IC 95%)	-48 (-54, -42)	-32 (-36, -28)	-42 (-47, -37)	-36 (-40, -32)	-17 (-22, -12)

Apo-B = Apolipoproteina B; IC = Intervalo de confiança; LDL = Colesterol de lipoproteína de baixa densidade; Lp(a) = Lipoproteina(a); LS = Mínimos quadrados; Não HDL = Colesterol de lipoproteína de não alta densidade.
*Ao Dia 540; variação percentual mediana nos valores de Lp(a).

Figura 5 - Alteração percentual média desde o LDL de base em pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista e hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe) tratados com inclisirana em comparação com placebo em ORION-9

Ao Dia 510, a meta de LDL de <1,8 mmol/L (70 mg/dL) foi alcançada em 53% dos pacientes tratados com inclisirana com DCVAC em comparação com 1% dos pacientes tratados com placebo. Dentre os pacientes com um risco equivalente de DCVAC, a meta de LDL de <2,6 mmol/L (100 mg/dL) foi atingida por 67% dos pacientes tratados com inclisirana em comparação com 9% dos pacientes tratados com placebo ^[2].

Foram observadas reduções consistentes e estatisticamente significativas (p <0,05) na alteração percentual de LDL desde o valor de base até ao Dia 510 e na alteração percentual ajustada ao tempo de LDL desde o valor de base, após o Dia 90 e até ao Dia 540 em todos os subgrupos, independentemente dos dados demográficos de base, das características das doenças de base (incluindo sexo, idade, índice de massa corporal, raça e uso inicial de estatina), comorbidades e regiões geográficas ^[2].

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados de segurança pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, com base em estudos convencionais de segurança farmacologia, toxicidade de dose repetida e potencial carcinogênico ^[5].

Toxicidade de dose repetida

Em estudos de toxicologia de dose repetida realizados em ratos e macacos, os níveis de efeito adverso não observado (NOAEL) foram identificados como sendo as doses de inclisirana mais elevadas administradas por via subcutânea (250 mg/kg e 300 mg/kg, respectivamente) e foram associados a margens de segurança de 54,9 vezes em ratos e 112 vezes em macacos, com base na área sob a curva, em comparação com as exposições observadas na dose humana máxima recomendada (MRHD) ^[5].

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O potencial carcinogênico do inclisirana foi avaliado em um estudo de 6 meses em camundongos TgRasH2 e em um estudo de 2 anos em ratos Sprague-Dawley. Camundongos TgRasH2 aos quais machos e fêmeas foram administrados doses de inclisirana por injeção subcutânea uma vez a cada 28 dias a 300, 600 e 1500 mg/kg. Ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas foram administrados doses de inclisirana por injeção subcutânea uma vez a cada 28 dias a 40, 95 e 250 mg/kg. Inclisirana não foi carcinogênico até as doses mais superiores testadas, correspondendo a margens de segurança de 256 vezes em camundongos e 60,7 vezes em ratos, com base na AUC, em comparação com as exposições observadas no MRHD ^[5].

Nenhum potencial mutagênico ou clastogênico de inclisirana foi encontrado numa série de testes, incluindo num ensaio de mutagenicidade bacteriana, num ensaio de aberração cromossômica de linfócitos de sangue periférico humano in vitro e num ensaio de micronúcleo de medula óssea de rato in vivo ^[5].

Toxidade reprodutiva

Num estudo de fertilidade masculina, a inclisirana foi administrado em ratos Sprague-Dawley machos por injeção subcutânea a 10, 50 e 250 mg/kg uma vez a cada duas semanas antes e durante o acasalamento. Inclisirana não foi associado a toxicidade paterna ou efeitos na espermatogénese, fertilidade ou desenvolvimento embrionário inicial. A dose mais elevada testada foi associada a uma margem de segurança de 44,1 vezes com base na AUC, em comparação com as exposições observadas para dose humana máxima recomendada (MRHD) ^[5].

Em um estudo de fertilidade feminina, a inclisirana foi administrada em ratas Sprague-Dawley por injeção subcutânea de 10, 50 e 250 mg/kg uma vez a cada quatro dias antes e durante o acasalamento e, em seguida, uma vez por dia durante o período de gestação até o dia 7 após coitum. A dose elevada administrada antes da gestação, 250 mg/kg, foi reduzida para 150 mg/kg para administração diária durante a gestação. Inclisirana não produziu toxicidade materna ou teve efeitos adversos na fertilidade feminina ou no desenvolvimento embrionário inicial. A dose mais elevada testada foi associada a uma margem de segurança de 20,4 vezes com base na área sob a curva, em comparação com as exposições observadas no MRHD ^[5].

Referências Bibliográficas

1. [Clinical Overview] Inclisiran - 2.5 Clinical Overview.
2. [Summary of Clinical Efficacy] Inclisiran - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy.
3. [Summary of Clinical Safety] Inclisiran - 2.7.4 Summary of Clinical Safety.
4. [Summary of Clinical Pharmacology Studies] Inclisiran - 2.7.2 Summary of Clinical Pharmacology Studies.
5. [Non-Clinical Overview] Inclisiran - 2.4 Non-Clinical Overview.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: antilipemico, outros agentes modificadores de lipídios.
Código ATC: C10AX16.

Mecanismo de ação

Inclisirana é um ácido ribonucleico de pequena interferência (siRNA), de fita dupla, que reduz os níveis de colesterol, conjugado na cadeia “sense” com um terminal de N-acetilgalactosamina (GalNAc) que facilita a sua entrada nos hepatócitos. Nos hepatócitos, o inclisirana utiliza o mecanismo de RNA de interferência e induz a clivagem catalítica do RNA mensageiro da pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9. Isto aumenta a reciclagem e expressão dos receptores de LDL na superfície dos hepatócitos, o que faz aumentar a captação e diminuir os níveis séricos de LDL ^[1].

Farmacodinâmica

Após uma única administração de 284 mg de inclisirana por via subcutânea, a redução de LDL foi evidente 14 dias após a dose. Observaram-se reduções de 49-51% de LDL 30 a 60 dias após a dose. Ao dia 180, os níveis de LDL sofreram uma redução de aproximadamente 53% ^[4].

Nos estudos de Fase III, após quatro doses de inclisirana no Dia 1, Dia 90 (aproximadamente 3 meses), Dia 270 (aproximadamente 6 meses) e Dia 450 (aproximadamente 12 meses), LDL, colesterol total, apolipoproteína B (ApoB), o colesterol de lipoproteína de não alta densidade (não-HDL) e a lipoproteína (a) (Lp (a)) foram reduzidos ^[4].

Eletrofisiologia Cardíaca

Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparador ativo e cruzado de 3 vias, 48 indivíduos saudáveis receberam uma dose subcutânea de 852 mg de inclisirana (3 vezes a dose máxima recomendada), moxifloxacina e placebo. Nenhum aumento no QTc ou qualquer outro parâmetro de ECG foi observado com a dose supraterapêutica de inclisirana ^[4].

Farmacocinética

Absorção

Após uma administração única subcutânea, a exposição sistémica ao inclisirana sofreu um aumento linear aproximadamente proporcional à dose, entre os 24 mg a 756 mg. No regime de dosagem recomendado de 284 mg de inclisirana, as concentrações plasmáticas atingiram o pico em aproximadamente 4 horas após a administração, com uma Cmax média de 509 ng/mL. As concentrações atingiram níveis indetectáveis após 24 a 48 horas seguintes à administração da dose. A média da área sob a curva da concentração plasmática em relação ao tempo desde a administração, extrapolada ao infinito foi de 7980 ng*h/mL. Foi observado mínimo ou nenhum acúmulo de inclisirana após múltiplas administrações subcutâneas ^[4].

Distribuição

In vitro, o inclisirana liga-se 87% às proteínas nas concentrações plasmáticas clinicamente relevantes. Após a administração subcutânea de uma dose única de 284 mg de inclisirana a adultos saudáveis, o volume aparente de distribuição é de aproximadamente 500 litros. Inclisirana demonstrou ter uma captação elevada e seletiva no fígado, o órgão alvo para a redução do colesterol ^[4].

Biotransformação/metabolismo

Inclisirana é principalmente metabolizado por nucleases em nucleótidos inativos, mais pequenos, de comprimento variável. Inclisirana não é um substrato para CYP450 ou transportadores ^[4].

Eliminação

A meia-vida de eliminação do inclisirana é aproximadamente 9 horas, e não ocorre acumulação com administrações múltiplas. Dezesseis por cento (16%) do inclisirana é eliminado pelo rim ^[4].

Linearidade/não-linearidade

No estudo clínico de Fase I, foi observado um aumento da exposição a inclisirana aproximadamente proporcional à dose, após a administração subcutânea de doses de inclisirana entre 24 mg a 756 mg. Não se observou acumulação nem alterações dependentes do tempo após múltiplas administrações subcutâneas de inclisirana ^[4].

No estudo clínico de Fase I, foi observada uma dissociação entre os parâmetros farmacocinéticos do inclisirana e os efeitos farmacodinâmicos do LDL. A entrega seletiva de inclisirana aos hepatócitos, onde é incorporado ao complexo de silenciamento induzido por RNA (RISC), resulta em uma ação de longa duração, além da prevista com base na meia-vida de eliminação plasmática de 9 horas. Os efeitos máximos de redução do LDL foram observados com a dose de 284 mg, sendo que doses maiores não produziram maiores efeitos ^[1,4].

Avaliação in vitro do potencial de interação medicamentosa

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa clínica. Inclisirana não é um substrato, inibidor ou indutor das enzimas ou transportadores do CYP450 e não se espera que cause interações medicamentosas ou seja afetado por inibidores ou indutores das enzimas ou transportadores do CYP450. Em uma análise farmacocinética populacional, o uso concomitante de inclisirana não teve impacto significativo nas concentrações de atorvastatina ou rosuvastatina ^[4].

Populações especiais

Uma análise farmacodinâmica da população foi realizada em dados de 4.328 pacientes. Idade, peso corporal e sexo não influenciaram significativamente a farmacodinâmica do inclisirana. Nenhum ajuste de dose é recomendado para esses dados demográficos ^[4].

Insuficiência renal

A análise farmacocinética dos dados de um estudo dedicado ao compromisso renal demonstrou um aumento na Cmax de inclisirana de aproximadamente 2,3, 2,0 e 3,3 vezes, e um aumento na AUC de inclisirana de aproximadamente 1,6, 1,8 e 2,3 vezes, em pacientes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, em relação aos pacientes com função renal normal. Apesar das exposições plasmáticas mais elevadas ao longo de 24-48 horas, a redução de LDL foi semelhante em todos os grupos de função renal. Com base no modelo farmacodinâmico populacional, não é recomendado ajuste de dose em pacientes com doença renal terminal. Com base nas avaliações farmacocinéticas, farmacodinâmicas e de segurança, não é necessário o ajuste posológico em pacientes com compromisso renal (ligeiro, moderado ou grave). O efeito da hemodiálise na farmacocinética de inclisirana não foi estudado. Considerando que inclisirana é eliminado por via renal, não deve ser realizada hemodiálise pelo menos nas 72 horas seguintes à administração de inclisirana ^[4].

Insuficiência hepática

A análise farmacocinética dos dados de um estudo dedicado ao compromisso hepático demonstrou um aumento na Cmax de inclisirana de aproximadamente 1,1 e 2,1 vezes, e um aumento na AUC de inclisirana de aproximadamente 1,3 e 2,0 vezes, em pacientes com compromisso hepático ligeiro e moderado, em relação aos pacientes com função hepática normal. Apesar de exposições plasmáticas transitórias mais elevadas de inclisirana, as reduções de LDL foram semelhantes entre os grupos de pacientes com função hepática normal e compromisso hepático ligeiro aos quais foi administrado inclisirana. Em doentes com compromisso hepático moderado os níveis de base de PCSK9 eram significativamente mais baixos e a redução de LDL foi menor do que a observada em pacientes com função hepática normal. Não é necessário ajuste posológico em pacientes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (ChildPugh classe A e B). Inclisirana não foi estudado em pacientes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C) ^[4].

• Mantenha este medicamento fora da visão e do alcance das crianças.
• Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo e na embalagem.
• Condições de armazenamento: Temperatura ambiente (15-30°C). Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que você não utiliza mais.

Os medicamentos não devem ser jogados na canalização ou no lixo doméstico. O seu médico e/ou profissional da saúde jogará fora os medicamentos que não estão mais sendo utilizados. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Composição de Sybrava^®

• A substância ativa de Sybrava^® é a inclisirana. Cada seringa preenchida contém 1,5 mL de solução contendo 284 mg de inclisirana (equivalente a 300 mg de inclisirana sódica).
• Os outros excipientes de Sybrava^® são hidróxido de sódio, ácido fosfórico e água para injetáveis.

Sybrava^® é fornecido como uma solução para injeção. A solução deve ser límpida, incolor a amarelo pálido, e praticamente livre de partículas.

Cada embalagem contém uma seringa prenchida de utilização única.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia com atenção toda esta bula antes de iniciar o tratamento com Sybrava^®, pois contém informações importantes.

Guarde esta bula. Você pode precisar ler novamente.

Sybrava^® foi prescrito apenas para você. Não utilize este medicamento para outras doenças e não compartilhe com outras pessoas. Pode prejudicá-los, mesmo que os sinais da doença sejam iguais aos seus.

Se algum dos efeitos indesejáveis o afetar gravemente ou se notar quaisquer efeitos indesejáveis não mencionados nesta bula, fale com o seu médico ou profissional da saúde.

Caso ainda tenha dúvidas, pergunte ao seu médico ou profissional da saúde.

MS – 1.0068.1184

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Corden Pharma S.p.A, Caponago, Itália.

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.