Sulfametoxazol + Trimetoprima

Sulfametoxazol + Trimetoprima somente deve ser usado quando o benefício do tratamento superar qualquer risco possível; considerações devem ser feitas quanto ao agente bacteriano efetivo.

Como a suscetibilidade da bactéria in vitro varia geograficamente e com o tempo, a situação local deve ser considerada quando se seleciona uma antibioticoterapia.

Este medicamento é indicado para o tratamento das infecções causadas por microrganismos sensíveis à associação trimetoprima + sulfametoxazol, tais como:

• Infecções do trato respiratório e otites: exacerbações agudas de quadros crônicos de bronquite, sinusite, tratamento e profilaxia (primária e secundária) da pneumonia por Pnemocystis jirovecii em adultos e crianças. Otite média em crianças, quando há boas razões para se preferir essa combinação a um antibiótico simples;
• Infecções do trato urinário e renais: cistites agudas e crônicas, pielonefrites, uretrites, prostatites e cancroides;
• Infecções genitais em homens e mulheres, inclusive uretrite gonocócica;
• Infecções gastrintestinais, incluindo febre tifoide e paratifoide, e tratamento dos portadores, cólera (como medida conjunta à reposição de líquidos e eletrólitos), diarreia dos viajantes causada pela Escherichia coli enterotoxicogênica, shiguelose (cepas sensíveis de Shigella flexneri e Shigella sonnei, quando o tratamento antibacteriano for indicado);
• Infecções da pele e tecidos moles: piodermite, furúnculos, abscessos e feridas infectadas;
• Outras infecções causadas por uma grande variedade de microrganismos (tratamento possivelmente em combinação com outros antibióticos): osteomielite aguda e crônica, brucelose aguda, nocardiose, blastomicose sul-americana, actinomicetoma.

Sulfametoxazol + Trimetoprima está contraindicado nos casos de lesões graves do parênquima hepático e a pacientes com insuficiência renal grave, caracterizada pela depuração de creatinina < 15 mL/min.

Da mesma forma, Sulfametoxazol + Trimetoprima está contraindicado a pacientes com história de hipersensibilidade à sulfonamida ou trimetoprima ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Sulfametoxazol + Trimetoprima não deve ser utilizado em combinação com dofetilida.

Este medicamento é contraindicado para uso por prematuros e recém-nascidos durante as primeiras seis semanas de vida.

As doses de Sulfametoxazol + Trimetoprima comprimidos e suspensões devem ser administradas por via oral, pela manhã e à noite, de preferência após uma refeição, e com quantidade suficiente de líquido.

Os frascos das suspensões de Sulfametoxazol + Trimetoprima devem ser agitados antes da administração.

Posologia do Sulfametoxazol + Trimetoprima

Crianças até 12 anos

Os esquemas abaixo para crianças são aproximadamente equivalentes à dose diária de 6 mg de trimetoprima e 30 mg sulfametoxazol por kg de peso.

Para infecções graves, a dose apresentada para crianças pode aumentar em até 50%.

Tabela 2. Dose normal para crianças até 12 anos de idade

Crianças – profilaxia de pneumonia causada por Pneumocystis jirovecii.

Para crianças a dose recomendada é de 150 mg/m²/dia TMP com 750 mg/m²/dia SMZ administrada por via oral em doses iguais divididas em duas vezes ao dia, durante três dias consecutivos por semana. A dose diária total não deve exceder 320 mg dia TMP e 1600 mg SMZ.

A tabela seguinte fornece orientação relativa à dose recomendada de acordo com a superfície corpórea, em crianças, para a profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis jirovecii.

Tabela 3. Orientação relativa à dose recomendada para crianças para a profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis jirovecii

Adultos e crianças a partir de 12 anos

Dose habitual

2 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 400mg + 80mg) ou 1 comprimido de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg) ou 20 mL de Sulfametoxazol + Trimetoprima (suspensão 200mg + 40mg) ou 10 mL de Sulfametoxazol + Trimetoprima (suspensão 400mg + 80mg) a cada 12 horas.

Dose mínima e dose para tratamento prolongado (mais de 14 dias)

1 comprimido de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 400mg + 80mg) ou 1/2 comprimido de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg) ou 10 mL de Sulfametoxazol + Trimetoprima (suspensão 200mg + 40mg) ou 5 mL de Sulfametoxazol + Trimetoprima (suspensão 400mg + 80mg) a cada 12 horas.

Dose máxima (casos especialmente graves)

3 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 400mg + 80mg) ou 1 e 1/2 comprimido de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg) ou 30 mL de Sulfametoxazol + Trimetoprima (suspensão 200mg + 40mg) ou 15 mL de Sulfametoxazol + Trimetoprima (suspensão 400mg + 80mg) a cada 12 horas.

Duração do tratamento

Em infecções agudas, Sulfametoxazol + Trimetoprima deve ser administrado por pelo menos cinco dias, ou até que o paciente esteja assintomático por pelo menos dois dias. Se a melhora clínica não for evidente após sete dias de tratamento, o paciente deve ser reavaliado.

Posologias especiais

Cancroide

2 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 400mg + 80mg) ou 1 comprimido de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg), duas vezes ao dia. Se não ocorrer cicatrização aparente após sete dias, um curso adicional de sete dias de tratamento deve ser considerado. Entretanto, o médico deve estar ciente de que a falha na resposta pode indicar que a doença é causada por um microrganismo resistente.

Gonorreia – Adultos

5 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 400mg + 80mg) ou 2 e 1/2 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg) duas vezes ao dia, pela manhã e à noite, em um único dia de tratamento.

Infecções urinárias agudas não complicadas

Para mulheres com infecções urinárias não complicadas, recomenda-se dose única de 3 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg). Os comprimidos devem ser tomados, se possível à noite, após a refeição ou antes de deitar.

Pneumonia por Pneumocystis jirovecii

Recomenda-se até 20 mg/kg de trimetoprima e 100 mg/kg de sulfametoxazol nas 24 horas (doses iguais, fracionadas a cada seis horas), durante 14 dias.

A tabela seguinte fornece a orientação relativa ao limite superior de dosagem, por peso corpóreo, para pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis jirovecii.

Tabela 4. Orientação relativa ao limite superior de dose para pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis jirovecii

Para a profilaxia da pneumonia por Pneumocistis jirovecii, a dose recomendada para adolescentes e adultos é de 1 comprimido de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg) ao dia.

Pacientes com nocardiose

A dose diária recomendada para pacientes adultos com nocardiose é de 3 – 4 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg), durante pelo menos três meses. Essa dose requer ajustes de acordo com a idade do paciente, o peso e função renal, bem como a gravidade da doença. Foi relatada a duração de tratamento de 18 meses.

Populações especiais

Pacientes idosos

Pacientes idosos com função renal normal devem receber as mesmas doses que um adulto mais jovem.

Pacientes com insuficiência renal

A tabela a seguir apresenta o esquema de dose recomendada para pacientes com insuficiência renal.

Tabela 5. Dose recomendada para pacientes com insuficiência renal

Pacientes em diálise

Inicialmente, os pacientes em hemodiálise devem receber uma dose normal de TMP-SMZ, seguido de meia dose adicional após cada sessão de hemodiálise.

Diálise peritoneal resulta em depuração mínima do TMP e SMZ administrados. O uso de SMZ-TMP em pacientes recebendo diálise peritoneal não é recomendado.

Interações farmacocinéticas

Trimetoprima é um inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), e um inibidor fraco do CYP2C8. Sulfametoxazol é um inibidor fraco do CYP2C9.

A exposição sistêmica aos medicamentos transportados por OCT2 pode aumentar quando administrados com TMP-SMZ. Exemplos incluem a dofetilida, amantadina,memantina, e lamivudina.

Dofetilida

Trimetoprima e sulfametoxazol não devem ser administrados em combinação com dofetilida.

Há evidências de que trimetoprima inibe a excreção renal de dofetilida. Trimetoprima 160 mg em combinação com sulfametoxazol 800 mg, duas vezes ao dia, coadministrado com dofetilida 500 µg, duas vezes ao dia, durante quatro dias, resultou em 103% de aumento na área sob a curva concentração-tempo (ASC) de dofetilida e 93% de aumento na concentração plasmática máxima (C_máx). Dofetilida pode causar arritmias ventriculares sérias associadas com prolongamento do intervalo QT, incluindo torsades de pointes, que são diretamente relacionadas com a concentração plasmática de dofetilida.

Amantadina

Delírio tóxico tem sido relatado após ingestão concomitante de SMZ-TMP e amantadina. Os pacientes que receberam a amantadina ou memantina podem ter risco aumentado de efeitos adversos neurológicos, como delírios e mioclonia.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 pode aumentar quando administrado com TMP e SMZ. Exemplos incluem paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona e pioglitazona.

Paclitaxel e amiodarona apresentam um estreito índice terapêutico, portanto, a administração concomitante com TMP-SMZ não é recomendada.

Tanto dapsona como TMP-SMZ podem causar metahemoglobinemia, e, portanto, há potencial para interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os pacientes que recebem tanto dapsona quanto TMP-SMZ devem ser monitorados quanto à ocorrência de metahemoglobinemia. Outras opções terapêuticas devem ser consideradas, se possível.

Os pacientes que receberam repaglinida, rosiglitazona ou pioglitazona devem ser monitorados regularmente em relação à ocorrência de hipoglicemia.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C9 pode aumentar quando administrados em conjunto com TMP-SMZ. Exemplos incluem:

• Cumarinas: varfarina, acenocoumarol, femprocumona, fenitoína. Os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes que recebem cumarinas;
• Fenitoína: aumento de 39% na meia-vida e diminuição de 27% na taxa de depuração da fenitoína foram observados, após a administração da dose padrão de TMP-SMZ. Os pacientes que recebem fenitoína devem ser monitorados em relação à toxicidade da fenitoína;
• Derivados de sulfonilureia: glibenclamida, gliclazida, glipizida, clorpropamida e tolbutamida. Pacientes que recebem derivados de sulfonilureia devem ser monitorados regularmente devido ao risco de hipoglicemia. Sulfametoxazol + Trimetoprima, assim como outras sulfonamidas, potencializa o efeito dos hipoglicemiantes orais;
• Digoxina: níveis sanguíneos elevados de digoxina podem ocorrer com terapia concomitante com Sulfametoxazol + Trimetoprima, especialmente em pacientes idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorados.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo indefinido

A taxa de incidência e a gravidade das reações adversas mielotóxicas e nefrotóxicas podem aumentar quando TMP-SMZ é administrado concomitantemente com outros medicamentos mielosupressores ou associados à disfunção renal, como análogos de nucleosídeos, tacrolimus, azatioprina ou mercaptopurina. Pacientes que recebem TMP-SMZ concomitantemente com tais medicamentos devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica e/ou renal.

A administração em conjunto com a clozapina, uma substância conhecida por ter um grande potencial para causar agranulocitose, deve ser evitada. Diuréticos: aumento da incidência de trombocitopenia foi observado em pacientes idosos que recebiam concomitantemente certos diuréticos, principalmente tiazídicos. Nesses pacientes, as plaquetas devem ser monitoradas regularmente.

Metotrexato

As sulfonamidas, incluindo SMZ, podem competir com a ligação proteica e também com o transporte renal de metotrexato, aumentando, portanto, a fração do metotrexato livre e sua exposição sistêmica. Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes tratados com a combinação de trimetoprima com metotrexato. A trimetoprima apresenta baixa afinidade para a deidrofolato-redutase humana, mas pode aumentar a toxicidade do metotrexato, especialmente na presença de fatores de risco, tais como idade avançada, hipoalbuminemia, insuficiência renal e reserva da medula óssea diminuída, e em pacientes que receberam altas doses de metotrexato. Pacientes de risco devem ser tratados com ácido fólico ou folinato de cálcio, para contrabalançar os efeitos do metotrexato sobre a hematopoiese.

Antidepressivos

A eficácia dos antidepressivos tricíclicos pode diminuir quando coadministrados com TMP-SMZ.

Pirimetamina

Relatos ocasionais sugerem que os pacientes recebendo pirimetamina, como na profilaxia da malária, em doses que excedam 25 mg semanalmente podem desenvolver anemia megaloblástica, se TMP-SMZ for prescrito concomitantemente.

Devido aos efeitos poupadores de potássio de TMP-SMZ, cuidado deve ser tomado quando TMP-SMZ é coadministrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina, diuréticos poupadores de potássio e prednisolona.

Ciclosporina

Deterioração reversível da função renal foi observada em pacientes tratados com TMP-SMZ e ciclosporina após transplante renal.

Influência em métodos diagnósticos

TMP-SMZ, especialmente o componente trimetoprima, pode interferir na determinação sérica do metotrexato, utilizando a técnica de ligação proteica competitiva, quando a diidrofolato redutase bacteriana for utilizada como proteína de ligação. Não ocorre nenhuma interferência, entretanto, se o metotrexato for dosado por radioimunoensaio. A presença de TMP e SMZ também pode interferir na reação de picrato alacalino de Jaffé, usada na determinação de creatinina, que resultam em aumento dos valores normais em cerca de 10%.

Resultados de Eficácia

Sulfametoxazol + Trimetoprima mostra-se eficaz no tratamento de inúmeras infecções. Nas infecções respiratórias superiores e inferiores, em crianças e adultos, com eficáciaº comparável à eritromicina e amoxicilina (Bottone et al., 1982; Davies et al.,1983).

Na otite média aguda sua eficácia é similar à amoxicilina, cefaclor e ceftriaxona (Feldman et al., 1988; Blumer et al., 1984; Shurin et al., 1980; Barnett et al., 1997), e é opção nas infecções causadas por H. influenzae resistente à ampicilina ou em pacientes com hipersensibilidade à penicilina (Shurin et al., 1980). Pode ser usado na profilaxia da otite média recorrente e otite média crônica (Gaskins et al., 1982; Krause et al., 1982). Na sinusite aguda, pode ser considerado agente de primeira linha (Fagnan, 1998).

No tratamento das pneumonias mostra eficácia similar ao cefadroxil, à penicilina G procaína e cefalexina (Phadtare & Rangnekar, 1988; Castro, 1986; Keeley et al.,1990) e pode ser uma opção em casos leves a moderados; contudo, deve-se sempre considerar a resistência local (Nierdman et al., 1993). Sulfametoxazol + Trimetoprima também se mostra eficaz na bronquite crônica agudizada (Pines et al., 1969).

Sulfametoxazol + Trimetoprima é considerado medicamento de escolha na profilaxia e no tratamento da pneumonia por P. jirovecii em adultos e em crianças HIV positivo (Anon, 1992; Schneider et al., 1992). Nesses pacientes, seu uso mostrase também eficaz na profilaxia primária da toxoplasmose cerebral (Carr et al., 1992).

Nas infecções agudas, não complicadas, do trato urinário inferior, Sulfametoxazol + Trimetoprima tem eficácia similar a ofloxacino e a ciprofloxacino no tratamento com duração de três dias (McCarty et al., 1999), similar a norfloxacino e nitrofurantoína em estudos que avaliaram o tratamento por sete dias (Anon,1987; Spencer et al., 1994) e, similar a ciprofloxacino, no tratamento por dez dias (Henry et al., 1986). Também é efetivo na profilaxia de infecções recorrentes do trato urinário (Anon, 1987; Stamm et al., 1980). No tratamento da pielonefrite aguda não complicada, Sulfametoxazol + Trimetoprima tem eficácia similar a cefaclor e a ofloxacina (Trager et al., 1980; Cox et al., 1986) e, quando usado em associação com gentamicina, apresenta menor resistência antimicrobiana significativa, quando comparada à associação ampicilina com gentamicina, além de oferecer menor custo (Johnson et al., 1991).

Nas prostatites agudas e crônicas, mostra-se eficaz devido à sua alta concentração no tecido prostático (Lipsky et al., 1999).

Sulfametoxazol + Trimetoprima demonstrou ser tão eficaz quanto à estreptomicina e, provavelmente, superior à tetraciclina no tratamento do cancroide (Fitzpatrick et al., 1981). Na uretrite gonocócica e não gonocócica (por clamídias) é um tratamento alternativo. Verifica-se a eliminação do gonococo em dois dias de tratamento e da clamídia em cinco a dez dias de tratamento com Sulfametoxazol + Trimetoprima (Tavares W, 1996).

Sulfametoxazol + Trimetoprima é efetivo no tratamento das infecções gastrintestinais por Salmonella, Shigella e E. coli enteropatogênica (Ansdell et al., 1999; Du Pont et al., 1993; Thisyakorn & Mansuwan, 1992). Na diarreia dos viajantes, estudos mostram eficácia similar ao ciprofloxacino, com o tratamento de cinco dias (Ericson et al., 1987).

Em adultos, Sulfametoxazol + Trimetoprima, por sete dias, mostrou-se tão eficaz quanto à amoxicilina/ácido clavulânico em infecções de pele e do subcutâneo (Davies et al., 1983).

Referências Bibliográficas

1. Andssel VE, Ericsson CD. Prevention and empiric treatment of traveler’s diarrhea. Med Clin North Am. 1999; 83:945-973.
2. Anon: Recommendations for prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonia for adults and adolescents infected with HIV. JAMA 1992; 267:2294-2299.
3. Anon: Urinary Tract Infection Study Group: Coordinated multicenter study of norfloxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazole treatment of symptomatic urinary tract infections. J Infect Dis 1987; 155:170-177.
4. Barnett E, Teele D, Klein J et al.: Comparison of ceftriaxone and trimethoprim-sulfamethoxazole for acute otitis media. Pediatrics 1997; 99:23-28.
5. Blumer JL, Bertino JS & Husak MP: Comparison of cefaclor and trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of acute otitis media. Pediatr Infect Dis 1984; 3:25.
6. Bottone E, Baldini G, Macchia P et al.: Evaluation of the clinical efficacy of erythromycin, amoxicillin, and co-trimoxazole in treatment of acute respiratory tract infections in paediatric patients. Curr Med Res Opin 1982; 8:67-74.
7. Carr A, Tindall B, Brew BJ et al.: Low-dose trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis for toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Ann Intern Med 1992; 117:106-111.
8. Castro M: A comparative study of cefadroxil and co-trimoxazole in patients with lower respiratory tract infections. Drugs 1986; 32(suppl 3):50-56.
9. Cox CE, Callery SV & Tack KJ: Clinical experience with ofloxacin in urinary tract infection. Infection 1986; 14(suppl 4):S303-S304.
10. Davies JG, Rose AJ & Walker GD: A comparison of Augmentin and co-trimoxazole in the treatment of adult infections in general practice. Br J Clin Pract 1983; 126:387-393.
11. Du Pont HL, Ericsson CD. Prevention and treatment of traveler’s diarrhea. N Engl J Med. 1993; 328:1821-1827.
12. Ericsson CD, Johnson PC, Herbert PC et al.: Ciprofloxacin or trimethoprim-sulfamethoxazole as initial therapy for traveler's diarrhea. Ann Intern Med 1987; 106:216-220.
13. Fagnan LJ. Acute sinusitis: a cost-effective approach to diagnosis and treatment. Am Fam Physician 1998; 58(8):1795-802,805-6.
14. Feldman W, Momy J & Dulberg C: Trimethoprim-sulfamethoxazole v amoxicillin in the treatment of acute otitis media. Can Med Assoc J 1988; 139:961-964.
15. Fitzpatrick JE, Tyler H & Gramstad NG: Treatment of chancroid: comparison of sulfamethoxazoletrimethoprim with recommended therapies. JAMA 1981; 246:1804-1805.
16. Gaskins JD, Holt RJ, Kyong CU, Weart CW, Ward J. Chemoprophylaxis of recurrent otitis media using trimethoprim/sulfamethoxazole. Drug Intell Clin Pharm. 1982; 16:387-390.
17. Henry NK, Schultz HJ, Grubbs NC et al.: Comparison of ciprofloxacin and co-trimoxazole in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in women. J Antimicrob Chemother 1986; 18(suppl. D):103-106.
18. Johnson JR, Lyons MF II, Pearce W et al.: Therapy for women hospitalized with acute pyelonephritis: a randomized trial of ampicillin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for 14 days. J Infect Dis 1991; 163:325-330.
19. Keeley DJ, Nkrumah FK & Kapuyanyika C: Randomized trial of sulfamethoxazole + trimethoprim versus procaine penicillin for the outpatient treatment of childhood pneumonia in Zimbabwe. Bull World Health Organ 1990; 68:185-192.
20. Krause PJ, Owens NJ, Nightingale CH et al.: Penetration of amoxicillin, cefaclor, erythromycin/sulfisoxazole, and trimethoprim-sulfamethoxazole into the middle ear fluid of patients with chronic serous otitis media. J Infect Dis 1982; 145:815-821.
21. Lipski BA. Prostatitis and urinary tract tract infection in men: what’s new; what’s true? Am J Med. 1999; 106:327-334.
22. McCarty JM, Richard G, Huck W et al.: A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin, or trimethoprim/ sulfamethoxazole for the treatment of acute urinary tract infection in women. Am J Med 1999; 106:292-299.
23. Niederman MS, Bass JB Jr, Campbell GD. Guidelines for the inicial management of adults with community acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity and inicial antimicrobial therapy. Am Rev Respir Dis. 1993; 148: 1418-1426.
24. Phadtare JM & Rangnekar RY: Comparative study of the efficacy of co-trimoxazole and cephalexin in respiratory infections. Pharmatherapeutica 1988; 5:183-188.
25. Pines A, Greenfield JS, Raafat H, Rahman M, Siddiqui AM. Preliminary experience with trimethoprim and sulfamethoxazole in the treatment of purulent chronic bronchitis. Postgrad Med J. 1969; 45(suppl.):89-90.
26. Schneider MME, Hoepelman AIM, Schattenkerk JKM et al.: A controlled trial of aerosolized pentamidine or trimethoprim-sulfamethoxazole as primary prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonia in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1992; 327:1836- 1841.
27. Shurin PA, Pelton SI, Donner A et al.: Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with ampicillin in the treatment of acute otitis media. J Pediatr 1980; 96:1081-1087.
28. Spencer RC, Moseley DJ & Greensmith MJ: Nitrofurantoin modified release versus trimethoprim or co-trimoxazole in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in general practice. J Antimicrob Chemother 1994; 33 (suppl.):121-129.
29. Stamm WE, Counts GW, Wagner KF et al: Antimicrobial prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1980; 92:770-775.
30. Tavares W. Derivados do enxofre. In: Manual de antibióticos e quimioterápicos antiinfecciosos. São Paulo: Editora Atheneu, 1996: 616-635.
31. Thisyakorn U & Mansuwan P: Comparative efficacy of mecillinam, mecillinam/amoxicillin and trimethoprim-sulfamethoxazole for treatment of typhoid fever in children. Pediatr Infect Dis J 1992; 11:979-980.
32. Trager GM, White GW, Porembski PE et al.: A comparison of cefaclor and trimethoprim/sulfamethoxazole in the treatment of urinary tract infections. Curr Ther Res 1980; 28:419-423.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Sulfametoxazol + Trimetoprima contém dois componentes ativos, sulfametoxazol e trimetoprima, agindo sinergicamente pelo bloqueio sequencial de duas enzimas que catalisam estágios sucessivos da biossíntese do ácido folínico no microrganismo. Esse mecanismo habitualmente resulta em atividade bactericida in vitro em concentrações nas quais as substâncias individualmente são apenas bacteriostáticas. Adicionalmente, Sulfametoxazol + Trimetoprima é frequentemente eficaz contra organismos que são resistentes a um dos seus dois componentes. Devido ao seu mecanismo de ação, o risco de resistência bacteriana é minimizado.

O efeito antibacteriano de Sulfametoxazol + Trimetoprima in vitro atinge um amplo espectro de microrganismos patogênicos grampositivos e gram-negativos, embora a sensibilidade possa depender da área geográfica em que é utilizado.

Microrganismos geralmente sensíveis (CIM = concentração inibitória mínima < 80 mg/L)*

* Equivalente ao SMZ.

• Cocos: Branhamella catarrhalis;
• Bacilos gram-negativos: Haemophilus influenzae (betalactamase positivo, betalactamase negativo), Haemophilus parainfluenzae, E. coli, Citrobacter freundii, Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, outras Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, outras Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, outras Yersinia spp., Vibrio cholerae;
• Outros diversos bacilos gram-negativos: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei;
• Com base em experiência clínica, os seguintes microrganismos devem também ser considerados como sensíveis: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.

Microrganismos parcialmente sensíveis (CIM = 80 – 160 mg/L)*

* Equivalente ao SMZ.

• Cocos: Staphylococcus aureus (meticilina sensíveis e meticilina resistentes), Staphylococcus spp. (coagulase negativo), Streptococcus pneumoniae (penicilina sensíveis, penicilina resistentes);
• Bacilos gram-negativos: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, outras Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella-enteritidis Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente denominado Xanthomonas maltophilia);
• Outros diversos bastonetes gram-negativos: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Microrganismos resistentes (CIM > 160 mg/L)*

* Equivalente ao SMZ.

• Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.

A prevalência local de resistência a Sulfametoxazol + Trimetoprima entre as bactérias pertinentes à infecção tratada deve ser conhecida quando Sulfametoxazol + Trimetoprima é prescrito em bases empíricas.

Para excluir resistência, especialmente em infecções com probabilidade de serem causadas por um patógeno parcialmente sensível, o isolado deve ser testado para sensibilidade.

A sensibilidade a Sulfametoxazol + Trimetoprima pode ser determinada por métodos padronizados, tais como os testes de disco ou de diluição recomendados pelo National Comittee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS.

Os seguintes critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS são disponibilizados na tabela abaixo.

Tabela 1. Critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS

* Disco: 1,25 µg TMP (trimetoprima) e 23,75 g SMZ (sulfametoxazol).
** TMP (trimetoprima) e SMZ (sulfametoxazol) em uma proporção de 1 para 19.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da trimetoprima (TMP) e do sulfametoxazol (SMZ) são muito semelhantes.

Absorção

Após administração oral, a TMP e o SMZ são rapidamente e completamente absorvidos na porção superior do trato gastrintestinal. Após dose única de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ, são obtidas concentrações plasmáticas máximas de 1,5 – 3 µg/mL para TMP e 40 – 80 µg/mL para SMZ, dentro de uma a quatro horas.

Se a administração for repetida a cada 12 horas, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, atingidas em dois ou três dias, variam entre 1,3 e 2,8µg/mL para o TMP e entre 32 e 63 µg/mL para o SMZ.

Biodisponibilidade

A absorção de TMP e SMZ é completa conforme demonstrado pela biodisponibilidade oral absoluta chegando a 100% para ambas as drogas.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para TMP e 0,2 L/kg para SMZ, enquanto a ligação às proteínas plasmáticas atinge 37% para TMP e 62% para SMZ.

O TMP em relação ao SMZ penetra melhor em tecido prostático não inflamado, fluido seminal, fluido vaginal, saliva, tecido pulmonar normal inflamado e fluido biliar; a penetração no liquor e humor aquoso é similar para ambos componentes.

Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMZ passam da corrente sanguínea para os líquidos intersticiais e para outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as concentrações de TMP e SMZ são superiores às concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a maioria dos microrganismos suscetíveis.

Em seres humanos, TMP e SMZ são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado, pulmão), no sangue do cordão umbilical e líquido amniótico, indicando a transferência placentária dos dois fármacos. Em geral, concentrações fetais de TMP são similares às concentrações maternas, e as de SMZ do feto, menores que as da mãe.

Tanto TMP quando SMZ são excretados pelo leite materno. Concentrações no leite materno são similares à concentração do plasma materno para TMP e mais baixas para SMZ.

Metabolismo

Cerca de 20% da dose de TMP é metabolizada. As isoenzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo oxidativo de TMP não foram identificadas.

Os principais metabólitos de TMP são os derivados óxido 1 e 3 e hidroxi 3' e 4'; alguns metabólitos são microbiologicamente ativos. Cerca de 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado, predominantemente para derivados N4 acetil (≈ 40% da dose) e, em uma menor extensão, por conjugação glicuronídica; seus metabólitos são inativos. SMZ também sofre metabolismo oxidativo. O primeiro passo da via oxidativa conduz à formação do derivado de hidroxilamina, o qual é catalisada pelo CYP2C9.

Eliminação

As meias-vidas dos dois componentes são muito semelhantes (em média de dez horas para TMP e onze horas para SMZ).

Os dois fármacos, assim como seus metabólitos, são eliminados quase exclusivamente por via renal por meio de filtração glomerular e secreção tubular, o que determina concentrações urinárias das substâncias ativas consideravelmente mais altas que as concentrações no sangue. Cerca de dois terços da dose de TMP e um quarto da dose SMZ são excretados inalterados na urina. A depuração plasmática total de TMP é igual a 1,9 mL/min/kg. A depuração plasmática total de SMZ é igual a 0,32 mL/min/kg. Apenas uma pequena parte dos fármacos é eliminada por via fecal.

Farmacocinética em condições clínicas especiais

Idosos

As meias-vidas de TMP e SMZ não são significativamente alteradas nos pacientes idosos com função renal normal.

Insuficiência renal

Em pacientes com comprometimento da função renal (depuração de creatinina de 15 – 30 mL/min), as meiasvidas dos dois componentes podem estar aumentadas, exigindo ajustes dos regimes de doses. Diálise peritoneal ambulatorial contínua ou intermitente não contribuem significativamente para a eliminação de TMP-SMZ.

TMP e SMZ são removidos de forma significativa durante a hemodiálise e hemofiltração. Sugere-se aumentar em 50% a dose de TMP-SMZ depois de cada sessão de hemodiálise. Em crianças com insuficiência renal (depuração de creatinina < 30 mL / min), a depuração da TMP é reduzida, e sua meia-vida de eliminação prolongada. Portanto, a dose de TMP-SMZ deve ser reduzida proporcionalmente à diminuição da taxa de filtração glomerular nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da TMP e SMZ em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não é significativamente diferente daquela observada em indivíduos saudáveis.

Pacientes com fibrose cística

A depuração renal da TMP e a depuração metabólica de SMZ são aumentadas em pacientes com fibrose cística. Consequentemente, a depuração total no plasma é aumentada e a meia-vida de eliminação é reduzida para ambos os fármacos.

Crianças e adolescentes

Em crianças de 1 a 9 anos a depuração plasmática total de TMP é cerca de três vezes maior do que em adultos.

Como consequência, a meia-vida de TMP em crianças é menor do que metade da observada em adultos.

Observações semelhantes foram feitas para sulfametoxazol.

• Bula do Profissional do Medicamento Bactrim^® e Bactrim^® F.