Bula do Sukhi

Sukhi pode ser utilizado para o tratamento dos seguintes tipos de câncer:

• Mesotelioma pleural maligno que não pode ser retirado por cirurgia; para o tratamento do mesotelioma, Sukhi deve ser utilizado em combinação com uma cisplatina.
• Câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas” localmente avançado ou metastático), como quimioterapia inicial; para tal tratamento, Sukhi deve ser utilizado em combinação comcisplatina. 
• Câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas” localmente avançado ou metastático), cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina; para tal tratamento, Sukhi deve ser utilizado como agente isolado. 
• Câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas” localmente avançado ou metastático), após quimioterapia prévia; para tal tratamento, Sukhi deve ser utilizado como agente isolado. 
• Câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas” metastático), em pacientes não tratados previamente; para este tratamento, Sukhi deve ser usado em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina.

Sukhi é um medicamento utilizado para tentar bloquear o crescimento das células do tumor, fazendo com que o tumor diminua ou pare de crescer.

Baseado em dados in vitro, espera-se o início de ação do medicamento dentro de horas após a aplicação; entretanto, a eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo.

Sukhi não deve ser usado em pacientes alérgicos ao pemetrexede ou a qualquer um dos componentes da fórmula do medicamento.

Sukhi deve ser administrado exclusivamente pela via intravenosa (aplicado na veia). O tratamento com Sukhi deve ser continuado até a progressão da doença de base.

Dosagem

Mesotelioma Pleural Maligno

Uso combinado com cisplatina

A dose recomendada de Sukhi é de 500 mg/m² , administrada na veia em 10 minutos, a cada 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m² , administrada na veia durante 2 horas, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o final da administração de Sukhi, a cada 21 dias.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas

Uso combinado com cisplatina

A dose recomendada de Sukhi é 500 mg/m² , administrada na veia em 10 minutos, a cada 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m² administrada na veia, iniciando aproximadamente 30 minutos após o final da administração de Sukhi a cada 21 dias.

Uso combinado com pembrolizumabe e quimioterapia a base de platina

A dose recomendada de Sukhi, quando administrada com pembrolizumabe e quimioterapia a base de platina em pacientes com taxa de depuração de creatinina de 45 mL/min ou mais, é de 500 mg/m² administrada na veia em 10 minutos, depois de pembrolizumabe e antes da carboplatina ou cisplatina, a cada 21 dias por 4 ciclos. Após completar a terapia a base de platina, o tratamento com Sukhi, com ou sem pembrolizumabe, deve ser administrado até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Agente isolado

A dose recomendada de Sukhi é de 500 mg/m² , administrada na veia durante 10 minutos, a cada 21 dias.

Regime pré-medicação

Corticosteroides

O pré-tratamento com dexametasona (ou equivalente) reduz a incidência e intensidade das reações na pele.

Suplementação vitamínica

Para reduzir a toxicidade, pacientes tratados com Sukhi devem tomar diariamente uma dose oral baixa de ácido fólico ou polivitamínico com ácido fólico. Os pacientes também devem receber uma injeção no músculo de vitamina B12 uma semana antes da primeira dose de Sukhi e, então, a cada 3 ciclos (ou a cada 9 semanas).

Pacientes idosos

Nenhuma redução de dose, diferente daquelas recomendadas para todos os pacientes adultos, é especialmente recomendada para pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Considerações importantes

Sukhi deve ser administrado mediante a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de medicamentos para o tratamento do câncer. O manuseio e preparação de Sukhi para infusão na veia devem ser feitos com precaução. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de Sukhi entrar em contato com a pele, lavar o local imediatamente e completamente com água e sabão. Se Sukhi entrar em contato com as mucosas, enxaguá-las abundantemente com água.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A aplicação de Sukhi deve ser efetuada exclusivamente por profissionais da área de saúde devidamente habilitados e em estabelecimentos de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião- dentista.

Aplicar a dose de Sukhi por um período maior que o recomendado na bula ou em intervalos menores que o recomendado na bula pode fazer com que ocorram mais efeitos. Antes de cada dose de Sukhi, deve-se avaliar se existe alteração do número das células do sangue, devido à possibilidade do tratamento com Sukhi causar a diminuição destas células. Durante os estudos clínicos, quando pemetrexede dissódico foi administrado com o uso concomitante de ácido fólico e vitamina B12, observou-se menor taxa de efeitos colaterais.

Antes de cada dose de Sukhi, deve-se também verificar, através do exame de sangue, se os rins e o fígado estão funcionando normalmente.

Pemetrexede dissódico não é recomendado para crianças, pois a eficácia e a segurança do seu uso nesta população não foram estabelecidas.

Em pacientes com alteração grave da função do fígado e dos rins, o uso de Sukhi deve ser feito com cautela. Em idosos, a dose de Sukhi é a mesma utilizada para os demais pacientes adultos.

O uso de Sukhi deve ser evitado em mulheres grávidas, devido ao risco de causar alterações no bebê. Em mulheres que estejam amamentando, recomenda-se que a amamentação seja interrompida caso a mãe tenha indicação de receber tratamento com Sukhi.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar o efeito do pemetrexede dissódico na capacidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, foi reportado que pemetrexede pode causar cansaço. Portanto, pacientes que estiverem sob tratamento com Sukhi devem ter cuidado ao operar máquinas perigosas, incluindo automóveis.

São conhecidos os seguintes efeitos colaterais decorrentes do tratamento com pemetrexede dissódico durante os estudos clínicos:

Pemetrexede dissódico em combinação com cisplatina no tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (neutrófilos, leucócitos, hemoglobina e plaquetas), náusea (vontade de vomitar), vômito, estomatite (inflamação na boca)/faringite (inflamação da faringe), anorexia (falta de apetite), diarreia, constipação (prisão de ventre), fadiga (cansaço), neuropatia sensorial (alterações no sistema nervoso), elevação da creatinina (alteração na enzima dosrins), diminuição da eliminação de creatinina, erupção cutânea (lesões na pele) e alopecia (perda de cabelo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Conjuntivite (inflamação da película que recobre os olhos), dispepsia (indigestão), desidratação, disgeusia (alteração do paladar), aumento da AST (TGO), ALT (TGP) e Gama GT (enzimas do fígado), infecção, neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), insuficiência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim), dor no peito, pirexia (febre) e urticária (erupção da pele com coceira).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Arritmia (alteração dos batimentos cardíacos) e neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor).

Pemetrexede dissódico em combinação com cisplatina no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (hemoglobina, neutrófilos/granulócitos, leucócitos e plaquetas), náusea (vontade de vomitar), vômito, anorexia (falta de apetite), constipação (prisão de ventre), estomatite (inflamação na boca)/faringite (inflamação da faringe), diarreia sem colostomia, fadiga (cansaço), alterações dos níveis de creatinina (alteração na enzima dos rins) e alopecia (perda de cabelo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Dispepsia (indigestão)/azia, neuropatia sensitiva (alterações no sistema nervoso), disgeusia (alteração do paladar), erupção cutânea (lesões na pele)/descamação (descamação da pele), aumento da AST (TGO) e ALT (TGP) (enzimas do fígado), infecção, neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), insuficiência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim), pirexia (febre), desidratação, conjuntivite (inflamação da película que recobre os olhos) e diminuição da eliminação de creatinina.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Aumento de Gama GT (enzima do fígado), dor no peito, arritmia (alteração dos batimentos cardíacos) e neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor). Pemetrexede dissódico no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (hemoglobina), náusea (vontade de vomitar), anorexia (falta de apetite), fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões na pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (neutrófilos e leucócitos), vômito, estomatite (inflamação na boca)/mucosite (inflamação de mucosa), diarreia, alteração da AST (TGO) e ALT (TGP) (enzimas do fígado), infecção, neuropatia sensorial (alterações no sistema nervoso), diminuição das plaquetas (células do sangue), diminuição da eliminação de creatinina (alteração na enzima dos rins), constipação (prisão de ventre), edema (inchaço), alopecia (perda de cabelo), elevação da creatinina, prurido (coceira), febre (na ausência de neutropenia), lesão da superfície ocular [incluindo conjuntivite (inflamação da película que recobre os olhos)], aumento da lacrimação (lágrima) e diminuição da taxa do filtrado glomerular (diminuição da função dos rins).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), reação alérgica/hipersensibilidade, neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor), eritema multiforme (manchas na pele de vários formatos de cor avermelhada), insuficiência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim) e arritmia supraventricular (alteração dos batimentos cardíacos).

Pemetrexede dissódico como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (hemoglobina, leucócitos e neutrófilos/granulócitos), náusea (vontade de vomitar), anorexia (falta de apetite), vômito, estomatite (inflamação na boca)/faringite (inflamação da faringe), diarreia, fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões na pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (plaquetas), constipação (prisão de ventre), febre, alteração da ALT (TGP) e AST (TGO) (enzimas do fígado), prurido (coceira), alopecia (perda de cabelo), neuropatia sensorial e motora (alterações no sistema nervoso e motor), dor abdominal, creatinina aumentada (alteração na enzima dos rins), neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), infecção sem neutropenia, reação alérgica/hipersensibilidade e eritema multiforme (manchas na pele de vários formatos de cor avermelhada).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Arritmias supraventriculares (alteração dos batimentos cardíacos).

Pemetrexede dissódico como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (incluindo a terapia contínua com pemetrexede dissódico)

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (hemoglobina), náusea (vontade de vomitar), anorexia (falta de apetite), fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões na pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (leucócitos e neutrófilos), vômito, estomatite (inflamação na boca)/mucosite (inflamação de mucosa), dor, alteração da ALT (TGP) e AST (TGO) (enzimas do fígado), neuropatia sensorial (alterações no sistema nervoso), edema (inchaço), diarreia, infecção, diminuição das plaquetas (células do sangue), constipação (prisão de ventre), febre (sem neutropenia), elevação da creatinina (alteração na enzima dos rins), aumento da lacrimação (lágrima), alopecia (perda de cabelo), prurido (coceira), diminuição da eliminação de creatinina, diminuição da taxa do filtrado glomerular (diminuição da função dos rins), tontura, lesão da superfície ocular (incluindo conjuntivite) (inflamação da película que recobre os olhos), neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente) e neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Falência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim), reação alérgica/hipersensibilidade, eritema multiforme (manchas na pele de vários formatos de cor avermelhada), embolia pulmonar (entupimento de uma artéria no pulmão) e arritmias supraventriculares (alteração dos batimentos cardíacos).

Pemetrexede dissódico em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas metastático em pacientes não tratados previamente

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Náusea (vontade de vomitar), anemia (contagem baixa de células vermelhas no sangue), fadiga (cansaço), neutropenia (contagem baixa de células brancas no sangue), perda de apetite, diarreia e vômitos.

Dados adicionais de estudos clínicos

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Esofagite (inflamação do esôfago) e sepse (infecção grave generalizada), em alguns casos foi fatal.

Dados pós-comercialização

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Anemia hemolítica auto-imune (destruição de células do sangue - eritrócitos), colite (inflamação no intestino), edema (inchaço), retorno de radiação em pacientes que receberam previamente radioterapia, pneumonite intersticial (inflamação no espaço entre as células do pulmão) e condições bolhosas [incluindo Síndrome de Stevens-Johnson (doença com grave descamação generalizada da pele) e necrólise epidermal tóxica (descolamento da camada superficial da pele), sendo alguns casos fatais].

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Sukhi é apresentado na forma de pó liofilizado para solução injetável, em frasco-ampola de vidro transparente, contendo pemetrexede dissódico heptaidratado, equivalente a 100 mg e a 500 mg de pemetrexede.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Cada frasco de 100 mg contém:

140 mg de pemetrexede dissódico heptaidratado, equivalente a 100 mg de pemetrexede.

Excipientes: manitol. Ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio podem ter sido adicionados para ajuste de pH.

Cada frasco de 500 mg contém:

699 mg de pemetrexede dissódico heptaidratado, equivalente a 500 mg de pemetrexede.

Excipientes: manitol. Ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio podem ter sido adicionados para ajuste de pH.

Caso ocorra a administração de uma dose alta de Sukhi, medidas gerais de suporte dos sintomas devem ser instituídas, a critério médico. O tratamento deve levar em consideração o uso de leucovorin ou timidina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Deve-se ter cuidado ao se administrar AINES (anti-inflamatórios não esteroidais) concomitante ao tratamento com Sukhi em pacientes com alteração no funcionamento dos rins. Recomenda- se que estes pacientes não utilizem AINES a partir de 2 dias antes da dose de Sukhi e até 2 dias após.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre pemetrexede dissódico e álcool, nicotina, exames laboratoriais e não laboratoriais.

Uma vez que Sukhi é administrado na veia, a interação com comida é improvável.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Pemetrexede Dissódico no tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno

A segurança e eficácia de Pemetrexede Dissódico, em combinação com a cisplatina, foram avaliadas em pacientes com Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) que não receberam quimioterapia prévia.

Estudo randomizado

Um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, em 448 pacientes com MPM que não receberam quimioterapia prévia, comparou a sobrevida de pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico em combinação à cisplatina com a sobrevida de pacientes recebendo cisplatina isolada. Pemetrexede Dissódico foi administrado por via intravenosa em até 10 minutos na dose de 500 mg/m² e a cisplatina foi administrada por via intravenosa em até 2 horas na dose de 75 mg/m², iniciandose aproximadamente 30 minutos após o término da administração de Pemetrexede Dissódico. Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Após tratamento de 117 pacientes, a toxicidade de células brancas e gastrointestinal (GI) conduziu a uma alteração no protocolo, a fim de se fazer a suplementação de ácido fólico e vitamina B₁₂ a todos os pacientes.

A análise primária desse estudo foi realizada na população de todos os pacientes aleatoriamente designados para um dos tratamentos do estudo (randomizados e tratados). Uma análise também foi realizada nos pacientes que receberam suplementação de ácido fólico e vitamina B₁₂, conforme é recomendado para o tratamento com Pemetrexede Dissódico. Os resultados de eficácia foram semelhantes entre o grupo total de pacientes e o grupo que recebeu suplementação durante todo o tratamento. Os dados demográficos são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1: Resumo das Características dos Pacientes do estudo com Mesotelioma Pleural Maligno

Características dos pacientes	Pacientes Randomizados e Tratados		Pacientes Suplementados durante todo o tratamento
	Pemetrexede Dissódico/cisplatina (N=226)	Cisplatina (N=222)	Pemetrexede Dissódico/cisplatina (N=168)	Cisplatina (N=163)
Idade (anos)
Mediana (intervalo)	61 (29-85)	60 (19-84)	60 (29-85)	60 (19-82)
Sexo (%)
Homem	184 (81,4)	181 (81,5)	136 (81,0)	134 (82,2)
Mulher	42 (18,6)	41 (18,5)	32 (19,0)	29 (17,8)
Origem (%)
Caucasiano	204 (90,3)	206 (92,8)	150 (89,3)	153 (93,9)
Hispânico	11 (4,9)	12 (5,4)	10 (6,0)	7 (4,3)
Asiático	10 (4,4)	4 (1,9)	7 (4,2)	3 (1,8)
Descendente de africano	1 (0,4)	0	1 (0,6)	0
Estadio à Admissão (%)
I	16 (7,1)	14 (6,3)	15 (8,9)	12 (7,4)
II	35 (15,6)	33 (15,0)	27 (16,2)	27 (16,8)
III	73 (32,4)	68 (30,6)	51 (30,5)	49 (30,4)
IV	101 (44,9)	105 (47,2)	74 (44,3)	73 (45,3)
Não especificado	1 (0,4)	2 (0,9)	1 (0,6)	2 (1,2)
Diagnóstico/Histologiaa (%)
Epitelial	154 (68,1)	152 (68,5)	117 (69,6)	113 (69,3)
Misto	37 (16,4)	36 (16,2)	25 (14,9)	25 (15,3)
Sarcomatoide	18 (8,0)	25 (11,3)	14 (8,3)	17 (10,4)
Outro	17 (7,5)	9 (4,1)	12 (7,1)	8 (4,9)
KPSbBasal (%)
70 - 80	109 (48,2)	97 (43,7)	83 (49,4)	69 (42,3)
90 - 100	117 (51,8)	125 (56,3)	85 (50,6)	94 (57,7)

^a Apenas 67% dos pacientes tiveram diagnóstico histológico de mesotelioma maligno confirmado por revisão independente.
^b Escala de Performance Status de Karnofsky.

A Tabela 2 resume os resultados de sobrevida de todos os pacientes tratados e randomizados, independentemente da suplementação com vitaminas e aqueles pacientes que receberam a suplementação desde a admissão no estudo.

Tabela 2: Eficácia de Pemetrexede Dissódico mais cisplatina vs. cisplatina para Mesotelioma Pleural Maligno

Parâmetro de eficácia	Pacientes Randomizados e Tratados		Pacientes Suplementados durante todo o tratamento
	Pemetrexede Dissódico/cisplatina (N=226)	Cisplatina (N=222)	Pemetrexede Dissódico/cisplatina (N=168)	Cisplatina (N=163)
Sobrevida Global Mediana	12,1 meses	9,3 meses	13,3 meses	10,0 meses
(95% IC)	(10,0-14,4)	(7,8-10,7)	(11,4-14,9)	(8,4-11,9)
Coeficiente de risco	0,77		0,75
Valor de p Log rank*	0,020		0,051

* Valor de p refere-se à comparação entre os braços.

Resultados semelhantes foram vistos na análise dos pacientes (N=303) com diagnóstico histológico confirmado de MPM. As análises demográficas exploratórias não apresentaram diferença aparente no que se refere à faixa etária. O pequeno número de pacientes não brancos não permitiu a avaliação de diferenças étnicas. O efeito em mulheres (sobrevida mediana de 15,7 meses com a combinação versus 7,5 meses com cisplatina isolada), entretanto, foi maior do que o efeito em homens (sobrevida mediana de 11 versus 9,4; respectivamente). Como em qualquer análise exploratória, não está claro se essa diferença é real ou se é um achado ao acaso. A resposta tumoral objetiva do MPM é difícil de ser mensurada pelos exames convencionais de imagem e os critérios de resposta não são um consenso universal. Entretanto, baseada nos critérios prospectivamente definidos, a taxa de resposta tumoral objetiva com Pemetrexede Dissódico mais cisplatina foi maior do que a taxa obtida com a cisplatina isolada. Houve também melhora da função pulmonar no grupo de Pemetrexede Dissódico mais cisplatina comparado ao grupo controle.

Os pacientes que receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o estudo receberam em média 6 e 4 ciclos de tratamento com Pemetrexede Dissódico/cisplatina (N=168) e cisplatina (N=163), respectivamente. Os pacientes que nunca receberam ácido fólico e vitamina B₁₂ receberam em média 2 ciclos em ambos os grupos de tratamento (N=32 e N=38 para os grupos de Pemetrexede Dissódico/cisplatina e cisplatina, respectivamente). Pacientes recebendo Pemetrexede Dissódico no grupo suplementado durante todo o estudo receberam uma intensidade de dose relativa de 93% da especificada no protocolo; pacientes tratados com cisplatina (no mesmo braço de Pemetrexede Dissódico) receberam 94% da intensidade da dose planejada. Pacientes tratados com cisplatina isolada receberam intensidade de dose de 96%.

Pemetrexede Dissódico em combinação com cisplatina no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico, em combinação com cisplatina, foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (estadios IIIb e IV), como quimioterapia inicial.

Estudo randomizado

Um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, em 1.725 pacientes que não receberam quimioterapia prévia com estadio IIIb/IV de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP) foi conduzido para comparar a sobrevida global de pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico em combinação com cisplatina (AC) versus gencitabina mais cisplatina (GC). Pemetrexede Dissódico foi administrado por via intravenosa em até 10 minutos na dose de 500 mg/m2 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m² após a administração de Pemetrexede Dissódico no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. A gencitabina foi administrada na dose de 1.250 mg/m² no Dia 1 e Dia 8 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m² após administração de gencitabina, no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. O tratamento foi administrado por um total de até 6 ciclos e os pacientes em ambos os grupos de tratamento receberam ácido fólico, vitamina B₁₂ e dexametasona.

As características demográficas dos pacientes da população intenção de tratamento (ITT) estão na Tabela 3. As características demográficas e das doenças foram bem equilibradas.

Tabela 3: Resumo das Características dos Pacientes do Estudo de CPCNP – Combinação com cisplatina

Característica do Paciente	Pemetrexede Dissódico mais cisplatina (AC) (N=862)	Gencitabina mais cisplatina (GC) (N=863)
Idade (anos)
Mediana (intervalo)	61,1 (28,8-83,2)	61,0 (26,4-79,4)
Sexo
Homem/Mulher	70,2%/29,8%	70,1%/29,9%
Origem
Caucasiano	669 (77,6%)	680 (78,8%)
Hispânico	27 (3,1%)	23 (2,7%)
Asiático	146 (16,9%)	141 (16,3%)
Descendente de africano	18 (2,1%)	18 (2,1%)
Estadio à admissão
IIIb/IV	23,8%/76,2%	24,3%/75,7%
Histologia
CPCNP não escamosasa	618 (71,7%)	634 (73,5%)
Adenocarcinoma	436 (50,6%)	411 (47,6%)
Células grandes	76 (8,8%)	77 (8,9%)
Outrob	106 (12,3%)	146 (16,9%)
Escamosas	244 (28,3%)	229 (26,5%)
ECOG PSc, d
0/1	35,4%/64,6%	35,6%/64,3%
Histórico de Tabagismoe
Sempre/nunca foi fumante	83,1%/16,9%	83,9%/16,1%

^a Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com tipo células escamosas.
^b O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes.
^c Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS).
^d Não foi reportado ECOG PS para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=861 para o braço de Pemetrexede Dissódico mais cisplatina e N=861 para o braço de gencitabina mais cisplatina.
^e O histórico de tabagismo foi coletado de 88% dos pacientes randomizados (N=757 para o braço de Pemetrexede Dissódico mais cisplatina e N=759 para o braço de gencitabina mais cisplatina).

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de tratamento em ambos os grupos de estudo.

Os pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico mais cisplatina receberam 94,8% da intensidade da dose relativa de Pemetrexede Dissódico especificada no protocolo e 95% da intensidade da dose relativa de cisplatina especificada no protocolo. Pacientes tratados com gencitabina mais cisplatina receberam 85,8% da intensidade da dose relativa de gencitabina especificada no protocolo e 93,5% da intensidade da dose relativa de cisplatina especificada no protocolo.

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A sobrevida mediana foi de 10,3 meses no grupo de Pemetrexede Dissódico mais cisplatina e de 10,3 meses no grupo da gencitabina mais cisplatina, com coeficiente de risco ajustado de 0,94.

Tabela 4: Eficácia de Pemetrexede Dissódico mais cisplatina vs. gencitabina mais cisplatina no Tratamento de Primeira Linha para CPCNP – População ITT

-	Pemetrexede Dissódico mais cisplatina (N=862)	Gencitabina mais cisplatina (N=863)
Sobrevida Global Mediana (95% IC)	10,3 meses (9,8-11,2)	10,3 meses (9,6-10,9)
Coeficiente de Risco Ajustado (HR)a, b (95% IC)	0,94 (0,84-1,05)
Sobrevida Mediana Livre de Progressão (95% IC)	4,8 meses (4,6-5,3)	5,1 meses (4,6-5,5)
Coeficiente de Risco Ajustado (HR)a, b (95% IC)	1,04 (0,94-1,15)
Taxa de Resposta Global (95% IC)	27,1% (24,2-30,1)	24,7% (21,8-27,6)

^a Ajustado para sexo, estadio, base de diagnóstico e Performance Status.
^b Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço Pemetrexede Dissódico mais cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina (GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço GC do que no braço AC.

Uma análise pré-determinada do impacto da histologia do CPCNP na sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia, conforme demonstrado na Tabela 5. No tratamento com Pemetrexede Dissódico, agente isolado para segunda linha e estudo de manutenção, estas diferenças nos efeitos com base na histologia também foram observadas.

Tabela 5: Sobrevida Global com Pemetrexede Dissódico mais cisplatina vs. gencitabina mais cisplatina para CPCNP – Subgrupos Histológicos

Subgrupo Histológico	Sobrevida Global Mediana em Meses (95% IC)				Coeficiente de risco não ajustado (HR)a,b (95% IC)	Coeficiente de risco ajustado (HR)a,b,c (95% IC)
	Pemetrexede Dissódico mais Cisplatina		Gencitabina mais Cisplatina
CPCNP não escamosasd (N=1.252)	11,0 (10,1-12,5)	N=618	10,1 (9,3-10,9)	N=634	0,84 (0,74-0,96)	0,84 (0,74-0,96)
Adenocarcinoma (N=847)	12,6 (10,7-13,6)	N=436	10,9 (10,2-11,9)	N=411	0,84 (0,71-0,98)	0,84 (0,71-0,99)
Células Grandes (N=153)	10,4 (8,6-14,1)	N=76	6,7 (5,5-9,0)	N=77	0,68 (0,48-0,97)	0,67 (0,48-0,96)
Outroe (N=252)	8,6 (6,8-10,2)	N=106	9,2 (8,1-10,6)	N=146	1,12 (0,84-1,49)	1,08 (0,81-1,45)
Células Escamosas (N=473)	9,4 (8,4-10,2)	N=244	10,8 (9,5-12,1)	N=229	1,22 0,99-1,50)	1,23 (1,00-1,51)

^a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço Pemetrexede Dissódico mais cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina (GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço GC do que no braço AC.
^b Não ajustado para múltiplas comparações.
^c HRs ajustados por ECOG PS, sexo, estadio da doença e base para diagnóstico patológico (histopatológico/citopatológico).
^d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com o tipo células escamosas.
^e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes.

Pemetrexede Dissódico no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas estadio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina.

Estudo randomizado

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido com 663 pacientes com CPCNP estadio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina. Pacientes cuja doença não progrediu foram randomizados na forma 2:1 para receber Pemetrexede Dissódico ou placebo imediatamente após a quimioterapia a base de platina. Pemetrexede Dissódico foi administrado por via intravenosa em 10 minutos na dose de 500 mg/m² no Dia 1 em cada ciclo de 21 dias até a progressão da doença. Os pacientes em ambos os braços do estudo receberam ácido fólico, vitamina B₁₂ e dexametasona.

O estudo foi desenhado para demonstrar a superioridade da sobrevida livre de progressão (SLP) e da sobrevida global de Pemetrexede Dissódico em relação ao placebo. A SLP foi avaliada em uma revisão independente. As características dos pacientes da população intenção de tratar são apresentadas na Tabela 6. As características demográficas e da doença no momento em que os pacientes entraram no estudo foram bem balanceadas entre os braços do estudo.

Tabela 6: Tratamento de Manutenção – Resumo das Características dos Pacientes no estudo de CPCNP

Característica do Paciente	Pemetrexede Dissódico (N=441)	Placebo (N=222)
Idade (anos)
Mediana (intervalo)	60,6 (25,6-82,6)	60,4 (35,4-78,5)
Sexo
Homem/Mulher	73,0%/27,0%	72,5%/27,5%
Origem Étnica
Caucasiano	279 (63,3%)	149 (67,1%)
Asiático Oriental	104 (23,6%)	50 (22,5%)
Outros	58 (13,2%)	23 (10,4%)
Estadio à admissãoa
IIIb/IV	18,0%/82,0%	21,2%/78,8%
Histologia (%)
CPCNP não escamosasb	325 (73,7%)	156 (70,3%)
Adenocarcinoma	222 (50,3%)	106 (47,7%)
Células grandes	10 (2,3%)	10 (4,5%)
Outroc	93 (21,1%)	40 (18,0%)
Células escamosas	116 (26,3%)	66 (29,7%)
ECOG PSd
0/1	40,1%/59,9%	38,3%/61,7%
Histórico de Tabagismoe
Sempre/nunca foi fumante	74,1%/25,9%	71,5%/28,5%
Tempo entre o início da introdução do tratamento e a randomização do estudo (meses)
Mediana (intervalo)	3,25 (1,6-4,8)	3,29 (2,7-5,1)

^a O estadio à admissão não foi relatado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=440 para o braço Pemetrexede Dissódico e N=222 para o braço placebo.
^b Inclui pacientes com adenocarcinoma, células grandes e outros diagnósticos de histologias.
^c O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células grandes ou carcinoma de células escamosas.
^d Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) não foi reportado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=439 para o braço de Pemetrexede Dissódico e N=222 para o braço placebo.
^e O histórico de tabagismo não foi relatado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=437 para o braço Pemetrexede Dissódico e N=221 para o braço placebo.

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de Pemetrexede Dissódico e 3,5 ciclos de placebo. Os pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico receberam 95,7% da intensidade da dose relativa de Pemetrexede Dissódico.

Um total de 213 pacientes (48,3%) completaram ≥ 6 ciclos e um total de 98 pacientes (22,6%) completaram ≥ 10 ciclos do tratamento com Pemetrexede Dissódico.

Na população global do estudo, Pemetrexede Dissódico foi estatisticamente superior ao placebo em termos de sobrevida global (SG) [mediana de 13,4 meses versus 10,6 meses, HR=0,79 (IC 95%: 0,65-0,95), valor de p=0,012] e SLP [mediana de 4,0 meses versus 2,0 meses, HR=0,60 (IC 95%: 0,49-0,73), valor de p < 0,00001]. Foi observada uma diferença nos resultados dos tratamentos de acordo com a classificação histológica. Para a população de pacientes com CPCNP não escamosas Pemetrexede Dissódico foi superior ao placebo para SG [mediana de 15,5 meses versus 10,3 meses, HR=0,70 (IC 95%: 0,56-0,88)] e SLP [mediana de 4,4 meses versus 1,8 meses, HR=0,47 (IC 95%: 0,37- 0,60)]. Para a população de pacientes com CPCNP escamosas, Pemetrexede Dissódico não melhorou a SG em comparação com o placebo [mediana 9,9 meses versus 10,8 meses, HR=1,07 (IC 95%: 0,77- 1,50)] ou SLP [mediana de 2,4 meses versus 2,5 meses, HR=1,03 (IC 95%: 0,71-1,49)]. Esta diferença no efeito do tratamento para Pemetrexede Dissódico baseado na histologia demonstrando falta de benefício em histologia de células escamosas foi também observada nos estudos de primeira e segunda linha.

Os resultados de eficácia para a população global de pacientes são apresentados na Tabela 7 e os resultados de eficácia pelos subgrupos histológicos pré-especificados são apresentados na Tabela 8.

Tabela 7: Tratamento de Manutenção – Eficácia de Pemetrexede Dissódico vs. Placebo em CPCNP – População ITT

Parâmetro de Eficáciaa,b	Pemetrexede Dissódico (N=441)	Placebo (N=222)
Sobrevida Global Medianac (95% IC)	13,4 meses (11,9-15,9)	10,6 meses (8,7-12,0)
Coeficiente de Riscoc (HR) (95% IC)	0,79 (0,65-0,95)
Valor de p	p=0,012
Sobrevida Mediana Livre de Progressão (95% IC)	4,0 meses (3,1-4,4)	2,0 meses (1,5-2,8)
Coeficiente de Risco (HR)c (95% IC)	0,60 (0,49-0,73)
Valor de p	p < 0,00001

^a SLP e SG foram calculadas no período de randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia a base de platina.
^b Os valores fornecidos para SLP, baseados em revisão independente (Pemetrexede Dissódico N=387, Placebo N=194).
^c São fornecidos os coeficientes de risco (HR) não ajustados: um HR < 1,0 indica que o resultado é melhor no braço Pemetrexede Dissódico do que no braço placebo do estudo.

Tabela 8: Tratamento de Manutenção – Eficácia em CPCNP por Subgrupos Histológicos^a

Subgrupo Histológico	Sobrevida Global		Sobrevida Livre de Progressãob
	Pemetrexede Dissódico Mediana (meses)	Placebo Mediana (meses)	Pemetrexede Dissódico Mediana (meses)	Placebo Mediana (meses)
	HRc (IC 95%)		HRc (IC 95%)
CPCNP não escamosasd N=481	15,5	10,3	4,4	1,8
	0,70 (0,56-0,88)		0,47 (0,37-0,60)
Adenocarcinoma N=328	16,8	11,5	4,6	2,7
	0,73 (0,56-0,96)		0,51 (0,38-0,68)
Carcinoma de Células Grandes N=20	8,4	7,9	4,5	1,5
	0,98 (0,36-2,65)		0,40 (0,12-1,29)
Outroe N=133	11,3	7,7	4,1	1,6
	0,61 (0,40-0,94)		0,44 (0,28-0,68)
Células Escamosas N=182	9,9	10,8	2,4	2,5
	1,07 (0,77-1,50)		1,03 (0,71-1,49)

^a SLP e SG foram calculadas no período de randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia a base de platina. Todos os resultados não ajustados para múltiplas comparações.
^b Os valores fornecidos para SLP, baseados em revisão independente (Pemetrexede Dissódico N=387, Placebo N=194).
^c São fornecidos coeficientes de risco (HR) não ajustados. Um HR < 1,0 indica que o resultado é melhor no braço Pemetrexede Dissódico do que no braço placebo do estudo. Um HR > 1,0 indica que o resultado é melhor no braço placebo do que no braço Pemetrexede Dissódico do estudo.
^d Inclui pacientes com adenocarcinoma, carcinoma de células grandes e outras histologias.
^e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células grandes ou carcinoma de células escamosas.

Pemetrexede Dissódico como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento para Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico como agente isolado foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (estadios III ou IV), após um esquema de quimioterapia prévia.

Estudo randomizado

Um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto, foi conduzido para comparar a sobrevida global de Pemetrexede Dissódico versus docetaxel. Pemetrexede Dissódico foi administrado por via intravenosa em 10 minutos na dose de 500 mg/m² e docetaxel foi administrado por via intravenosa em 1 hora, na dose de 75 mg/m². Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Todos os pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B₁₂. O estudo foi desenhado para demonstrar sobrevida global superior ou não inferioridade de Pemetrexede Dissódico em comparação ao docetaxel. As características demográficas dos pacientes da população intenção de tratamento (ITT) estão na Tabela 9.

Tabela 9: Resumo das Características dos Pacientes do Estudo de CPCNP

Características dos pacientes	Pemetrexede Dissódico (N=283)	Docetaxel (N=288)
Idade (anos)
Mediana (intervalo)	59 (22-81)	57 (28-87)
Sexo (%)
Homem/Mulher	68,6/31,4	75,3/24,7
Estadio à Admissão (%)
III/IV	25,1/74,9	25,3/74,7
Diagnóstico/Histologia (%)
Adenocarcinoma	154 (54,4)	142 (49,3)
Células Escamosas	78 (27,6)	94 (32,6)
Broncoalveolar	4 (1,4)	1 (0,3)
Outro	47 (16,6)	51 (17,7)
Performance Status (%)a
0 – 1	234 (88,6)	240 (87,6)
2	30 (11,4)	34 (12,4)

^a Não foi reportado o Performance Status para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=264 para o braço de Pemetrexede Dissódico e N=274 para o braço de docetaxel.

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A sobrevida mediana foi de 8,3 meses no braço de Pemetrexede Dissódico e de 7,9 meses no braço de docetaxel, com coeficiente de risco de 0,99 (ver Tabela 10). O estudo não mostrou superioridade da sobrevida global com Pemetrexede Dissódico.

Tabela 10: Eficácia de Pemetrexede Dissódico vs. docetaxel para CPCNP – População ITT

-	Pemetrexede Dissódico (N=283)	Docetaxel (N=288)
Sobrevida Global Mediana (95% IC)	8,3 meses (7,0-9,4)	7,9 meses (6,3-9,2)
Coeficiente de Risco (HR) (95% IC)	0,99 (0,82-1,20)
Sobrevida Mediana Livre de Progressão (95% IC)	2,9 meses (2,4-3,1)	2,9 meses (2,7-3,4)
Coeficiente de Risco (HR) (95% IC)	0,97 (0,82-1,16)
Taxa de Resposta Global (95% IC)	8,5% (5,2-11,7)	8,3% (5,1-11,5)

Uma análise retrospectiva do impacto da histologia do CPCNP na sobrevida global foi realizada.

Foram observadas diferenças clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia, conforme demonstrado na Tabela 11. Essa diferença no efeito do tratamento com pemetrexede baseado na histologia, demonstra falta de eficácia na histologia de células escamosas, que também foi observado nos estudos de combinação de primeira linha e estudos de manutenção.

Tabela 11: Sobrevida Global para Pemetrexede Dissódico vs. docetaxel em CPCNP – Subgrupos Histológicos, População ITT

Subgrupo Histológico	Sobrevida Global Mediana em Meses (95% IC)				Coeficiente de risco não ajustado (HR)a,b (95% IC)	Coeficiente de risco ajustado (HR)a,b,c (95% Pemetrexede Dissódico IC)
	Pemetrexede Dissódico		Docetaxel
CPCNP não escamosasd (N=399)	9,3 (7,8-9,7)	N=205	8,0 (6,3-9,3)	N=194	0,89 (0,71-1,13)	0,78 (0,61-1,00)
Adenocarcinoma (N=301)	9,0 (7,6-9,6)	N=158	9,2 (7,5-11,3)	N=143	1,09 (0,83-1,44)	0,92 (0,69-1,22)
Células Grandes (N=47)	12,8 (5,8-14,0)	N=18	4,5 (2,3-9,1)	N=29	0,38 (0,18-0,78)	0,27 (0,11-0,63)
Outroe (N=51)	9,4 (6,0-10,1)	N=29	7,9 (4,0-8,9)	N=22	0,62 (0,32-1,23)	0,57 (0,27-1,20)
Células Escamosas (N=172)	6,2 (4,9-8,0)	N=78	7,4 (5,6-9,5)	N=94	1,32 (0,93-1,86)	1,56 (1,08-2,26)

^a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço Pemetrexede Dissódico do que no braço docetaxel. Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço docetaxel do que no braço Pemetrexede Dissódico.
^b Não ajustado para múltiplas comparações. c HRs ajustados por Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS), tempo desde a primeira quimioterapia, estadio da doença e sexo.
^d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com o tipo células escamosas.
^e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes.

Pemetrexede Dissódico em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina no tratamento de CPCNP não escamoso metastático em pacientes não tratados previamente

A eficácia de pembrolizumabe em combinação com Pemetrexede Dissódico e quimioterapia com platina foi investigada em um estudo multicêntrico, randomizado, controlado e duplo cego – KEYNOTE- 189. O critério de elegibilidade chave era o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso, metastático sem tratamento sistêmico prévio para CPCNP metastático e sem aberrações gênomicas tumorais EGFR e ALK. Pacientes com doença auto-imune que necessitaram de terapia sistêmica dentro de dois anos de tratamento, condição médica que necessitasse de imunossupressão, ou que receberam mais do que 30Gy de radiação no tórax dentro de 26 semanas eram inelegíveis.

Os pacientes foram randomizados (2:1) para receber um dos seguintes regimes de tratamento:

• Pembrolizumabe 200 mg com Pemetrexede Dissódico 500 mg/m² e a escolha do investigador de cisplatina 75 mg/m² ou carboplatina AUC 5 mg/mL/min intravenosa a cada 3 semanas para 4 ciclos seguidos de pembrolizumabe 200 mg e Pemetrexede Dissódico 500 mg/m² intravenoso a cada 3 semanas.
• Placebo com Pemetrexede Dissódico 500 mg/m² e a escolha do investigador de cisplatina 75 mg/m² ou carboplatina AUC 5 mg/mL/min intravenosa a cada 3 semanas para 4 ciclos seguidos de placebo e Pemetrexede Dissódico 500 mg/m² intravenoso a cada 3 semanas.

O tratamento com pembrolizumabe continuou até a progressão da doença definida no RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador, toxicidade inaceitável, ou máximo de 24 meses. A administração de pembrolizumabe foi permitida além da progressão da doença definida no RECIST pelo BICR ou além da descontinuação do pemetrexede se o paciente estivesse clinicamente estável e obtendo benefício clínico conforme determinado pelo investigador. Para os pacientes que completaram 24 meses de terapia ou resposta completa, o tratamento com pembrolizumabe poderia ser reiniciado na progressão da doença e administrado por até 1 ano adicional. A avaliação do status do tumor era realizada na semana 6 e semana 12 e, na sequencia, a cada 9 semanas. Pembrolizumabe em monoterapia foi oferecido aos pacientes recebendo placebo mais quimioterapia que tiveram progressão da doença independentemente verificada.

Entre os 616 pacientes no KEYNOTE-189 (410 pacientes no braço da combinação com pembrolizumabe e 206 no braço placebo mais quimioterapia), as características basais eram: idade mediana 64 anos (49% com 65 anos ou mais); 59% homens, 94% brancos e 3% asiáticos; 43% e 56% ECOG performance status de 0 e 1, respectivamente: 31% com PD-L1 PPT <1; e 18% com metástase cerebral tratada ou não tratada na linha de base. Um total de 67 pacientes no braço placebo mais quimioterapia fizeram o cross over para receber pembrolizumabe em monoterapia no momento da progressão da doença e 18 pacientes adicionais receberam um inibidor de checkpoint como terapia subsequente.

As medidas de desfecho primárias de eficácia foram SG e SLP (conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1). As medidas de desfecho secundárias de eficácia foram TRO e duração da resposta, conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1. A mediana de tempo de acompanhamento foi 10,5 meses (faixa: 0,2 – 20,4 meses). A tabela 12 resume as medidas chave de eficácia.

Tabela 12: Resposta à pembrolizumabe, Pemetrexede Dissódico e quimioterapia à base de platina em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso no KEYNOTE-189

Desfecho	Pembrolizumabe + Pemetrexede Dissódico + Quimioterapia com platina n=410	Placebo + Pemetrexede Dissódico + Quimioterapia com platina n=206
SG
Número (%) de pacientes com evento	127 (31%)	108 (52%)
Razão de riscoa (95% IC)	0,49 (0,38; 0,64)
Valor de pb	< 0,00001
Mediana em meses (95% IC)	Não alcançado (ND, ND)	11,3 (8,7; 15,1)
SLP
Número (%) de pacientes com evento	244 (60%)	166 (81%)
Razão de riscoa (95% IC)	0,52 (0,43; 0,64)
Valor de pb	< 0,00001
Mediana em meses (95% IC)	8,8 (7,6; 9,2)	4,9 (4,7; 5,5)
Taxa de Resposta Objetiva
ORRc % (95% IC)	48% (43; 53)	19% (14; 25)
% Resposta Completa	0,5%	0,5%
% Resposta Parcial	47%	18%
Valor de pd	< 0,0001
Duração da Resposta
Mediana em meses (faixa)	11.2 (1,1+; 18,0+)	7.8 (2,1+; 16,4+)
% com duração ≥ 6 mesese	81%	63%
% com duração ≥ 9 mesese	60%	44%

^a Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.
^b Baseado no teste log-rank estratificado.
^c Baseado nos pacientes com a melhor resposta geral confirmada completa ou parcial.
^d Baseado no método de Miettinen.
^e Nuriminen estratificado por status de PD-L1, quimioterapia com platina e status de tabagismo e Baseado na estimativa de Kaplan-Meier.
ND = Não disponível.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-189 (população intenção de tratar)

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-189 (população intenção de tratar)

Os desfechos reportados pelos pacientes eram avaliados utilizando o EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-LC13. Análises exploratórias dos pacientes recebendo a terapia de combinação com pembrolizumabe demonstraram status de saúde global estável pelo EORTC QLQ-C30 na semana 12 e semana 21 versus declínio nos pacientes recebendo placebo mais quimioterapia. Houve uma tendência no tempo prolongado para deterioração no EORTC QLQ-LC13/QLQ C30 desfecho de tosse, dispneia ou dores no peito observado em pacientes recebendo terapia combinada com pembrolizumabe.

Características Farmacológicas

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Descrição

Pemetrexede Dissódico é um agente antineoplásico antifolato que exerce sua ação através do rompimento de processos metabólicos folato-dependentes, essenciais para a replicação da célula. O pemetrexede dissódico heptaidratado tem a denominação química de sal dissódico de N-[4-[2- (2-amino-4,7-diidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-il)etil]benzoil]-L-ácido glutâmico heptaidratado. É um sólido branco a quase branco, com fórmula molecular C₂₀H₁₉N₅Na₂O₆•7H₂O e peso molecular de 597,49.

Propriedades farmacodinâmicas

Estudos in vitro demonstraram que pemetrexede atua como um antifolato de múltiplos alvos, através da inibição da timidilato sintetase (TS), da diidrofolato redutase (DHFR) e da ribonucleotídeo glicinamida formiltransferase (GARFT), que são enzimaschave folato-dependentes para a biossíntese de novo dos nucleotídeos de timidina e purina. Após a administração intravenosa, pemetrexede é transportado para dentro das células por ambos os sistemas de transporte de folato, ligado às proteínas de membrana e de carreadores de folato reduzidos. Uma vez na célula, pemetrexede é convertido nas formas de poliglutamato pela enzima folil poliglutamato sintetase. Baseado em dados in vitro, a ação farmacológica é esperada iniciar dentro de horas após a aplicação, entretanto a eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo. As formas de poliglutamato são retidas nas células e são inibidoras ainda mais potentes de TS e GARFT. A poliglutamação é um processo dependente do tempo e da concentração e ocorre nas células tumorais e, em menor extensão, nos tecidos normais. Os metabólitos poliglutamatados têm maior meia-vida intracelular, resultando na ação prolongada da droga nas células malignas. Estudos com linhagem de células MSTO-211H de mesotelioma mostraram efeitos sinérgicos quando pemetrexede foi combinado com a cisplatina.

Propriedades farmacocinéticas

Pemetrexede Dissódico deve ser administrado somente por via intravenosa, tendo um volume de distribuição no estado de equilíbrio de 16,1 litros. Estudos in vitro indicam que pemetrexede está aproximadamente 81% ligado às proteínas plasmáticas. A ligação não é afetada pelo grau de insuficiência renal. Pemetrexede tem metabolismo hepático limitado. Pemetrexede é eliminado primariamente na urina, com 70% a 90% da dose recuperada inalterada dentro das primeiras 24 horas após a administração. O clearance plasmático total de pemetrexede é de 92 mL/min e a meia-vida de eliminação no plasma é de 3,5 horas em pacientes com função renal normal (clearance de creatinina de 90 mL/min).

A exposição sistêmica total de pemetrexede (AUC) e a concentração plasmática máxima (C_máx) aumentam proporcionalmente com a dose. A farmacocinética do pemetrexede é consistente por múltiplos ciclos de tratamento.

Farmacocinética em populações especiais

Idade

Não foi observado nenhum efeito da idade sobre a farmacocinética de pemetrexede no intervalo de 26 a 80 anos.

Sexo

A farmacocinética de pemetrexede não foi diferente em homens e mulheres.

Raça

A farmacocinética de pemetrexede foi semelhante em caucasianos e em descendentes de africanos. Não existem dados para comparar a farmacocinética com outros grupos étnicos.

Pediátrico

Pacientes pediátricos não foram incluídos nos estudos clínicos.

Insuficiência hepática

Não foi observado nenhum efeito da elevação da transaminase oxaloacética (TGO/AST), da transaminase glutâmico-pirúvica (TGP/ALT) ou da bilirrubina total na farmacocinética de pemetrexede. Entretanto, estudos específicos em pacientes com insuficiência hepática não foram conduzidos.

Insuficiência renal

O clearance plasmático de pemetrexede na presença de cisplatina diminui, conforme a função renal diminui, com o aumento da exposição sistêmica. Pacientes com clearance de creatinina de 45, 50 e 80 mL/min tiveram aumentos de 65%, 54% e 13%, respectivamente, na exposição sistêmica total (AUC) de pemetrexede, comparado a pacientes com clearance de creatinina de 100 mL/min.

Sukhi deve ser armazenado a temperatura ambiente de 15 a 30ºC e protegido da luz.

A estabilidade química e física das soluções reconstituídas e de infusão de Sukhi foi demonstrada por até 24 horas após a reconstituição inicial, quando armazenadas a temperatura entre 2 a 8ºC. Descartar qualquer porção não usada.

Após preparo, manter em temperatura refrigerada (2 a 8ºC) por até 24 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Sukhi é apresentado em frasco-ampola de vidro transparente, contendo pemetrexede dissódico heptaidratado, equivalente a 100 mg e a 500 mg de pemetrexede.

Sukhi é um pó estéril liofilizado, de cor branca a amarelada ou verde-amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS. 1.4682.0084

Farm. Resp.:
Ludmilla Vieira Machado de Castro
CRF – GO 3649

Fabricado por:
Sun Pharmaceutical Industries Limited
Halol Baroda Highway, Halol - 389 350
Dist. Panchmahal, Gujarat State - Índia.

Importado e registrado por:
Sun Farmacêutica Do Brasil Ltda
Rodovia GO 080 Km 02, Jardim Pompeia - Goiânia - GO
CEP: 74690-170
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Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.