Sugamadex Sódico EMS 100mg/mL, caixa com 10 frascos-ampola com 2mL de solução de uso intravenoso

O sugamadex deve ser administrado por via intravenosa em injeção única em bolo. A injeção em bolo deve ser rápida, dentro de 10 segundos, direto em uma veia ou em um cateter intravenoso já instalado. Nos estudos clínicos, o sugamadex foi apenas administrado como injeção única em bolo.

O sugamadex deve apenas ser administrado por um anestesiologista ou sob sua supervisão. O uso de uma técnica apropriada de monitoração neuromuscular é recomendado para monitorar a recuperação do bloqueio neuromuscular.

A dose recomendada de sugamadex depende do nível do bloqueio neuromuscular a ser revertido. A dose recomendada não depende do esquema anestésico.

Sugamadex Sódico pode ser utilizado para reverter diferentes níveis de bloqueio neuromuscular induzido por rocurônio ou vecurônio.

Adultos

Reversão de rotina

A dose de 4 mg/kg de sugamadex é recomendada quando a recuperação atinge pelo menos 1-2 contagens pós-tetânicas (PTC) após um bloqueio induzido por rocurônio ou vecurônio. O tempo médio para a recuperação da razão T₄/T₁ de 0,9 é de cerca de 3 minutos.

A dose de 2 mg/kg de sugamadex é recomendada quando ocorre recuperação espontânea até pelo menos o reaparecimento de T2 após bloqueio induzido por rocurônio ou vecurônio. O tempo médio para a recuperação da razão T₄/T₁ de 0,9 é de cerca de 2 minutos.

A utilização das doses recomendadas para a reversão de rotina resultará em um tempo médio discretamente mais rápido para a recuperação da razão T₄/T₁ de 0,9 do bloqueio neuromuscular induzido por rocurônio em comparação com o por vecurônio.

Reversão imediata do bloqueio induzido por rocurônio

Se houver necessidade clínica de uma reversão imediata após a administração de rocurônio, recomenda-se a dose de 16 mg/kg de sugamadex. A administração de 16 mg/kg de sugamadex 3 minutos após uma dose em bolo de 1,2 mg/kg de brometo de rocurônio resulta em um tempo médio de recuperação da razão T₄/T₁ de 0,9 de aproximadamente 1,5 minuto.

Não se dispõe de dados para recomendar o uso de sugamadex para reversão imediata após bloqueio induzido por vecurônio.

Readministração de sugamadex

Na situação excepcional de recorrência do bloqueio neuromuscular pós-cirúrgico, após uma dose inicial de 2 mg/kg ou 4 mg/kg de sugamadex, recomenda-se repetir a administração na dose de 4 mg/kg. Após uma segunda dose de sugamadex, o paciente deve ser rigorosamente monitorado para assegurar o retorno mantido da função neuromuscular.

Readministração de rocurônio ou vecurônio após sugamadex

Para tempo de espera para readministração de rocurônio ou vecurônio após reversão com sugamadex.

Informações adicionais para populações especiais

Insuficiência renal

• Insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina ≥ 30 e < 80 mL/min): as recomendações posológicas são as mesmas descritas para adultos sem insuficiência renal.

O uso de Sugamadex Sódico em pacientes com insuficiência renal grave (inclusive pacientes que necessitam diálise [depuração de creatinina < 30 mL/min]) não é recomendado.

Estudos em pacientes com insuficiência renal grave não fornecem informações de segurança suficientes para suportar o uso de sugamadex nesses pacientes.

Pacientes idosos

Após administração do sugamadex no reaparecimento de T2 depois do bloqueio induzido por rocurônio, o tempo médio para recuperação da razão T₄/T₁ para 0,9 em adultos (18 a 64 anos) foi de 2,2 minutos, em pacientes idosos (65 a 74 anos) foi de 2,6 minutos e em adultos muito idosos (75 anos ou mais) foi de 3,6 minutos. Embora os tempos de recuperação em idosos apresentem tendência a serem mais longos, as mesmas doses de adultos jovens são recomendadas para pacientes idosos.

Pacientes obesos

Em pacientes obesos, incluindo pacientes obesos mórbidos, a dose de sugamadex deve se basear no peso real do paciente. As mesmas recomendações posológicas para adultos devem ser seguidas.

Insuficiência hepática

Uma vez que o sugamadex é excretado principalmente pelos rins, não são requeridos ajustes das doses em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática. Deve-se ter cautela ao se considerar o uso de sugamadex em pacientes com insuficiência hepática grave ou quando a insuficiência hepática é acompanhada por coagulopatia.

Pacientes pediátricos

Crianças e adolescentes (acima de 2 anos de idade)

Sugamadex Sódico 100 mg/mL pode ser diluído a 10 mg/mL para aumentar a exatidão de dose na população pediátrica.

Reversão de rotina

Uma dose de 4 mg/kg de sugamadex é recomendada para reversão do bloqueio induzido por rocurônio ou vecurônio caso a recuperação tenha atingido pelo menos 1-2 contagens pós-tetânicas (PTC).

Uma dose de 2 mg/kg de sugamadex é recomendada para reversão do bloqueio induzido por rocurônio ou vecurônio no reaparecimento de T₂.

Reversão imediata

A reversão imediata em crianças e adolescentes não foi pesquisada.

Recém-nascidos e lactentes

Existe apenas experiência limitada com o uso de sugamadex em lactentes (30 dias a 2 anos) e o uso em recém-nascidos a termo (menos de 30 dias) não foi pesquisado. Portanto, o uso de sugamadex em recém-nascidos a termo e lactentes não é recomendado até que se disponha de mais informações.

Incompatibilidades

Sugamadex Sódico não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto aqueles mencionados no item abaixo. Foi observada incompatibilidade física com verapamil, ondansetrona e ranitidina.

Precauções especiais para descarte e outras formas de utilização

• Sugamadex Sódico pode ser administrado por infusão intravenosa através de cateter, com as seguintes soluções intravenosas: cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%), solução glicosada 50 mg/mL (5%), solução glicosada 25 mg/mL (2,5%) em cloreto de sódio 4,5 mg/mL (0,45%), solução de Ringer lactato, solução de Ringer, solução glicosada 50 mg/mL (5%) em cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%).

A linha de infusão deve ser lavada de forma adequada (por exemplo, com cloreto de sódio 0,9%) entre a administração de Sugamadex Sódico e a de outros fármacos.

Para pacientes pediátricos, Sugamadex Sódico pode ser diluído utilizando cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) a uma concentração de 10 mg/mL. Todo produto não utilizado deve ser descartado conforme a rotina hospitalar.

Nos estudos clínicos, foi relatado um caso de superdose acidental com 40 mg/kg, sem que fosse observado qualquer efeito colateral significativo. Em um estudo de tolerância em humanos, o sugamadex foi bem tolerado em doses de até 96 mg/kg. Não foram relatados eventos adversos graves relacionados com a dose.

O sugamadex pode ser removido usando-se hemodiálise com um filtro de fluxo alto, mas não com um filtro de fluxo baixo. Com base em estudos clínicos, as concentrações plasmáticas de sugamadex são reduzidas com um filtro de fluxo alto em aproximadamente 70% após uma sessão de diálise de 3 a 6 horas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

As presentes informações basearam-se na afinidade de ligação entre o sugamadex e outros fármacos, experimentos não clínicos, estudos clínicos e simulações utilizando um modelo levando em consideração o efeito farmacodinâmico de agentes bloqueadores neuromusculares e a interação farmacocinética entre agentes bloqueadores neuromusculares e sugamadex.

Com base nesses dados, não são previstas interações farmacodinâmicas clinicamente relevantes com outros medicamentos, exceto as seguintes:

• Para o toremifeno e ácido fusídico não podem ser excluídas interações por deslocamento (não são esperadas interações de captura clinicamente relevantes).
• Para os anticoncepcionais hormonais não pode ser excluída a interação por captura clinicamente relevante (não são esperadas interações por deslocamento).

Interações que afetam potencialmente a eficácia do sugamadex

• Toremifeno: para o toremifeno, que apresenta uma afinidade relativamente elevada pelo sugamadex e para o qual concentrações plasmáticas relativamente altas podem estar presentes, pode ocorrer algum deslocamento do vecurônio ou do rocurônio do complexo com sugamadex. A recuperação da razão T₄/T₁ de 0,9 poderia, portanto, ser postergada em pacientes que recebem o toremifeno no mesmo dia da cirurgia.
• Administração intravenosa de ácido fusídico: o uso do ácido fusídico na fase pré-operatória pode causar algum atraso na recuperação da razão T₄/T₁ de 0,9. Entretanto, não se espera nenhuma recorrência de bloqueio neuromuscular na fase pós-operatória, uma vez que a taxa de infusão de ácido fusídico se dá ao longo de um período de várias horas e os níveis sanguíneos são acumulados ao longo de 2-3 dias.

Interações que afetam potencialmente a eficácia de outros fármacos

• Anticoncepcionais hormonais: verificou-se que a interação entre 4 mg/kg de sugamadex e um progestagênio poderia levar a uma diminuição na exposição ao progestagênio (34% da AUC) semelhante à observada quando uma dose diária de um anticoncepcional oral é administrada depois de 12 horas, o que poderia causar uma redução de sua eficácia. Para estrogênios, espera-se um efeito menor. Portanto, a administração de uma dose em bolo de sugamadex é considerada equivalente a uma dose diária esquecida de anticoncepcionais orais esteroides (tanto combinados quanto apenas com progestagênio). Se o anticoncepcional oral for tomado no mesmo dia em que sugamadex for administrado, recomenda-se a consulta à bula do anticoncepcional oral com relação a doses esquecidas e medidas a serem adotadas.
• Anticoncepcionais hormonais não orais: nesse caso, a paciente deve utilizar um método anticoncepcional não hormonal adicional durante os 7 dias seguintes e verificar as advertências na bula do produto.

Interferência emexames laboratoriais

De modo geral, o sugamadex não interfere em exames laboratoriais, com possível exceção da avaliação da progesterona sérica. Essa interferência é observada com uma concentração plasmática de sugamadex de 100 mcg/mL.

Interações em pacientes pediátricos

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa em pacientes pediátricos. No entanto, deve-se levar em consideração as interações mencionadas para adultos.

Resultados de Eficácia

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O sugamadex pode ser administrado em vários momentos após a administração de brometo de rocurônio ou vecurônio.

Reversão de rotina – bloqueio neuromuscular profundo

Em um estudo preliminar, os pacientes foram designados de modo randômico para grupos de tratamento com rocurônio ou vecurônio. Após a última dose de rocurônio ou vecurônio, em 1-2 PTCs (contagens pós-tetânicas), foram administrados em ordem randômica 4 mg/kg de sugamadex ou 70 mcg/kg de neostigmina. O tempo a partir do início da administração de sugamadex ou neostigmina para recuperação da razão T₄/T₁ de 0,9 foi o seguinte (Tabela 1).

Tabela 1. Tempo (em minutos) a partir da administração de sugamadex ou neostigmina em bloqueio neuromuscular profundo (1-2 PTCs), após rocurônio ou vecurônio, para recuperar a razão T₄/T₁ de 0,9:

Agente bloqueador neuromuscular	Esquema de tratamento
	Sugamadex (4 mg/kg)	Neostigmina (70 mcg/kg)
Rocurônio
N	37	37
Média (minutos)	2,7	49,0
Variação	1,2-16,1	13,3-145,7
Vecurônio
N	47	36
Média (minutos)	3,3	49,9
Variação	1,4-68,4	46,0-312,7

Reversão de rotina – bloqueio neuromuscular moderado

Em outro estudo preliminar, os pacientes foram designados de modo randômico para grupos de tratamento com rocurônio ou vecurônio. Após a última dose de rocurônio ou vecurônio, no reaparecimento de T₂, foram administrados em ordem randômica 2 mg/kg de sugamadex ou 50 mcg/kg de neostigmina.

O tempo a partir do início da administração de sugamadex ou neostigmina para recuperação da razão T₄/T₁ de 0,9 foi o seguinte (Tabela 2):

Tabela 2. Tempo (em minutos) a partir da administração de sugamadex ou neostigmina no reaparecimento de T₂, após dose de rocurônio ou vecurônio, para recuperar a razão T₄/T₁ de 0,9:

Agente bloqueador neuromuscular	Esquema de tratamento
	Sugamadex (2 mg/kg)	Neostigmina (50 mcg/kg)
Rocurônio
N	48	48
Média (minutos)	1,4	17,6
Variação	0,9-5,4	3,7-106,9
Vecurônio
N	48	45
Média (minutos)	2,1	18,9
Variação	1,2-64,2	2,9-76,2

A reversão do bloqueio neuromuscular induzido por rocurônio proporcionada pelo sugamadex foi comparada com a reversão do bloqueio neuromuscular induzido por cisatracúrio proporcionada pela neostigmina. No reaparecimento de T₂ foram administrados 2 mg/kg de sugamadex ou 50 mcg/kg de neostigmina. O sugamadex proporcionou reversão mais rápida do bloqueio neuromuscular induzido por rocurônio em comparação com a reversão do bloqueio neuromuscular induzido por cisatracúrio proporcionada pela neostigmina (Tabela 3).

Tabela 3. Tempo (em minutos) a partir da administração de sugamadex ou neostigmina no reaparecimento de T₂, após dose de rocurônio ou cisatracúrio, para recuperar a razão T₄/T₁ de 0,9:

Agente bloqueador neuromuscular	Esquema de tratamento
	Rocurônio e Sugamadex (2 mg/kg)	Cisatracúrio e neostigmina (50 mcg/kg
N	34	39
Média (minutos)	1,9	7,2
Variação	0,7-6,4	4,2-28,2

Reversão imediata

O tempo de recuperação do bloqueio neuromuscular induzido por succinilcolina (1 mg/kg) foi comparado com o da recuperação induzida por sugamadex (16 mg/kg, 3 minutos mais tarde) a partir do bloqueio neuromuscular induzido por rocurônio (1,2 mg/kg). Os resultados estão na Tabela 4.

Tabela 4. Tempo (em minutos) a partir da administração de rocurônio e sugamadex ou de succinilcolina para a recuperação de T₁ 10%:

Agente bloqueador neuromuscular	Esquema de tratamento
	Rocurônio e Sugamadex (16 mg/kg)	Succinilcolina (1 mg/kg)
N	55	55
Média (minutos)	4,2	7,1
Variação	3,5-7,7	3,7-10,5

Em uma análise dos dados agrupados foram relatados os seguintes tempos de recuperação para 16 mg/kg de sugamadex após 1,2 mg/kg de brometo de rocurônio (Tabela 5):

Tabela 5. Tempo (em minutos) a partir da administração de sugamadex em 3 minutos após a de rocurônio para recuperar a razão T₄/T₁ de 0,9, 0,8 ou 0,7:

---	T4/T1 de 0,9	T4/T1 de 0,8	T4/T1 de 0,7
N	65	65	65
Média (minutos)	1,5	1,3	1,1
Variação	0,5-14,3	0,5-6,2	0,5-3,3

Comprometimento renal

Dois estudos abertos compararam a eficácia e a segurança de sugamadex em pacientes cirúrgicos com e sem comprometimento renal grave. Em um estudo, o sugamadex foi administrado após a indução de bloqueio por rocurônio em 1-2 PTCs (4 mg/kg; N = 68); no outro, o sugamadex foi administrado no reaparecimento de T₂ (2 mg/kg; N = 30). A recuperação do bloqueio neuromuscular foi modestamente mais longa para pacientes com comprometimento renal grave em relação aos pacientes sem comprometimento renal. Nenhum resíduo ou recorrência de bloqueio neuromuscular foram relatados por pacientes com comprometimento renal grave nesses estudos.

Efeitos sobre o intervalo QTc

Em três estudos clínicos dedicados (N = 287), o sugamadex isoladamente, em combinação com rocurônio ou vecurônio e em combinação com propofol ou sevoflurano não foi associado a prolongamento de QT/QTc clinicamente relevante. Os resultados de ECG integrado e eventos adversos de estudos de Fase 2-3 embasam essa conclusão.

Pacientes com obesidade mórbida

Um estudo realizado com 188 pacientes diagnosticados com obesidade mórbida (índice de massa corporal ≥ 40 kg/m² ) investigou o tempo de recuperação do bloqueio neuromuscular moderado ou profundo induzido por rocurônio ou vecurônio. Os pacientes receberam 2 mg/kg ou 4 mg/kg de sugamadex, conforme apropriado para o nível de bloqueio, dosados de acordo com o peso corporal real ou peso corporal ideal, de forma aleatória, duplo-cego. Agrupados em profundidade de bloqueio e agente bloqueador neuromuscular, o tempo médio de recuperação para uma razão de “sequência de quatro estímulos” (train-of-four - TOF) ≥ 0,9 em pacientes tratados de acordo com o peso corporal real (1,8 minutos) foi estatisticamente significativamente mais rápido (p <0,0001) em comparação com pacientes dosados de acordo com o peso corporal ideal (3,3 minutos).

Pacientes com doença sistêmica grave

Um estudo realizado com 331 pacientes que foram avaliados como ASA classe 3 ou 4 investigou a incidência de arritmias emergentes do tratamento (bradicardia sinusal, taquicardia sinusal ou outras arritmias cardíacas) após a administração de sugamadex. Nos pacientes que receberam sugamadex (2 mg/kg, 4 mg/kg ou 16 mg/kg), a incidência de arritmias emergentes do tratamento foi geralmente semelhante à neostigmina (50 µg/kg até dose máxima de 5 mg) + glicopirrolato (10 µg/kg até dose máxima de 1 mg). A porcentagem de pacientes com bradicardia sinusal emergente do tratamento foi significativamente menor (p=0,026) no grupo sugamadex 2 mg/kg em comparação com o grupo neostigmina. A porcentagem de pacientes com taquicardia sinusal emergente do tratamento foi significativamente menor nos grupos sugamadex 2 mg/kg e 4 mg/kg em comparação com o grupo neostigmina (p = 0,007 e 0,036, respectivamente). O perfil de segurança nos pacientes ASA classe 3 e 4 foi geralmente semelhante ao dos pacientes adultos nos estudos combinados de fase 1 a 3; portanto, nenhum ajuste de dose é necessário.

População pediátrica

Um estudo com 288 pacientes com idade entre 2 e <17 anos investigou a segurança e eficácia de sugamadex versus neostigmina como agente de reversão do bloqueio neuromuscular induzido por rocurônio ou vecurônio. A recuperação do bloqueio moderado para uma taxa de TOF ≥ 0,9 foi significativamente mais rápida no grupo sugamadex 2 mg/kg em comparação com o grupo neostigmina (média geométrica de 1,6 minutos para sugamadex 2 mg/kg e 7,5 minutos para neostigmina, proporção de médias geométricas 0,22, IC 95% (0,16, 0,32), (p <0,0001)). O sugamadex 4 mg/kg obteve reversão do bloqueio profundo com média geométrica de 2,0 minutos, resultados semelhantes aos observados em adultos. Esses efeitos foram consistentes para todas as coortes de idade estudadas (2 a <6; 6 a <12; 12 a <17 anos de idade) e para rocurônio e vecurônio.

Referências bibliográficas:

1. Lee C, Jahr JS, Candiotti KA, Warriner B, Zornow MH, Naguib M. Reversal of profound neuromuscular block by sugammadex administered three minutes after rocuronium: a comparison with spontaneous recoveryfrom succinylcholine. Anesthesiology 2009;110:1020-5.
2. Jones RK, Caldwell JE, Brull SJ, Soto RG. Reversal ofprofound rocuronium-induced blockade with sugammadex: a randomized comparison with neostigmine. Anesthesiology 2008;109:816-24.
3. Khuenl-Brady KS, Wattwil M, Vanacker BF, Lora-Tamayo JI, Rietbergen H, Alvarez-Gómez JA. Sugammadex provides faster reversal of vecuronium-induced neuromuscular blockade compared with neostigmine: a multicenter, randomized, controlled trial. Anesth Analg. 2010;110(1):64-73.
4. Blobner M, Eriksson LI, Scholz J, Motsch J, Della Rocca G, Prins ME. Reversal of rocuronium- induced neuromuscular blockade with sugammadex compared with neostigmine during sevoflurane anaesthesia: results ofa randomised, controlled trial. Eur J Anaesthesiol. 2010 Jul 30. [Epub ahead of print]doi: 10.1097/EJA.0b013e32833d56b7.
5. Lemmens HJM, El-Orbany MI, Berry J, Martin G. Reversal of profound vecuronium-induced neuromuscular block: sugammadex versus neostigmine. BMC Anesthesiology. 2010 [In press].
6. Horrow JC, Li W, Blobner M, Lombard J, Speek M, DeAngelis M, Herring WJ. Actual versus ideal body weight dosing of sugammadex in morbidly obese patients offers faster reversal of rocuronium- or vecuronium-induced deep or moderate neuromuscular block: a randomized clinical trial. BMC Anesthesiology 2021 v. 21-62
7. Study P145 - A phase 4 randomized, active-comparator controlled clinical trial to study the safety of sugammadex (MK-8616) for the reversal of neuromuscular blockade induced by either rocuronium bromide or vecuronium bromide in American Society of Anesthesiologists (ASA) Class 3 or 4 subjects. Clinical Study Report P145MK8616, September 2019. Module 5.3.5.1.
8. Study P089 - A Phase 4 Double-Blinded, Randomized, Active Comparator-Controlled Clinical Trial to Study the Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of Sugammadex (MK-8616) for Reversal of Neuromuscular Blockade in Pediatric Participants. Clinical Study Report P089MK8616, July 2020. Module 5.3.6.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: todos os outros produtos terapêuticos, código ATC: V03AB35.

Mecanismo de ação

O sugamadex é uma gama-ciclodextrina modificada, um agente reversor do bloqueio neuromuscular de ligação seletiva. Ele forma um complexo com os agentes bloqueadores neuromusculares rocurônio ou vecurônio no plasma e reduz a quantidade desse agente disponível para ligar-se aos receptores nicotínicos na junção neuromuscular. Isso resulta na reversão do bloqueio neuromuscular induzido por rocurônio ou vecurônio.

Efeitos farmacodinâmicos

O sugamadex foi administrado em doses variando de 0,5 mg/kg a 16 mg/kg nos estudos de resposta à dose de bloqueio induzido por rocurônio (0,6; 0,9; 1,0 e 1,2 mg/kg de brometo de rocurônio com e sem doses de manutenção) e bloqueio induzido por vecurônio (0,1 mg/kg de brometo de vecurônio com ou sem doses de manutenção) em diferentes tempos/profundidades de bloqueio. Nesses estudos, observou-se uma nítida relação entre a dose administrada e sua resposta.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos do sugamadex foram calculados a partir da soma total das concentrações de sugamadex ligado e não ligado ao complexo. Considera-se que os parâmetros farmacocinéticos como a depuração e o volume de distribuição são os mesmos para sugamadex ligado e não ligado ao complexo em indivíduos anestesiados.

Distribuição

O volume de distribuição de sugamadex observado no estado de equilíbrio é de aproximadamente 11 a 14 litros em pacientes adultos com função renal normal (com base em uma análise farmacocinética convencional não compartimental). O sugamadex e o complexo de sugamadex e rocurônio não se ligam às proteínas plasmáticas nem aos eritrócitos, conforme demonstrado in vitro utilizando plasma humano masculino e sangue total. O sugamadex apresenta cinética linear na variação de doses de 1 a 16 mg/kg quando administrado por via venosa em dose em bolo.

Metabolismo

Nos estudos pré-clínicos e clínicos não foram detectados metabólitos do sugamadex e apenas a excreção renal do medicamento inalterado foi observada como via de eliminação.

Eliminação

Em pacientes adultos com função renal normal anestesiados, a meia-vida de eliminação (t_1/2) do sugamadex é de cerca de 2 horas e a depuração plasmática estimada é de cerca de 88 mL/min. Um estudo de balanço de massa demonstrou que > 90% da dose foi excretada dentro de 24 horas. Da dose administrada, 96% foi excretada na urina, quantidade da qual pelo menos 95% poderia ser atribuída ao sugamadex inalterado. A excreção através das fezes ou do ar expirado foi menor que 0,02% da dose administrada. A administração do sugamadex a voluntários sadios resultou em eliminação renal aumentada do rocurônio sob a forma de complexo.

Farmacocinética em populações especiais

Comprometimento renal e idade

Em um estudo de farmacocinética comparando pacientes com comprometimento renal grave e pacientes com função renal normal, os níveis plasmáticos do sugamadex foram similares durante a primeira hora após a dose e, a partir daí, diminuíram mais rapidamente no grupo controle. A exposição total ao sugamadex foi prolongada, levando a uma exposição 17 vezes maior em pacientes com comprometimento renal grave. Concentrações baixas de sugamadex são detectáveis por pelo menos 48 horas após sua administração em pacientes com insuficiência renal grave.

Os parâmetros farmacocinéticos previstos do sugamadex por grupo de idade e função renal com base em modelos compartimentais são apresentados a seguir:

Em um segundo estudo que comparou indivíduos com insuficiência renal moderada ou grave a indivíduos com função renal normal, a depuração de sugamadex diminuiu progressivamente e a t_1/2 foi progressivamente prolongada, com declínio da função renal. A exposição foi 2 e 5 vezes maior em indivíduos com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente. As concentrações de sugamadex não foram mais detectáveis 7 dias após a dose em indivíduos com insuficiência renal grave.

Um resumo dos parâmetros farmacocinéticos de sugamadex estratificados por idade e função renal é apresentado a seguir:

Características selecionadas dos pacientes				Parâmetros PK médios previstos (CV* %)
Dados demográficos	Função renal Depuração de creatinina (mL/min)			Depuração (mL/min)	Volume de distribuição no estado de equilíbrio (L)	Meia-vida de eliminação (h)
Adultos	Normal	---	100	84 (24)	13	2 (22)
40 anos 75 kg	Comprometida	Leve	50	47 (25)	14	4 (22)
		Moderada	30	28 (24)	14	7 (23)
		Grave	10	8 (25)	15	24 (25)
Idosos	Normal	---		70 (24)	13	3 (21)
75 anos 75 kg	Comprometida	Leve	50	46 (25)	14	4 (23)
		Moderada	30	28 (25)	14	7 (23)
		Grave	10	8 (25)	15	24 (24)
Adolescentes	Normal	---		72 (25)	10	2 (21)
15 anos 56 kg	Comprometida	Leve	48	40 (24)	11	4 (23)
		Moderada	29	24 (24)	11	6 (24)
		Grave	10	7 (25)	11	22 (25)
Segunda infância	Normal	---	60	40 (24)	5	2 (22)
9 anos 29 kg	Comprometida	Leve	30	21 (24)	6	4 (22)
		Moderada	18	12 (25)	6	7 (24)
		Grave	6	3 (26)	6	25 (25)
Primeira infância	Normal	---	39	24 (25)	3	2 (22)
4 anos 16 kg	Comprometida	Leve	19	11 (25)	3	4 (23)
		Moderada	12	6 (25)	3	7 (24)
		Grave	4	2 (25)	3	28 (26)

*CV = coeficiente de variação.

Sexo

Não foram observadas diferenças com relação ao sexo.

Raça

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes nos parâmetros farmacocinéticos em um estudo com indivíduos japoneses e caucasianos sadios. Dados limitados não indicam diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre negros americanos ou africanos.

Peso corporal

A análise farmacocinética de pacientes adultos e idosos mostrou que não há relação clinicamente significativa da depuração e do volume de distribuição com o peso corporal.

Obesidade

Em um estudo clínico em pacientes com obesidade mórbida, as dosagens de 2 mg/kg e 4 mg/kg de sugamadex foram administradas de acordo com o peso corporal real (n = 76) ou o peso corporal ideal (n = 74). A exposição ao sugamadex aumentou de maneira linear, dose-dependente, seguindo a administração de acordo com o peso corporal real ou peso corporal ideal. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes obesos mórbidos e a população em geral.

Dados de segurança pré-clínicos

Os estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos devido ao uso pretendido de uma dose única de sugamadex e à ausência de potencial genotóxico.

O sugamadex na dose de 500 mg/kg/dia não comprometeu a fertilidade masculina ou feminina em ratos, representando exposições sistêmicas aproximadamente 6 a 50 vezes maiores em comparação com as exposições humanas nos níveis de dose recomendados. Além disso, não foram observadas alterações morfológicas nos órgãos reprodutores masculinos e femininos em estudos de toxicidade de 4 semanas em ratos e cães. O sugamadex não foi teratogênico em ratos ou coelhos.

O sugamadex é rapidamente eliminado nas espécies de uso pré-clínicos, embora seu resíduo tenha sido observado em ossos e dentes de ratos jovens. Estudos pré-clínicos em ratos adultos jovens e maduros demonstram que o sugamadex não afeta negativamente a cor dos dentes ou a qualidade do osso, a estrutura ou o metabolismo ósseo. O sugamadex não apresenta nenhum efeito sobre a reparação da fratura e remodelação óssea.