Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida

Hipertensão arterial.

Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao metoprolol ou aos seus derivados, à hidroclorotiazida ou a qualquer outro fármaco derivado sulfonamídico e aos outros componentes da fórmula.

Metoprolol

O metoprolol é contraindicado em pacientes com bloqueio atrioventricular de grau II ou de grau III; insuficiência cardíaca não compensada instável (edema pulmonar, hipoperfusão ou hipotensão) e pacientes com terapia inotrópica contínua ou intermitente agindo através de agonista do receptor beta; síndrome do nó sino-atrial (a não ser que um marcapasso permanente esteja em uso); choque cardiogênico; bradicardia sinusal clinicamente relevante e arteriopatia periférica grave.

O metoprolol não deve ser administrado em pacientes com suspeita de infarto agudo do miocárdio enquanto a frequência cardíaca for ≤ 45 batimentos/minuto, o intervalo PQ for ≥ 0,24 segundos ou a pressão sistólica for ≤ 100 mmHg.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida é contraindicada em pacientes com insuficiências renal ou hepática graves; hipocalemia e hiponatremia resistentes à terapia de reposição; hipercalcemia e hiperuricemia sintomática e anúria.

Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida deve ser administrado em dose única diária por via oral, com líquido, de preferência junto com o café da manhã.

Este medicamento não deve ser mastigado ou esmagado.

Posologia

A dose recomendada de Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida é de uma dose única diária por via oral.

Em pacientes que não estão respondendo à dose recomendada pode ser necessário aumentar a dose para 2 comprimidos uma vez ao dia ou adicionar um vasodilatador.

Crianças

Há experiência limitada do tratamento de crianças com Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida.

Insuficiência hepática

Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática grave porque a hidroclorotiazida é contraindicada nesses pacientes.

Insuficiência renal

Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida deve ser descontinuado se a insuficiência renal for evidente.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose.

Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida e ainda estiver faltando 12 horas para a próxima tomada, deve-se tomar a dose perdida, se o paciente só se lembrar quando estiver faltando menos de 12 horas para a próxima tomada, deve tomar somente metade da dose prescrita. As próximas doses deverão ser tomadas no horário habitual.

Metoprolol

O metoprolol é um substrato metabólico para o citocromo P450 isoenzima CYP2D6. Fármacos que atuam como substâncias indutoras e inibidores enzimáticos podem exercer uma influência nos níveis plasmáticos do metoprolol. Os níveis plasmáticos do metoprolol podem ser aumentados pela coadministração de compostos metabolizados pelo CYP2D6, ex.: antiarrítmicos, anti-histamínicos, antagonistas dos receptores de histamina-2, antidepressivos, antipsicóticos e inibidores da COX-2. A concentração plasmática do metoprolol é diminuída pela rifampicina e pode ser aumentada pelo álcool e hidralazina.

Recomenda-se cuidado especial quando associar Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida a bloqueadores ganglionares simpáticos, inibidores da MAO (monoaminoxidase) ou outros betabloqueadores (ex.: colírio). Se o tratamento concomitante com clonidina for descontinuado, a medicação betabloqueadora deve ser retirada vários dias antes da clonidina.

Pode ocorrer aumento dos efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos quando metoprolol for administrado junto com antagonistas do cálcio (particularmente do tipo verapamil e diltiazem).

Pacientes tratados com betabloqueadores não devem receber administração intravenosa de antagonistas de cálcio do tipo verapamil.

Os betabloqueadores podem aumentar os efeitos inotrópico e dromotrópico cardíacos negativos de antiarrítmicos (do tipo da quinidina e amiodarona).

A associação de digitálicos glicosídicos e betabloqueadores pode aumentar o tempo de condução atrioventricular e pode induzir bradicardia.

Em pacientes recebendo terapia com betabloqueador, os anestésicos inalatórios aumentam o efeito cardiodepressor.

O tratamento concomitante com indometacina ou outros fármacos inibidores da prostaglandina sintetase pode diminuir o efeito anti-hipertensivo dos betabloqueadores.

Sob certas condições, quando a epinefrina (adrenalina) é administrada em pacientes tratados com betabloqueadores, os betabloqueadores cardiosseletivos interferem em menor grau com o controle da pressão sanguínea que os não-seletivos.

Pode ser necessário um ajuste da dose de hipoglicemiantes orais em pacientes sob tratamento com betabloqueadores.

O succinato de metoprolol pode reduzir a velocidade de depuração plasmática de outros fármacos (ex.: lidocaína).

Medicamentos depletores das catecolaminas (ex.: reserpina), proporcionam um efeito aditivo quando usados junto a agentes betabloqueadores.

Hidroclorotiazida

Em geral, as interações abaixo listadas são relevantes somente em doses de hidroclorotiazida maiores que a contida em Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida:

A hipocalemia que pode sensibilizar ou exagerar a resposta do coração aos efeitos tóxicos dos digitálicos (ex.: aumento da irritabilidade ventricular).

Pode ocorrer hipocalemia durante o uso concomitante de esteroides ou hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).

O tratamento com diuréticos tiazídicos pode impactar a tolerância à glicose. A necessidade de outros medicamentos antidiabéticos, incluindo a insulina, em pacientes diabéticos pode ser aumentada, diminuída ou inalterada.

As tiazidas podem diminuir a resposta arterial à norepinefrina (noradrenalina), mas não o suficiente para impedir a eficiência do agente pressor para o uso terapêutico.

As tiazidas podem aumentar a resposta aos relaxantes musculares não despolarizantes (ex.: tubocurarina).

A depuração renal de lítio é reduzida pelas tiazidas, aumentando o risco de toxicidade por lítio.

O efeito depletor de potássio da hidroclorotiazida pode ser potencializado por medicamentos associados à perda de potássio e hipocalemia (ex.: outros diuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona e derivados do ácido acetilsalicílico).

Os efeitos diurético, natriurético e anti-hipertensivos da hidroclorotiazida são atenuados pelos AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais).

A absorção da hidroclorotiazida é reduzida por colestipol ou colestiramina.

Os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis séricos de cálcio devido à excreção diminuída. Se houver necessidade de prescrição de suplemento de cálcio ou vitamina D, os níveis séricos de cálcio devem ser monitorados e a dose ajustada adequadamente.

O efeito hiperglicêmico do diazóxido pode ser aumentado pelas tiazidas.

As tiazidas podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina.

As tiazidas podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (ex.: ciclofosfamida, metotrexato) e potencializar os efeitos mielossupressores.

A hipotensão postural pode ser agravada pela ingestão concomitante de álcool, barbitúricos ou anestésicos.

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações características de gota.

Resultados de Eficácia

Em um estudo de 8 semanas, aberto e multicêntrico, foram avaliados 14.964 pacientes portadores de hipertensão com relação à eficácia e tolerabilidade do tratamento com Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida. No final do estudo, 92,2% dos pacientes atingiram o objetivo do estudo, com uma redução significativa da pressão sistólica e diastólica média após 8 semanas. Esse efeito ocorreu independentemente da idade, sexo, peso, tipo de hipertensão e doenças concomitantes.

A qualidade de vida é mantida inalterada ou é melhorada durante o tratamento com metoprolol.

Foi observada uma melhora na qualidade de vida após tratamento com metoprolol em pacientes após infarto do miocárdio.

Características Farmacológicas

Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida contém succinato de metoprolol em formulação de múltiplos grânulos de liberação controlada e hidroclorotiazida presente na massa inerte do comprimido. Cada grânulo é recoberto com uma membrana de polímero que controla a liberação do metoprolol.

Propriedades Farmacodinâmicas

Metoprolol

O metoprolol é um bloqueador beta-1 seletivo, isto é, bloqueia os receptores beta-1 em doses muito menores que as necessárias para bloquear os receptores beta-2.

O metoprolol possui um insignificante efeito estabilizador de membrana e não apresenta atividade agonista parcial.

O metoprolol reduz ou inibe o efeito agonista das catecolaminas no coração (as quais são liberadas durante estresse físico e mental). Isto significa que o aumento usual da frequência cardíaca, do débito cardíaco, da contractilidade cardíaca e da pressão arterial produzido pelo aumento agudo das catecolaminas, é reduzido pelo metoprolol. Durante altos níveis endógenos de adrenalina, o metoprolol interfere muito menos no controle da pressão arterial do que os betabloqueadores não-seletivos.

Quando necessário em pacientes com sintomas de doença pulmonar obstrutiva, pode-se administrar metoprolol em associação com um agonista beta-2. Quando administrado junto com um agonista beta-2, o metoprolol, nas doses terapêuticas, interfere menos na broncodilatação causada pelo agonista beta-2 do que os betabloqueadores não-seletivos.

O metoprolol interfere menos na liberação de insulina e no metabolismo dos carboidratos do que os betabloqueadores não-seletivos.

O metoprolol interfere muito menos na resposta cardiovascular para hipoglicemia do que os betabloqueadores não-seletivos.

Estudos de curto prazo demonstraram que o metoprolol pode causar um discreto aumento nos triglicérides e uma redução nos ácidos graxos livres no sangue. Em alguns casos, foi observada uma pequena redução na fração de lipoproteínas de alta densidade (HDL), embora em uma proporção menor do que a observada após a administração de betabloqueadores não-seletivos. Entretanto, foi demonstrada uma redução significativa nos níveis séricos totais de colesterol após o tratamento com o metoprolol em um estudo realizado durante vários anos.

Efeito na hipertensão

O metoprolol reduz a pressão arterial elevada tanto em pacientes na posição supina quanto na ortostática. Pode ser observado aumento na resistência periférica após a instituição do tratamento com metoprolol, mas com curta duração (poucas horas) e clinicamente insignificante. Durante tratamento em longo prazo, a resistência periférica total pode ser reduzida devido à reversão da hipertrofia na resistência arterial dos vasos. Também foi demonstrado que o tratamento anti-hipertensivo em longo prazo com o metoprolol reduz a hipertrofia ventricular esquerda e melhora a função diastólica ventricular esquerda e o enchimento ventricular esquerdo.

Em homens com hipertensão arterial leve a moderada, o metoprolol tem demonstrado reduzir o risco de morte por doença cardiovascular, principalmente devido ao risco reduzido de morte cardiovascular súbita, o risco de infarto do miocárdio fatal e não-fatal e o risco de acidente vascular cerebral.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida inibe a reabsorção ativa de sódio, principalmente nos túbulos distais renais e promove a excreção de sódio, cloreto e água. A excreção renal de potássio e magnésio aumenta de maneira dose-dependente, mas por outro lado o cálcio é reabsorvido em uma maior extensão. Uma dose de 12,5 mg de hidroclorotiazida tem demonstrado ser suficiente na obtenção da diurese. A hidroclorotiazida reduz o débito cardíaco, diminui o volume plasmático e o fluido extracelular. Durante terapia de longa duração, a resistência periférica é reduzida.

Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida na dose de 12,5 mg tem demonstrado um efeito anti-hipertensivo aditivo quando administrada com 100 mg de metoprolol.

O metoprolol neutraliza o aumento da renina, que conhecidamente ocorre durante a monoterapia com diuréticos. Também neutraliza a redução de potássio sérico, que ocorre durante o tratamento com diuréticos.

O metoprolol em formulação de liberação controlada (SeloZok) proporciona um perfil constante de concentração plasmática em tempo e efeito (bloqueador beta-1) durante 24 horas, que também foi atingido durante o tratamento com a associação metoprolol de liberação controlada e hidroclorotiazida (Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida).

Devido à inexistência de picos pronunciados na concentração plasmática, a seletividade clínica aos receptores beta-1 é aumentada com metoprolol em formulação de liberação controlada, quando comparada às formulações de comprimidos convencionais de bloqueadores beta-1 seletivos. Além disso, o risco potencial de reações adversas relacionadas aos picos de concentração plasmática, tais como bradicardia e fadiga nas pernas, é reduzido.

Propriedades Farmacocinéticas

Metoprolol

Absorção e distribuição

O succinato de metoprolol é completamente absorvido após administração oral. Devido ao extenso metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade sistêmica do metoprolol em uma dose única oral é de, aproximadamente, 50%. A biodisponibilidade da preparação de liberação controlada é reduzida em aproximadamente 20-30% quando comparada com o comprimido convencional. Entretanto, isto demonstrou não ter significância para a eficácia clínica, uma vez que a área sob a curva de efeito (AUEC) para a frequência cardíaca é a mesma que para comprimidos convencionais. A ligação do metoprolol às proteínas plasmáticas é baixa, aproximadamente 5-10%.

Metabolismo e eliminação

O metoprolol sofre metabolismo oxidativo no fígado primariamente pela isoenzima CYP2D6. Três principais metabólitos foram identificados, entretanto nenhum deles tem efeito betabloqueador de importância clínica.

Cerca de 95% da dose oral pode ser recuperada na urina Aproximadamente 5% da dose administrada é excretada na urina como fármaco inalterado, podendo aumentar para até 30% em casos isolados. A meiavida de eliminação do metoprolol no plasma é em média de 3,5 horas (extremos: 1 e 9 horas). Entretanto, as características da liberação controlada proporcionam concentrações plasmáticas constantes e eficazes por 24 horas com a administração única diária. A velocidade de depuração total é de aproximadamente 1 L/min.

Os pacientes idosos não apresentam alterações significativas na farmacocinética do metoprolol em comparação com pessoas jovens.

A biodisponibilidade sistêmica e a eliminação do metoprolol não são alteradas em pacientes com função renal reduzida. Entretanto, a excreção dos metabólitos é reduzida. Foi observado um acúmulo significativo dos metabólitos em pacientes com uma taxa de filtração glomerular inferior a 5 mL/min. Esse acúmulo de metabólitos, entretanto, não aumenta o efeito betabloqueador.

A farmacocinética do metoprolol é pouco afetada pela diminuição da função hepática. Entretanto, em pacientes com cirrose hepática grave e derivação portacava, a biodisponibilidade do metoprolol pode aumentar e a depuração total pode ser reduzida. Os pacientes com anastomose portacava apresentaram uma depuração total de aproximadamente 0,3 L/min e valores da área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo (AUC) até 6 vezes maiores que em indivíduos sadios.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida é rapidamente absorvida no trato gastrointestinal com biodisponibilidade de aproximadamente 60-80%.

A hidroclorotiazida não é metabolizada e é excretada quase que integralmente como fármaco inalterado pelos rins. Sua eliminação do plasma é bifásica com uma meia-vida de eliminação de 9-14 horas.

Succinato de Metoprolol + Hidroclorotiazida

Não foi encontrada interação farmacocinética entre metoprolol e hidroclorotiazida, quando administrados em combinação na forma convencional ou de liberação controlada.

O comprimido desintegra-se rapidamente após a ingestão, dispersando os grânulos ao longo do trato gastrointestinal, os quais vão liberando o metoprolol continuamente por cerca de 20 horas. A meia-vida de eliminação do metoprolol é, em média, de 3,5 horas. Assim, uma concentração plasmática constante de metoprolol é alcançada com intervalo de administração de 24 horas. A velocidade de liberação é independente de fatores fisiológicos, tais como, pH, alimentos e peristaltismo.

A hidroclorotiazida é rapidamente absorvida após a desintegração do comprimido. O perfil de concentração plasmática é similar ao de outras preparações de liberação imediata, com um pico plasmático alcançado após aproximadamente 2 horas.

Dados de Segurança Pré-clinica

Não foi encontrado nenhum dado relevante.