Bula do Starform

Starform é um antidiabético oral que reduz os níveis de glicose sanguínea, com o mínimo risco de hipoglicemia.

Como o Starform funciona?

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A nateglinida é um derivado de um aminoácido (fenilalanina), que é diferente de outros agentes antidiabéticos (medicamentos que tratam o diabetes). Restaura a secreção primária de insulina, resultando em uma redução da glicose pós-prandial (após as refeições) e HbA_1C (hemoglobina glicada).

A secreção primária de insulina é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico (controle dos níveis de glicose no sangue) normal. Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinemia pós-prandial, a qual tem sido associada com hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue) tardia.

O cloridrato de metformina é um antidiabético oral pertencente ao grupo químico das biguanidas.

Em diabéticos, o cloridrato de metformina diminui a hiperglicemia com baixo risco de causar hipoglicemia. O cloridrato de metformina reduz a hiperglicemia e melhora a tolerância à glicose.

A nateglinida é um derivado de um aminoácido (a fenilalanina), que é diferente de outros agentes antidiabéticos (medicamentos que tratam o diabetes). A nateglinida restabelece a secreção precoce de insulina, resultando em uma redução da glicose pós-prandial (após as refeições) e da HbA1c (hemoglobina glicada).

A secreção precoce de insulina é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico (controle dos níveis de glicose no sangue) normal. Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinemia pós-prandial , a qual tem sido associada com hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue) tardia.

O cloridrato de metformina é um antidiabético oral pertencente ao grupo químico das biguanidas.

Em diabéticos, o cloridrato de metformina diminui a hiperglicemia com baixo risco de causar hipoglicemia. O cloridrato de metformina reduz a hiperglicemia e melhora a tolerância à glicose.

Este medicamento é contraindicado para uso porpacientes com: 

• Conhecida hipersensibilidade (alergia) a nateglinida ou ao cloridrato de metformina ou a qualquer excipiente;
• Diabetes mellitus tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente);
• Insuficiência renal (redução da função dos rins) [creatinina sérica maior ou igual a 1,5 mg/dL (maior que 135 micromol/L) em homens adultos e maior ou igual a 1,4 mg/dL (maior que 110 micromol/L) em mulheres adultas. Este valor limite pode ser reduzido de acordo com a idade e massa muscular];
• Insuficiência cardíaca congestiva (quando o coração fica incapaz de bombear sangue para o corpo) necessitando de tratamento medicamentoso;
• Pré-coma diabético (estado de inconsciência devido a uma complicação do diabetes) e cetoacidose (complicação grave do diabetes com intensa concentração de açúcar no sangue);
• Gravidez e lactação (amamentação). 
• Administração de meios de contraste iodados (com iodo) intravasculares.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Starform deve ser tomado nas principais refeições. A dose mais adequada a você será ajustada pelo seu médico.

Como dose usual, recomenda-se administrar 1 comprimido de nateglinida e 1 comprimido de cloridrato de metformina no momento das principais refeições.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento, mesmo se forem diferentes das informações contidas nessa bula.

Se você tiver que pular uma refeição principal, não tome a dose correspondente de Starform.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Starform?

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Tome a medicação assim que lembrar (antes de uma refeição) e tome a sua próxima dose no horário usual, entretanto, se está quase no horário da próxima dose, não tome a dose esquecida.

Não tome uma dose dobrada para compensar o comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tome a medicação assim que lembrar (antes de uma refeição) e tome a sua próxima dose no horário usual, entretanto, se está quase no horário da próxima dose, não tome a dose esquecida. Não tome uma dose dobrada para compensar o comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue)

Foi observada hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus Tipo 2 tratados com dieta e exercícios recomendados, bem como naqueles tratados com agentes antidiabéticos orais.

Pacientes idosos, pacientes desnutridos e pacientes com insuficiência adrenal ou insuficiência pituitária (diminuição na produção de alguns hormônios pela disfunção de algumas glândulas do corpo) ou insuficiência renal grave são mais susceptíveis ao efeito redutor da glicose com estes tratamentos.

O risco de hipoglicemia em pacientes diabéticos Tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool. 

A combinação com agentes antidiabéticos orais pode aumentar o risco de hipoglicemia.

Hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em pacientes recebendo β-bloqueadores adrenérgicos (tipo de medicamento que trata a pressão alta).

Acidose láctica

A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara, mas grave, que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina.

Casos relatados de acidose láctica em pacientes tratados com metformina ocorrem principalmente em pacientes diabéticos com insuficiência renal significativa.

A incidência de acidose láctica pode e deve ser reduzida avaliando também outros fatores de risco associados, como:

• Diabetes mal controlada;
• Cetose;
• Jejum prolongado;
• Consumo excessivo de álcool;
• Insuficiência hepática e quaisquer condições associadas à hipóxia.

A acidose láctica é caracterizada por:

• Dispneia (dificuldade em respirar) acidótica;
• Dor abdominal;
• Hipotermia (temperatura do corpo mais baixa que o normal);
• Seguida de coma (diminuição profunda da atividade do cérebro).

Se houver suspeita de acidose metabólica, o tratamento com Starform deve ser interrompido e você deve procurar ajuda médica imediatamente.

Monitoramento da função renal (dos rins)

O cloridrato de metformina é conhecido por ser substancialmente excretado (eliminado) pelo rim e o risco de acúmulo de cloridrato de metformina e acidose láctica aumentam com o grau de comprometimento da função renal.

Pacientes com níveis de creatinina sérica (tipo de exame de laboratório que mede a função dos rins) acima do limite superior do intervalo normal para a sua idade e sexo, não devem receber Starform.

Uma vez que o avanço da idade está associado com a redução da função renal, Starform deve ser cuidadosamente titulado em idosos para estabelecer a dose mínima para o controle adequado da glicemia e a função renal deve ser monitorada regularmente. Além disso, um cuidado especial deve ser exercido quando a função renal pode estar comprometida, por exemplo, ao iniciar a terapia anti-hipertensiva ou diurética ou quando se inicia o tratamento com medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINE).

A função renal deve ser verificada e avaliada como normal antes do início de Starform, em pelo menos uma vez ao ano em pacientes com função renal normal e pelo menos de duas a quatro vezes ao ano em pacientes com níveis de creatinina sérica no limite superior do normal. Além disso, os pacientes nos quais a disfunção renal é esperada, devem ter sua função renal avaliada mais frequentemente. Starform deve ser interrompido se há evidência de insuficiência renal.

O uso de Starform deve ser temporariamente suspenso em qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores não associados com a ingestão limitada de alimentos e líquidos) e não deve ser reiniciado até que a ingestão oral do paciente retome e a função renal seja avaliada como normal.

Administração intravascular de meios de contraste iodados (com iodo)

Starform deverá ser temporariamente interrompido em pacientes submetidos à exames radiológicos envolvendo administração intravascular de meios de contraste iodados, porque a utilização de tais produtos pode resultar na alteração aguda da função renal e aumentar o risco de acidose láctica.

Em pacientes submetidos a tais exames, Starform deve ser temporariamente interrompido no momento ou antes do procedimento, não administrado por 48 horas subsequentes ao procedimento e reinstituído somente após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal.

Estados de hipóxia (ausência de oxigênio nos tecidos do corpo)

Colapso cardiovascular (choque), insuficiência cardíaca congestiva aguda (quando o coração fica incapaz de bombear sangue para o corpo), infarto agudo do miocárdio (do coração) e outras condições caracterizadas por hipoxemia (baixa concentração de oxigênio no sangue) foram associadas à acidose láctica e podem também causar azotemia pré-renal (alteração bioquímica no sangue).

Se ocorrerem tais eventos quando você estiver tomando Starform, a medicação deve ser imediatamente descontinuada.

Perda de controle da glicose no sangue

Quando um paciente estabilizado com qualquer agente antidiabético oral é exposto à situações de estresse como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode ocorrer perda do controle glicêmico. Nessas ocasiões, pode ser necessário interromper o tratamento antidiabético oral e substituí-lo por insulina de forma temporária.

Insuficiência da função hepática

Uma vez que a função hepática comprometida está associada com alguns casos de acidose láctica, está associado risco ao cloridrato de metformina. Starform é contraindicado em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de insuficiência hepática.

Ingestão de álcool

O álcool é conhecido por potencializar o efeito do cloridrato de metformina sobre o metabolismo do lactato. Os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool durante o tratamento com Starform.

Níveis de vitamina B12

O componente metformina de Starform foi associado à diminuição dos níveis séricos (sanguíneos) de vitamina B12, sem manifestações clínicas. Esta diminuição está muito raramente associada com anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação do cloridrato de metformina e/ou com suplementação de vitamina B12.

Mulheres em idade fértil

Mulheres que pretendem engravidar não devem tomar Starform.

Quando a gravidez é confirmada em mulheres que tomam Starform, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

Informações sobre alguns dos ingredientes de Starform

Os comprimidos de nateglinida contêm lactose (açúcar do leite). Se você tem intolerância grave à lactose, informe o seu médico antes de tomar Starform.

Reações adversas a medicamentos dos estudos clínicos

Em estudos clínicos em todo o mundo, cerca de 450 pacientes com diabetes Tipo 2 foram tratados com a combinação nateglinida-metformina.

As reações adversas mais frequentes relatadas em mais de 5% dos pacientes tratados com a combinação nateglinida-metformina e que foram mais comuns do que nos pacientes tratados com placebo foram:

• Hipoglicemia (diminuição da quantidade de açúcar no sangue);
• Diarreia.

Não foi relatada nenhuma reações adversa grave ao medicamento ou mortes com a combinação nateglinida-metformina nos estudos clínicos.

As reações adversas ao medicamento levaram à interrupção da medicação em estudo em 2,9 a 4,5% dos pacientes, estas reações adversas ao medicamento eram principalmente sintomas sugestivos de:

• Hipoglicemia;
• Diarreia;
• Dor abdominal;
• Glaucoma (aumento da pressão intraocular);
• Diminuição da libido (desejo sexual);
• Alterações no eletrocardiograma (exame no coração);
• Fadiga (cansaço).

Além disso, as seguintes reações adversas ao medicamento foram relatadas em ≥ 1,0% a ≤ 5,0% dos pacientes tratados com a combinação nateglinida-metformina e foram mais comumente relatadas do que com placebo:

• Náuseas;
• Tremor;
• Fadiga;
• Astenia (fraqueza).

Reações adversas ao medicamento de relatos espontâneos e casos na literatura (frequência desconhecida) 

As reações adversas abaixo ao medicamento foram oriundas da experiência pós-comercialização com Starform através de relatos de casos espontâneos e casos da literatura.

Devido estas reações serem reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar as suas frequências, e são de sistema de órgãos MedDRA.

Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas ao medicamento são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Distúrbios do sistema imunológico	Hipersensibilidade (alergia)
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Diminuição do apetite
Distúrbios do sistema nervoso	Tontura, dor de cabeça
Distúrbios gastrintestinais	Vômito, dispepsia (má digestão), flatulência (gases)
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Prurido (coceira), eritema (vermelhidão)

Reações adversas adicionais foram relatadas em associação a outros medicamentos contendo nateglinida e/ou metformina

Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas ao medicamento são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Distúrbios do metabolismo e nutrição	Acidose láctica (complicação metabólica grave), deficiência de vitamina B12
Distúrbios do sistema nervoso	Disgeusia (alteração no paladar)
Distúrbios hepatobiliares	Hepatite (inflamação do fígado), aumento das enzimas hepáticas (do fígado)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Urticária (erupção na pele com coceira), erupção cutânea

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez

Como outros agentes antidiabéticos orais, o uso de Starform durante a gravidez é contraindicado.

Diabetes mellitus não controlada durante a gravidez (gestacional ou permanente) está associada ao aumento do risco de anomalias congênitas (malformação de órgãos ou partes do corpo durante o desenvolvimento do feto) e mortalidade perinatal (mortes que ocorrem da 28ª semana de gravidez ao sétimo dia após o nascimento).

Recomenda-se a utilização de insulina durante a gravidez para manter os níveis de glicose no sangue.

Nateglinida

Não existe experiência suficiente em mulheres grávidas, portanto, a segurança da nateglinida em mulheres grávidas não pode ser estabelecida.

Cloridrato de metformina

Uma quantidade limitada de dados da utilização de metformina em mulheres grávidas não indica um aumento do risco de anomalias congênitas.

Amamentação

Como apenas dados limitados estão disponíveis, a amamentação é contraindicada durante o tratamento com nateglinida e metformina.

Fertilidade

O efeito da combinação de nateglinida-metformina na fertilidade em humanos não é conhecido.

Dirigindo e operando máquinas

Você deve ser advertido de que reações adversas a medicamentos como hipoglicemia e tonturas foram observadas com o uso Starform. Na presença de tais efeitos, você não deve dirigir, operar máquinas, ou fazer qualquer outra atividade que requer atenção.

Você deve estar ciente dos primeiros sinais de um episódio de hipoglicemia e as medidas corretivas a serem implementadas (como parar o veículo, comer açúcar).

Comprimidos revestidos 120 mg/500 mg e 120 mg/850 mg

Embalagens contendo 48 ou 84 comprimidos revestidos de nateglinida + 48 ou 84 comprimidos revestidos de cloridrato de metformina.

Via oral.

Uso adulto.

Apresentações

Comprimidos revestidos de 120 mg de nateglinida.

Comprimidos revestidos de 500 ou 850 mg de cloridrato de metformina.

Embalagens contendo 48 ou 84 comprimidos revestidos de nateglinida + 48 ou 84 comprimidos revestidos de cloridrato de metformina.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido contém

120 mg de nateglinida.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido férrico amarelo.

Cada comprimido revestido contém

500 ou 850 mg de cloridrato de metformina.

Excipientes: povidona, estearato de magnésio, croscarmelose sódica, dióxido de silício, Opadry branco Y-1-7000 (hipromelose, dióxido de titânio e macrogol 400).

Nateglinida

Uma superdose pode resultar em um exagerado efeito redutor da glicose, com o desenvolvimento de sintomas de hipoglicemia. Sintomas de hipoglicemia sem perda de consciência ou sinais neurológicos devem ser tratados com glicose oral e ajustes nas dosagens posológicas e/ou nos padrões das refeições.

Cloridrato de metformina

Os principais sintomas de uma superdose são acidose lática (complicação metabólica grave) e hipoglicemia. Entretanto não foi estabelecida nenhuma relação causal da hipoglicemia com a superdose de metformina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Os comprimidos de nateglinida contêm lactose (açúcar do leite). Se você tem intolerância grave à lactose, informe o seu médico antes de tomar Starform.

Nateglinida - Interações previstas a serem consideradas

Efeitos da nateglinida sobre outros medicamentos

Nenhum ajuste de dose é necessário em consequência da administração concomitante da nateglinida com digoxina, varfarina ou diclofenaco. De forma semelhante, também não se verificou interação farmacocinética clinicamente significativa da nateglinida com outros antidiabéticos orais, tais como o cloridrato de metformina ou glibenclamida.

A nateglinida não tem nenhuma influência sobre a ligação proteica do propranolol, glibenclamida, nicardipino, varfarina, fenitoína, ácido acetilsalicílico e tolbutamida.

Efeitos de outros medicamentos sobre a nateglinida

Inibidores da CYP2C9 (enzima do fígado responsável pelo metabolismo de alguns medicamentos):

Potentes inibidores da CYP2C9 (ex.: fluconazol, genfibrozila, sulfimpirazona) podem aumentar a exposição da nateglinida e aumentar o possível risco de hipoglicemia.

A ação hipoglicemiante (diminuição do nível de açúcar no sangue) dos agentes antidiabéticos orais pode ser potencializada por determinados fármacos, incluindo agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (classe de medicamentos que tratam as inflamações), salicilatos (classe de medicamentos que tratam a dor), inibidores da monoaminoxidase e agentes beta-bloqueadores adrenérgicos não-seletivos (classes de medicamentos que tratam a pressão alta), hormônios anabolizantes (por exemplo, metandrostenolona), guanetidina, Gymnema sylvestre, glucomannan e ácido tióctico.

A ação hipoglicemiante dos agentes antidiabéticos orais pode ser reduzida por certos medicamentos, incluindo tiazidas (classe de medicamentos diuréticos), corticosteroides (classe de hormônios), medicamentos para a tireoide, simpatomiméticos (medicamentos que estimulam os nervos simpáticos), somatropina (hormônio de crescimento), análogos da somatostatina (por exemplo, lanreotida, octreotida) rifampicina (medicamento que trata infecções), fenitoína (medicamento que trata epilepsia) e erva de São João.

Cloridrato de metformina - Interações previstas a serem consideradas

Efeitos da metformina sobre outros medicamentos

Furosemida:

A metformina diminuiu o pico de concentração plasmática (C_max), área sob a curva (ASC) da furosemida no sangue, sem alteração no clearance (depuração) renal da furosemida.

Nifedipino:

A metformina teve efeitos mínimos sobre o nifedipino.

Glibenclamida:

Foram observadas reduções da C_max, ASC da glibenclamida no sangue, mas foram altamente variáveis. Portanto, o significado clínico deste achado não é claro.

Fármaco catiônico (cimetidina):

A metformina não teve efeito sobre a farmacocinética da cimetidina.

Vitamina B12:

O cloridrato de metformina tem sido associado à diminuição dos níveis séricos de vitamina B12, sem manifestações clínicas. Essa diminuição é muito raramente associada à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação do cloridrato de metformina e/ou suplementação de vitamina B12.

Femprocumona:

Foi relatado um aumento na eliminação da femprocumona quando coadministrada com metformina.

Efeitos de outros medicamentos sobre a metformina

Furosemida:

Aumentou a C_máx e ASC da metformina no sangue, sem alteração no clearance (depuração) renal da metformina.

Nifedipino:

Aumentou tanto a absorção (e, portanto, a C_max e ASC de exposição) e a excreção de metformina.

Glibenclamida:

Não produziu mudanças nos parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos da metformina.

Álcool:

Envenenamento agudo por álcool aumenta o risco de acidose láctica, especialmente nos casos de jejum, má nutrição e insuficiência hepática. O álcool potencializa o efeito do cloridrato de metformina sobre o metabolismo de lactato.

Contrastes a base de iodo:

A administração intravascular de meios de contraste iodados a pacientes que estão recebendo metformina, pode aumentar o risco de acidose láctica.

Fármacos catiônicos:

Cloridrato de metformina pode interagir com os fármacos catiônicos, tais como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, triantereno, trimetoprima, ou vancomicina, cimetidina e ranitidina (antagonista H2). Estes medicamentos são eliminados por secreção tubular renal e, teoricamente, têm o potencial de interação com a metformina por competição pelos sistemas de transporte tubulares renais comuns. Assim, com a cimetidina, a aumento na concentração da metformina no plasma/sangue e ASC foram observados em 60% e 40%, respectivamente. Embora nenhum estudo de interação direta esteja disponível (exceto para a cimetidina), é recomendado o monitoramento cuidadoso dos pacientes e das doses de metformina e desses medicamentos.

Goma guar e inibidores da alfa-glicosidase:

Os níveis de concentração sanguínea do cloridrato de metformina podem ser diminuídos pela goma guar e inibidores da alfa-glicosidase.

Outros medicamentos:

É importante observar que durante a terapia concomitante com outros medicamentos (tais como as tiazidas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, produtos tireoideanos, estrogênios, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, medicamentos bloqueadores dos canais de cálcio, e isoniazida) que podem modificar os níveis de glicose no sangue, podem ser necessários acompanhamento do controle glicêmico e ajuste de dose de Starform.

Outros medicamentos antidiabéticos:

O cloridrato de metformina, um dos componentes de Starform, pode ser administrado concomitantemente com sulfonilureias. Nenhuma interação direta com outros antidiabéticos orais é conhecida. Entretanto, a administração concomitante com esses medicamentos, pode agir aditivamente e diminuir os níveis sanguíneos de glicose levando a hipoglicemia se a dose de cloridrato de metformina não for ajustada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados da eficácia

Um estudo de 24 semanas duplo-cego, randomizado, grupo paralelo, de dose fixa foi feito para avaliar a segurança, eficácia e tolerabilidade da nateglinida em combinação com metformina comparada com a metformina em monoterapia em indivíduos com diabetes mellitus não insulino-dependentes inadequadamente controlada com meformina e dieta.

Pacientes do sexo masculino e feminino com 30 anos ou mais com diabetes mellitus Tipo 2 há pelo menos 6 meses, que receberam metformina em monoterapia por um período mínimo de 3 meses, nos quais a dose diária de metformina foi ≥ 1500 mg por no mínimo um mês antes da semana -4, foram incluídos. O estudo consistiu em um período de entrada (“run-in”) simples-cego de 4 semanas e de um período de tratamento de 24 semanas duplo-cego randomizado. Durante o período run-in, todos os pacientes receberam nateglinida placebo antes das três refeições principais e 1.000 mg de metformina duas vezes por dia (antes ou imediatamente após o café da manhã e jantar).

Todos os pacientes randomizados continuaram a receber metformina 1.000 mg duas vezes (antes ou imediatamente após o café da manhã e jantar) e, adicionalmente foram randomizados para receber nateglinida placebo (152 pacientes), 60 mg (155 pacientes) ou 120 mg (160 pacientes) antes das três refeições principais. O critério chave de inclusão para o período duplo-cego, randomizado foi uma HbA_1C média das visitas das semanas -4 e -2 na faixa de 6,8-11,0%. Pacientes com glicemia plasmática de jejum (GPJ) > 15 mmol/L na semana -4 ou na semana -2 foram excluídos.

Os pacientes foram avaliados pela variação da HbA_1C, glicemia de jejum, peso corporal e perfil lipídico iniciais. As variáveis de segurança foram os eventos adversos, a automonitorização da glicose sanguínea (AMGS) para hipoglicemia suspeita, sinais vitais, avaliações de ECG e avaliações laboratoriais (hematologia, química e exame de urina).

Reduções estatisticamente significativas na HbA_1C e GPJ iniciais foram observadas em pacientes tratados com terapia combinada em comparação com metformina em monoterapia (veja Tabelas 1 e 2). Não foram observadas alterações significativas em nenhum dos grupos de tratamento para a mudança no peso corporal e perfil lipídico.

Tabela 1 - HbA_1C (%) inicial e alterações ajustadas desde o início até o desfecho do estudo populacional (IDT)

*Estatisticamente significante no nível de 0,05 após o ajuste de Dunnett para comparações múltiplas.
Ajustados = mínimos quadrados médios.
EP = erro padrão.
IC = intervalo de confiança.
Nat = nateglinida.

Tabela 2 - GPJ (mmol/l) inicial e alterações ajustadas desde o início até o desfecho do estudo populacional (IDT)

*Estatisticamente significante no nível de 0,05 após o ajuste de Dunnett para comparações múltiplas Ajustados = mínimos quadrados médios.
EP = erro padrão.
IC = intervalo de confiança.
Nat = nateglinida.

O estudo de 24 semanas, duplo-cego randomizado, grupo paralelo foi conduzido para avaliar prospectivamente a eficácia, segurança e tolerabilidade da nateglinida em monoterapia, metformina em monoterapia, nateglinida em combinação com metformina e placebo em indivíduos com diabetes mellitus não insulino-dependente inadequadamente controlada apenas com dieta. Paciente do sexo masculino e feminino com 30 anos ou mais com diabetes mellitus Tipo 2 há pelo menos 3 meses, que estava em dieta por 3 semanas antes da visita da semana -4 foram avaliados para a mudança no HbA_1c inicial.

Foi prescrito um comprimido de 120 mg de nateglinida antes do café da manhã, almoço e jantar. Foi prescrito metformina com ou imediatamente após o café da manhã (semana 1), com ou imediatamente após o café da manhã e jantar (semana 2) e com ou imediatamente após as três refeições (semana 3 em diante).

Alteração na glicemia plasmática de jejum (GPJ), peso corporal, qualidade de vida (QDV), perfil lipídico, glicemia pré e pós-Sustacal, insulina e C-peptídeo. Parâmetro primário de eficácia foi avaliado usando a intenção de tratar (IDT). O modelo ANCOVA, ajustando para o tratamento, inicial, centro, tratamento por centro e tratamento por interação inicial foi usado para analisar os desfechos primário e secundário.

505 pacientes completaram o estudo (135 com nateglinida + metformina, 133 com nateglinida, 132 com metformina e 105 com placebo). Alteração no HbA_1C produziu no desfecho de nateglinida (-0,45%) e metformina (-0,78%) parece ser sinérgica, produzindo um decréscimo de 1,43% para a terapia combinada (veja Tabela 3).

Tabela 3 - Alterações no início em HbA_1C (%) até o desfecho do estudo populacional (IDT)

* Indica significância estatística no nível de 0,05.
Nat = nateglinida, Met = metformina.
EP = erro padrão.
IC = intervalo de confiança.

A redução no GPJ para a terapia de nateglinida em combinação com metformina foi estatisticamente significante maior do que nateglinida e metformina em monoterapia, e a redução para a metformina em monoterapia foi significante maior do que nateglinida em monoterapia (veja Tabela 4).

Tabela 4 - Alterações de GPJ (mmol/L) do início ao desfecho do estudo (IDT populacional)

* Indica significância estatística no nível de 0,05.
Nat = nateglinida, Met = metformina.
EP = erro padrão.
IC = intervalo de confiança.

A terapia de combinação e a nateglinida em monoterapia foram significantemente melhores do que o placebo e a metformina em monoterapia na diminuição das excursões de glicose pós-Sustacal pós-prandial.

Após 24 semanas de tratamento, pacientes que completaram o estudo principal ou descontinuaram por sintomas de hiperglicemia ou resposta terapêutica insatisfatória após pelo menos 12 semanas de tratamento foram inscritos em um estudo de extensão duplo-cego, randomizado, grupo paralelo, dose fixa de 28 semanas de duração. Deste modo, 52 semanas do total do vínculo de tratamento duplo foi administrado desde a randomização no estudo principal. Os indivíduos elegíveis continuaram o tratamento duplo-cego randomizado em toda a extensão, com uma exceção: indivíduos no grupo de tratamento duplo-cego com placebo foram transferidos para o grupo duplo-cego com nateglinida em consequência da entrada neste estudo de extensão. 400 indivíduos (103 no grupo com nateglinida mais metformina, 104 no grupo com nateglinida, 89 no grupo com nateglinida placebo e 104 no grupo com metformina) foram inscritos no estudo de extensão e 224 completaram o estudo (69 no grupo com nateglinida mais metformina, 48 no grupo com nateglinida, 47 no grupo com nateglinida placebo e 60 no grupo com metformina).

A terapia de combinação de nateglinida e metformina resultou em uma redução significantemente maior na HbA_1C do início para a extensão da intenção de tratar (EXT IDT) da população em relação a qualquer uma das monoterapias e placebo. No entanto, a redução foi significativa em GPJ com terapia combinada apenas quando em comparação com nateglinida monoterapia e com placebo.

A nateglinida e metformina parecem ter mecanismo de ação complementar quando administrados com uma terapia de combinação, com efeitos da metformina sobre o GPJ e efeitos da nateglinida sobre as excursões de glicose pós-prandial produzindo diminuição sinérgica na HbA_1C e GPJ.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: outros medicamentos hipoglicemiantes orais.

Código ATC: Nateglinida: A10BX03 e Metformina: A10BA02.

Mecanismo de ação/Farmacodinâmica

Nateglinida

A nateglinida é um derivado de um aminoácido (fenilalanina), que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos. Restaura a secreção primária de insulina, resultando em uma redução da glicose pós-prandial e HbA_1C.

A secreção primária de insulina é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico normal. A nateglinida, quando tomada antes das refeições, restaura a fase primária ou primeira fase de secreção de insulina, que é perdida em pacientes com diabetes Tipo 2. Esta ação é mediada por uma interação rápida e transitória com canal de íon potássio-ATP (K+ATP) nas células beta do pâncreas. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a nateglinida tem uma seletividade 300 vezes maior para as células beta do pâncreas em relação aos canais de K+ATP cardiovasculares.

Ao contrário de outros agentes antidiabéticos orais, a nateglinida induz uma significativa secreção de insulina durante os primeiros 15 minutos após uma refeição. Isto reduz as excursões de glicemia pós-prandial (picos). Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinemia pós-prandial, a qual tem sido associada com hipoglicemia tardia. A nateglinida é rapidamente eliminada.

A secreção induzida pela nateglinida de insulina pelas células beta do pâncreas é sensível à glicose, de tal forma que é secretada menos insulina à medida que o nível de glicose cai. Inversamente, a coadministração de alimentos ou infusão de glicose resulta em um claro aprimoramento da secreção de insulina. O reduzido potencial da nateglinida em estimular a secreção de insulina em baixas concentrações de glicose no ambiente proporciona proteção adicional à hipoglicemia, tal como quando se deixa de ingerir uma refeição.

Cloridrato de metformina

O cloridrato de metformina é um antidiabético oral pertencente ao grupo químico das biguanidas.

Em contraste com as sulfonilureias, o cloridrato de metformina não estimula a secreção da insulina e não tem efeito hipoglicemiante em não diabéticos. Em diabéticos, o cloridrato de metformina diminui a hiperglicemia com baixo risco de causar episódios hipoglicêmicos (exceto em jejum prolongado ou em combinação com sulfonilureias ou insulina).

O mecanismo de ação do cloridrato de metformina é caracterizado por:

• Um aumento da sensibilidade periférica à insulina e da absorção celular de glicose;
• Uma inibição da gliconeogênese hepática;
• Um retardo da absorção intestinal de glicose.

Estas ações combinadas contribuem para que o cloridrato de metformina reduza a hiperglicemia e melhore a tolerância à glicose. A ação periférica do cloridrato de metformina sobre a resistência à insulina é provavelmente acompanhada por um efeito pós-receptor, independente da ligação receptor-insulina.

Em estudos com cloridrato de metformina um efeito favorável foi observado sobre o metabolismo de lipídeos (especialmente uma redução dos níveis aumentados de colesterol total e em alguns estudos também uma redução dos níveis aumentados de triglicérides).

Farmacocinética

Nateglinida

Absorção

A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral do comprimido antes de uma refeição, com o pico de concentração média da nateglinida ocorrendo geralmente em menos de uma hora. A nateglinida é rápida e quase completamente absorvida ( maior ou igual a 90%) a partir de uma solução oral. Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72%. Em pacientes diabéticos Tipo 2, aos quais foi administrada nateglinida no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes das três refeições por dia, durante uma semana, a nateglinida apresentou uma farmacocinética linear tanto para a área sob a curva (ASC) quanto para a C_máx, e o T_máx foi independente da dose.

Distribuição

Calcula-se que o volume de distribuição da nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dados intravenosos, seja de aproximadamente 10 litros. Estudos in vitro mostraramque a nateglinida está extensivamente ligada (97-99%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina sérica e, em menor extensão, à alfa1-ácido-glicoproteína. A extensão da ligação às proteínas séricas é independente da concentração do fármaco no intervalo de teste de 0,1-10 micrograma de nateglinida/mL.

Biotransformação/Metabolismo

A nateglinida é extensivamente metabolizada pelo sistema oxidase de função mista antes da eliminação. Os principais metabólitos encontrados em humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, ou do carbono metil ou em um dos grupos metil. A atividade dos principais metabólitos écerca de 5-6 e 3 vezes menos potente do que a da nateglinida, respectivamente. Os metabólitos menores identificados foram um diol, um isopropeno e acilglicuronídio(s) da nateglinida. Apenas o metabólito menor isopropeno possui atividade, que é quase tão potente quanto a nateglinida.

Dados disponíveis de experimentos in vitro e in vivo indicam que a nateglinida é predominantemente metabolizada pelo citocromo P450 2C9 (70%) e em menor grau pelo CYP 3A4 (30%).

Eliminação

A nateglinida e os seus metabólitos são rápida e completamente eliminados.

Aproximadamente 75% da nateglinida [¹⁴C] administrada é recuperada na urina em seis horas após a dose. A maioria da nateglinida [¹⁴C] é excretada através da urina (83%), com um adicional de 10% eliminado nas fezes. Aproximadamente 6-16% da dose foi excretada na urina como fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a meia-vida de eliminação da nateglinida foi, em geral, por volta de 1,5 hora em todos os estudos da nateglinida com voluntários e pacientes diabéticos Tipo 2.

De forma consistente com a sua curta meia-vida de eliminação, não há acúmulo aparente de nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes diariamente.

Efeito dos alimentos

Quando da administração pós-prandial, a absorção da nateglinida (ASC) permanece inalterada. No entanto, há um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na C_máx e um atraso no tempo para a concentração plasmática máxima (T_máx). É recomendado que a nateglinida seja administrada antes das refeições. Normalmente é ingerida imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição, mas pode ser ingerida até 30 minutos antes das refeições.

População especial

Gênero:

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.

Idade:

A idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas da nateglinida.

Insuficiência hepática:

A disponibilidade sistêmica e a meia-vida da nateglinida em indivíduos não diabéticos com insuficiência hepática leve a moderada, não diferem de forma clinicamente significativa das dos indivíduos saudáveis. Os pacientes com doença hepática grave não foram estudados, e neste grupo, a nateglinida deve ser utilizada com precaução.

Insuficiência renal:

A disponibilidade sistêmica e a meia-vida da nateglinida em indivíduos diabéticos com insuficiência renal moderada a grave [clearance (depuração) de creatinina 15-50 mL/min/1,73 m²] e em pacientes que necessitam de diálise, não diferem de forma clinicamente significativa das dos indivíduos saudáveis.

Cloridrato de metformina

Absorção

Após uma dose oral de cloridrato de metformina, o pico de concentração plasmática (C_max) é alcançado em 2,5 horas (T_máx). A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de 500 ou 850 mg de cloridrato de metformina é de aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis.

Após administração oral, a absorção de cloridrato de metformina é saturável e incompleta. Assume-se que a farmacocinética da absorção de cloridrato de metformina é não linear.

Nas doses e nos esquemas de dosagem habituais, as concentrações plasmáticas do cloridrato de metformina no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 24 a 48 horas e são geralmente menores do que 11 microgramas/mL. Em ensaios clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de cloridrato de metformina (C_máx) não excederam 4 microgramas/mL, mesmo com doses máximas.

A alimentação diminui a extensão e atrasa levemente a absorção de cloridrato de metformina, como demonstrado pela C_max aproximadamente 40% menor, uma ASC (área sob a curva) 25% menor e um prolongamento de 35 minutos no T_max após a administração de dose única de um comprimido de 850 mg do cloridrato de metformina com alimento, comparado com o comprimido na mesma concentração administrado em jejum. A relevância clínica destas reduções é desconhecida.

Distribuição

O volume de distribuição aparente do cloridrato de metformina após doses orais únicas de 850 mg foi em média 654 ± 358 L. O cloridrato de metformina liga-se de forma não significativa às proteínas plasmáticas, em contraste com as sulfonilureias, que são mais de 90% ligadas às proteínas. Partições do cloridrato de metformina nos eritrócitos, a maioria provavelmente em função do tempo. Em doses clínicas usuais e esquemas de dosagem do cloridrato de metformina, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio do cloridrato de metformina são atingidas dentro de 24 a 48 horas e são geralmente menos de 1 micrograma/mL.

Biotransformação/Metabolismo

O cloridrato de metformina é excretado inalterado na urina. Nenhum metabólito foi identificado em humanos.

Eliminação

Após uma dose oral, a fração não absorvida recuperada na fezes foi 20-30%.

O clearance renal (depuração) do cloridrato de metformina é maior que 400 mL/min, 3,5 vezes maior que o clearance (depuração) da creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal via de eliminação.

Após a administração oral, aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado pela via renal dentro das primeiras 24 horas, com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa dos eritrócitos possa ser um compartimento de distribuição.

População especial

Idade:

A idade (12-45 anos) não influenciou as propriedades farmacocinéticas da metformina. No entanto, o clearance (depuração) da metformina pode ser reduzido em pacientes idosos com função renal comprometida.

Gênero:

Parâmetros farmacocinéticos do cloridrato de metformina não diferem significativamente entre os indivíduos normais e pacientes com diabetes Tipo 2, quando analisados de acordo com o sexo (homens = 19, mulheres = 16). Da mesma forma, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes do Tipo 2, o efeito anti-hiperglicemiante do cloridrato de metformina foi comparável em homens e mulheres.

Insuficiência hepática:

Não foram conduzidos estudos de farmacocinética do cloridrato de metformina em indivíduos com insuficiência hepática.

Insuficiência renal:

Em pacientes com insuficiência renal, o clearance (depuração) renal da metformina é diminuído proporcionalmente ao clearance (depuração) da creatinina e assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, conduzindo ao aumento dos níveis plasmáticos de cloridrato de metformina.

Sensibilidade étnica:

Não foram realizados estudos dos parâmetros de corrida farmacocinética do cloridrato de metformina. No entanto, em estudos clínicos controlados do cloridrato de metformina em pacientes com diabetes do Tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico foi comparável em brancos (n = 249), negros (n = 51) e hispânicos (n = 24).

Dados de segurança pré-clínicos

Não foram realizados estudos pré-clínicos com a combinação de nateglinida e cloridrato de metformina. Assim, a informação sobre a segurança pré-clínica deste produto é baseada nos dados obtidos a partir dos componentes individuais.

Nateglinida

Os dados pré-clínicos não revelaram perigo especial para os humanos, com base nos estudos convencionais de toxicidade de doses repetidas.

Mutagenicidade

Uma avaliação da nateglinida em uma série de testes padrões de genotoxicidade in vitro e in vivo, não revelaram qualquer potencial genotóxico.

Carcinogenicidade

Os estudos de carcinogenicidade realizados em camundongos e ratos sugerem que a administração oral de nateglinida não está associada a qualquer lesão neoplásica.

Toxicidade reprodutiva e no desenvolvimento

Dados pré-clínicos indicaram que não há perigo especial na fertilidade e função reprodutiva.

Durante o período pós-parto, o peso corporal foi menor na prole de ratos administrados com nateglinida 1.000 mg/kg (aproximadamente 60 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose recomendada de nateglinida de 120 mg, três vezes ao dia, antes das refeições). A nateglinida não foi teratogênica em ratos. Em coelhos, o desenvolvimento embrionário foi afetado negativamente e a incidência de agenesia da vesícula biliar ou pequena vesícula biliar, foi aumentada com doses de 300 e 500 mg/kg.

A dose de 500 mg/kg também foi associada com toxicidade materna em coelhos. Estudos em ratos não demonstraram efeito no parto com doses até 1.000 mg/kg (aproximadamente 60 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose máxima recomendada de nateglinida 120 mg, três vezes ao dia, antes das refeições).

Cloridrato de metformina

Dados pré-clínicos não revelaram perigo especial para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida com cloridrato de metformina.

Mutagenicidade

Uma avaliação do cloridrato de metformina em uma série de testes padrões de genotoxicidade in vitro e in vivo, não revelaram qualquer potencial genotóxico.

Carcinogenicidade

Foram realizados estudos de carcinogenicidade de longa duração com o cloridrato de metformina em ratos (dosagem de duração 104 semanas) e camundongos (dosagem de duração de 91 semanas) com doses de até e, incluindo, 900 mg/kg/dia e 1.500 mg/kg/dia, respectivamente. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com o cloridrato de metformina foi encontrada tanto em camundongos machos ou fêmeas. Do mesmo modo, não foi observado potencial tumorigênico com cloridrato de metformina, em ratos do sexo masculino. Houve, no entanto, um aumento da incidência de pólipos uterinos estromais benignos em ratos fêmeas tratadas com 900 mg/kg/dia. Em um segundo conjunto de estudos de carcinogenicidade realizado com uma forma de libertação lenta de cloridrato de metformina, a aplicação dérmica de metformina com camundongos transgênicos durante 26 semanas e com aplicação oral de metformina a ratos durante 104 semanas, em doses de até 1.200 mg/kg/dia não foram associados com evidência de carcinogenicidade.

Toxicidade reprodutiva e no desenvolvimento

A metformina não afetou a fertilidade ou mostrou ter efeitos teratogênicos em ratos com doses de até 600 mg/kg.

Starform deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Nateglinida

Comprimidos amarelo ovaloide.

Cloridrato de metformina

500 mg:

Comprimidos de cor branca, redondos, biconvexos, sulcados em uma das faces.

850 mg:

Comprimidos de cor branca, oblongos, sulcados em uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS – 1.0068.0887

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Registrado e importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Nateglinida

Fabricado por:
Novartis Farma S.p.A.
Torre Annunziata (NA), Itália

Embalado por:
Anovis Industrial Farmacêutica Ltda.
Taboão da Serra, SP

Cloridrato de metformina

Fabricado por:
Anovis Industrial Farmacêutica Ltda.
Taboão da Serra, SP

Venda sob prescrição médica.