Bula do Stalevo

Stalevo^® combina três substâncias ativas (levodopa/carbidopa/entacapona) em um único comprimido revestido, sendo indicado no tratamento de pacientes adultos com doença de Parkinson que apresentam flutuações motoras de fim-de-dose (somente para os pacientes que tomam uma dose diária de levodopa de 600 mg ou menos e não experimentaram discinesias) cuja estabilização não é possível com tratamento com levodopa associado a inibidor da dopa descarboxilase (DCC).

Stalevo^® ajuda no alívio dos sintomas da doença de Parkinson, como tremores dos membros, rigidez e lentidão dos movimentos, o que dificulta a realização das atividades diárias normais.

A doença de Parkinson é um distúrbio do sistema nervoso. Ela é causada por falta de dopamina, uma substância natural que é produzida no cérebro. A dopamina transmite mensagens na parte do cérebro que controla o movimento muscular.

Quando se produz dopamina em quantidade muito pequena, ocorrem problemas de movimento. A levodopa age aumentando o nível de dopamina no cérebro.

Você também pode receber outros medicamentos para ajudar a tratar esta doença.

Pergunte ao seu médico, caso você possua dúvidas, como o medicamento funciona ou o porquê este medicamento foi prescrito para você.

Stalevo^® é contraindicado:

• Em casos de hipersensibilidade aos componentes ativos e outros ingredientes da formulação; em casos de insuficiência hepática, glaucoma de ângulo estreito, feocromocitoma (um tumor da glândula supra-renal), uma vez que isso pode aumentar o risco de reações graves de hipersensibilidade; em pacientes que estejam tomando certos tipos de antidepressivos (inibidores seletivos da MAO-A e MAO-B simultaneamente, ou inibidores não-seletivos da MAO); em pacientes com história de síndrome neuroléptica maligna e/ou rabdomiólise não-traumática (forma rara de distúrbiomuscular).

Não deve ser usado durante a gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e que estão amamentando.

Siga rigorosamente as instruções do seu médico sobre quando e como utilizar Stalevo^®, outros medicamentos contendo levodopa, carbidopa e outros antiparkinsonianos. Consulte o seu médico ou farmacêutico se estiver inseguro sobre estas instruções ou o texto impresso na embalagem.

A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Quanto tomar de Stalevo^®

• Cada comprimido de Stalevo^® contém uma dose completa de levodopa, carbidopa e entacapona. Cada vez que tomar Stalevo^®, tome apenas um comprimido.
• O seu médico irá dizer-lhe exatamente quantos comprimidos de Stalevo^® você deve tomar por dia. Dependendo de como você responde ao tratamento, o médico pode receitar uma dose superior ou inferior.

Stalevo^® 50 mg + 12,5 mg + 200 mg, 100 mg + 25 mg + 200 mg e 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

• Não tome mais de 10 comprimidos por dia.

Converse com seu médico ou farmacêutico se você acha que o efeito do Stalevo^® está muito forte ou muito fraco, ou se detectar possíveis reações adversas.

Interrupção do tratamento

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico, pois pode ser necessário ajustar a dose dos outros tratamentos antiparkinsonianos, especialmente da levodopa, para alcançar um nível suficiente de controle dos sintomas parkinsonianos. A descontinuação abrupta de Stalevo^® e de outros medicamentos antiparkinsonianos pode resultar em efeitos indesejáveis, tais como rigidez muscular grave, febre alta e consciência alterada.

Tomando Stalevo^® com alimentos e bebidas

Stalevo^® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Para alguns pacientes, Stalevo^® pode não ser bem absorvido se for tomado com ou logo após comer alimentos ricos em proteínas (como carnes, peixes, laticínios, sementes e castanhas). Consulte o seu médico se você acha que isso se aplica a você.

Não tome Stalevo^® e suplementos de ferro ao mesmo tempo. Depois de tomar um deles, espere pelo menos de 2 a 3 horas antes de tomar o outro.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Se houver mais de uma hora até a dose seguinte:

• Tome um comprimido imediatamente e o comprimido seguinte na hora normal.

Se há menos de uma hora até a dose seguinte:

• Tome um comprimido imediatamente, espere uma hora, em seguida, tome outro comprimido. Depois, volte para seu horário normal.

Não tome uma dose dupla para compensar doses esquecidas. Sempre deixe pelo menos uma hora entre comprimidos de Stalevo^®, para evitar possíveis reações adversas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tome especial cuidado com Stalevo^®

• Se você já teve um ataque cardíaco ou outras doenças do coração, asma, doenças dos vasos sanguíneos ou pulmões;
• Se você tem algum problema no fígado;
• Se você tem algum problema renal grave;
• Se você já teve doenças no rim, fígado ou relacionadas com hormônios;
• Se você já teve doença inflamatória intestinal;
• Se você alguma vez teve úlceras estomacais;
• Se você já teve convulsões;
• Se você já sofreu qualquer tipo de transtorno mental grave;
• Se você se sentir deprimido, tiver pensamentos suicidas ou notar alterações incomuns no seu comportamento;
• Se você tem glaucoma crônico de ângulo largo. A sua dose pode ser ajustada e a pressão em seus olhos talvez precise ser monitorada;
• Se você está tomando outros medicamentos que podem abaixar a pressão arterial. Você deve estar ciente que Stalevo^® pode tornar essa reação pior;
• Se os movimentos descontrolados iniciarem ou piorarem depois que você começar a tomar Stalevo^®, o seu médico pode precisar alterar a dose de seus medicamentos para mal de Parkinson;
• Se tiver sido informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, informe o seu médico antes de tomar este medicamento;
• Informe o seu médico se você ou a sua família/cuidador detectar que está desenvolvendo sintomas de adicção que levam ao desejo por doses elevadas de Stalevo^® e outros medicamentos usados para tratar a doença de Parkinson (conhecida como síndrome de desregulação dopaminérgica);
• Informe ao seu médico se você ou sua família/cuidador notar que você está desenvolvendo impulsos ou desejos de se comportar de formas que são incomuns para você, ou se você não consegue resistir ao impulso, orientação ou tentação de realizar algumas atividades que podem prejudicar a você mesmo ou aos outros. Estes comportamentos são chamados de distúrbios de controle de impulso e podem incluir vício em jogos, comer ou gastar excessivamente, desejo sexual anormalmente aumentado, ou preocupação com um aumento nos pensamentos ou sentimentos sexuais. Seu médico pode precisar rever o seu tratamento.

Se alguma das situações acima se aplica a você, informe ao seu médico.

• Se você estiver adormecendo subitamente, ou se você se sentir muito sonolento;
• Se os seus músculos ficarem muito rígidos ou apresentarem movimentos bruscos ou se você tiver tremores, agitação, confusão, febre, pulso rápido ou grandes variações na sua pressão arterial (sinais de Síndrome Neuroléptica Maligna, SNM);
• Se apresentar diarreia, o médico pode fazer um acompanhamento do seu peso, a fim de evitar a perda de peso excessiva;
• Se você tiver anorexia progressiva, astenia (fraqueza, cansaço) e perda de peso dentro de um período relativamente curto de tempo, informe ao seu médico. Ele pode realizar uma avaliação médica geral, incluindo a função hepática.

Se algum destes itens ocorrer com você, avise ao seu médico imediatamente.

Se você vai passar por uma cirurgia com anestesia geral, informe ao médico que está tomando Stalevo^®.

Se você sentir a necessidade de parar de usar o Stalevo^®, primeiro consulte o seu médico. Pode ser necessário reduzir a dose de Stalevo^® gradualmente, e fazer mudanças em suas outras medicações para o mal de Parkinson, a fim de evitar efeitos colaterais e evitar que os seus sintomas do mal de Parkinson piorem.

A saliva, urina ou suor podem apresentar coloração escura (marrom avermelhada ou preta) após a ingestão de Stalevo^®. Embora essa coloração seja clinicamente insignificante, o vestuário pode ficar descolorido.

Os seguintes fatores podem reduzir a eficácia clínica de levodopa, carbidopa-levodopa e consequentemente a terapia com Stalevo^®:

• Mudança na dieta com ingestão de alimentos com alto teor de proteínas: pode ocorrer retardo da absorção da levodopa e redução da sua concentração na circulação;
• Acidez excessiva, que também atrasa o esvaziamento gástrico: atraso da absorção da levodopa;
• Ingestão de sais de ferro (como muitos polivitamínicos e poliminerais): pode reduzir a quantidade de dopamina disponível no organismo.

Durante o tratamento com Stalevo^® podem ocorrer alucinações, desenvolvimento de hipotensão postural (ortostática) com ou sem sintomas como tonturas, náuseas, desmaios e sudorese. Hipotensão pode ocorrer mais frequentemente durante o início da terapia ou quando a dosagem de levodopa diária total é aumentada. Dessa forma, não se deve levantar rapidamente quando estiver sentado ou deitado, especialmente após períodos prolongados e, especialmente no início do tratamento com Stalevo^®.

A utilização de outros depressores do sistema nervoso central em combinação com Stalevo^® pode ocasionar efeito sedativo aditivo.

Pode ocorrer aumento da discinesia (movimentos involuntários anormais e repetitivos) durante tratamento com Stalevo^®, podendo ser necessário reduzir a dose do produto.

Houve relatos de pacientes que experimentaram intensos impulsos para jogar, impulsos sexuais aumentados e outros impulsos intensos com incapacidade de controlar esses impulsos ao tomar um ou mais medicamentos que aumentam o tono dopaminérgico central, e que geralmente são usados para o tratamento da doença de Parkinson, incluindo Stalevo^®.

Embora não esteja provado que as medicações causaram esses eventos, foi relatado que esses impulsos parecem ter cessado em alguns casos, quando a dose foi reduzida ou o quando o medicamento foi interrompido. O médico prescritor deve perguntar aos pacientes sobre o desenvolvimento de novos impulsos ou aumento de impulsos já existentes relacionados a jogos de azar, impulsos sexuais ou outros impulsos ao ser tratado com Stalevo^®. Informe ao seu médico se apresentar novos impulsos ou aumento de impulso para jogar, aumento de impulsos sexuais ou outros impulsos intensos durante tratamento com Stalevo^®. Os médicos devem considerar a redução da dose ou a interrupção da medicação se um paciente desenvolve tais impulsos, durante tratamento com Stalevo^®.

Idosos

Se você estiver acima de 65 anos, você pode tomar Stalevo^® sem ajuste da dose.

Crianças e adolescentes

A utilização de Stalevo^® não foi estabelecida em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade e, portanto não é recomendada.

Gravidez e lactação

Se você está grávida ou pensa que pode estar grávida, não tome Stalevo^® antes de consultar o seu médico. Stalevo^® não deve ser usado durante a gravidez, exceto quando claramente necessário. O seu médico irá discutir com você o risco potencial de tomar Stalevo^® durante a gravidez. Portanto, informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término e se está amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver sob tratamento com Stalevo^®.

Nenhuma reação adversa relativa à fertilidade foi observada em estudos pré-clínicos de entacapona, carbidopa e levodopa isolados. Estudos de fertilidade em animais não foram conduzidos com a associação de entacapona, levodopa e carbidopa.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Stalevo^® pode diminuir a pressão arterial, o que pode fazer você sentir tonturas ou vertigens. Portanto, seja cuidadoso quando dirigir veículos ou quando utilizar ferramentas ou máquinas. Se você se sentir muito sonolento, ou se, às vezes, pegar no sono subitamente, não deve conduzir ou fazer qualquer outra coisa em que você precise estar alerta. Consulte o seu médico para maiores informações. Caso contrário, você pode se colocar e colocar os outros em risco de lesão grave ou morte.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Assim como com todos os medicamentos, aos pacientes tratados com Stalevo^® podem apresentar reações adversas, embora nem todos apresentem. Se você apresentar alguma dessas reações adversas, procure o seu médico assim que possível.

Muitos dos efeitos colaterais podem ser diminuídos com o ajuste da dose.

Se durante o tratamento com Stalevo^® você apresentar os seguintes sintomas, contate o seu médico imediatamente:

• Músculos muito rígidos ou repuxar violentamente, ter tremores, agitação, confusão, febre, pulso rápido, ou ampla variação em sua pressão arterial. Esses podem ser sintomas de síndrome malígna neuroléptica (SMN, uma reação severa rara a medicamentos usados no tratamento do sistema nervoso central) ou rabdomiólise (um raro distúrbio muscular);
• Reações alérgicas. Os sintomas podem incluir urticária (rash), prurido, inchaço do seu rosto, lábios, língua e garganta. Isto pode causar dificuldade em respirar ou engolir.

Muito comuns (afetando mais de 1 em 10 pacientes)

• Movimentos descontrolados (discinésias);
• Mal-estar (náusea);
• Alteração vermelho-amarronzada na cor da urina;
• Dor muscular;
• Diarreia.

Comuns (afetando 1 a 10 pacientes em 100)

• Doença cardíaca ou arterial, diferente de ataque cardíaco (ex.: dor no peito); batimento ou ritmo cardíaco irregular;
• Tonturas ou desmaio devido à baixa pressão; pressão alta;
• Piora dos sintomas parkinsonianos;
• Tontura, sonolência;
• Vômito, dor abdominal e desconforto, azia, boca seca, constipação;
• Problemas para dormir, alucinações, confusão, sonhos anormais, incluindo pesadelos;
• Alterações mentais, incluindo problemas com a faculdade de pensar e com memória;
• Ansiedade e depressão (possibilidade de pensamentos suicidas);
• Cansaço, dor no peito;
• Quedas mais frequentes, andar prejudicado, perda de força e energia;
• Falta de ar;
• Aumento do suor, rashes;
• Cãibras musculares, contrações involuntárias de músculos, inchaço das pernas;
• Visão turva;
• Anemia, diminuição do apetite, perda de peso;
• Dor de cabeça, dores nas articulações;
• Infecção do trato urinário.

Incomuns (afetando 1 a 10 pacientes em 1.000)

• Ataque cardíaco;
• Sangramento do intestino;
• Testes de função hepáticas anormais;
• Sintomas psicóticos; agitação;
• Inflamação do colón (colite);
• Descoloração da pele, unha, cabelo e suor;
• Alterações na contagem de células sanguíneas podem resultar em sangramento;
• Dificuldade em engolir;
• Incapacidade de urinar;
• Sentir-se mal frequentemente.

Alguns efeitos colaterais podem ser raros ou muito raros

• Convulsões.

Outros

A frequência exata destes efeitos colaterais é desconhecida, mas são baseados em relatos após a comercialização do medicamento:

• Hepatite (inflamação do fígado);
• Prurido;
• Sonolência excessiva durante o dia, episódios de sono repentino.

Você pode apresentar os seguintes eventos adversos:

• Desejo de grandes doses de Stalevo^®, além do necessário para controlar os sintomas motores, conhecido como síndrome de desregulação dopaminérgica. Alguns pacientes apresentam movimentos descontrolados graves (discinesias), alterações de humor ou outros efeitos colaterais após tomar doses elevadas de Stalevo^®;
• Incapacidade de resistir ao impulso de realizar uma ação que pode ser prejudicial, incluindo: forte impulso de jogar excessivamente, apesar das sérias consequências pessoais e familiares; interesse sexual alterado ou aumentado e comportamento de interesse significativo por você mesmo ou pelos outros, por exemplo, desejo sexual aumentado; compras ou gastos excessivos incontroláveis; binge eating (comer grandes quantidades de comida em um período curto de tempo) ou compulsão alimentar (comer mais comida do que o normal e mais do que é necessário para satisfazer a sua fome).

Informe ao seu médico se você apresentar algum destes comportamentos; seu médico irá discutir com você formas de controlar ou reduzir os sintomas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos 50 mg + 12,5 mg + 200 mg, 100 mg + 25 mg + 200 mg e 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 50 mg + 12,5 mg + 200 mg contém:

Excipientes: amido, manitol, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, sacarose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, polissorbato 80 e glicerol a 85%.

Cada comprimido revestido de 100 mg + 25 mg + 200 mg contém:

Excipientes: amido, manitol, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, sacarose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, polissorbato 80 e glicerol a 85%.

Cada comprimido revestido de 150 mg + 37,5 mg + 200 mg contém:

Excipientes: amido, manitol, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, sacarose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, polissorbato 80 e glicerol a 85%.

A manutenção de superdosagem aguda com Stalevo^® é similar à superdosagem com levodopa. A hospitalização é aconselhada e medidas médicas gerais de suporte devem ser empregadas, como lavagem gástrica imediata e doses repetidas de carvão ativado em tempo extra. Isso pode acelerar a eliminação de entacapona em particular, diminuindo sua absorção/reabsorção do trato gastrintestinal. A adequação dos sistemas respiratório, circulatório e renal devem ser cuidadosamente monitorados e as medidas de suporte apropriadas devem ser empregadas pela equipe médica. O monitoramento do eletrocardiograma deve ser iniciado e o paciente cuidadosamente monitorado quanto a possíveis desenvolvimentos de arritmias. Se necessário, o uso de medicamentos antiarrítmicos apropriados deve ser administrado.

A possibilidade de que o paciente tenha tomado outras substâncias ativas em adição ao Stalevo^® deve ser colocada em consideração. O valor da diálise no tratamento da superdosagem não é conhecido.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se estiver tomando ou recentemente tomou qualquer outro medicamento, mesmo aqueles sem prescrição médica.

Embora não tenham casos relatados, Stalevo^® pode aumentar os efeitos terapêuticos e colaterais de outros medicamentos, tais como inibidores da MAO-A, antidepressivos tricíclicos, inibidores da recaptação de noradrenalina (exemplos: desipramina, maprotilina e venlafaxina).

Podem aumentar os efeitos terapêuticos e colaterais de drogas metabolizadas pela COMT, tais como rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa e apomorfina.

Algumas drogas podem reduzir o efeito terapêutico da levodopa presente no Stalevo^®. Isto inclui fenotiazidas e buturofenonas; metoclopramida; fenitoína e papaverina. Portanto, o médico deve ser informado caso se inicie o uso dessas drogas e/ou se observe uma perda de resposta terapêutica ao Stalevo^® com essas drogas.

Stalevo^® pode prejudicar a absorção de ferro no trato gastrintestinal. Portanto, Stalevo^® e medicamentos contendo ferro devem ser tomados pelo menos com 2-3 horas de diferença.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimido revestido de 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Vermelho amarronzado, vermelho acinzentado, redondo.

Comprimido revestido de 100 mg + 25 mg + 200 mg

Vermelho amarronzado, vermelho acinzentado, oval.

Comprimido revestido de 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Vermelho amarronzado, vermelho acinzentado, oblongo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0047.0632

Farm. Resp.:
Cláudia Larissa S. Montanher
CRF-PR nº 17.379

Registrado e Importado por:
Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.
Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.
CNPJ: 61.286.647/0001-16

Fabricado por:
Orion Corporation
Espoo, Finlândia

Embalado por:
Orion Corporation
Espoo, Finlândia

Ou

Orion Corporation
Salo, Finlândia (vide cartucho).

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.