Bula do Socian

Este medicamento é destinado ao tratamento de determinados distúrbios psíquicos e do comportamento conforme descrito abaixo:

• Indicações principais: estados deficitários (deficiência do neurotransmissor dopamina), incluindo distimia.
• Indicações secundárias: estados produtivos (alucinação e delírio).

A distimia é um distúrbio caracterizado por humor deprimido crônico associado com fadiga (cansaço), baixa autoestima, concentração pobre ou dificuldade na tomada de decisões, sentimento de desesperança e alterações do apetite e do sono.

A amissulprida caracteriza-se por sua rapidez de ação e pela melhora tanto de sintomas positivos (alucinações, delírios, perturbações do pensamento), como de sintomas negativos (apatia, falta de afeto), agindo na oscilação de humor.

Tempo médio de início de ação: o medicamento apresenta dois picos de absorção, sendo o primeiro atingido rapidamente (1 hora após a ingestão) e o segundo entre 3 a 4 horas após a administração.

Socian não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Pacientes com hipersensibilidade (alergia) à amissulprida ou a qualquer outro componente da fórmula;
• Quando associado aos seguintes medicamentos que podem induzir torsades de pointes (tipo de alteração grave nos batimentos cardíacos): antiarrítmicos classe Ia (quinidina, disopiramida), antiarrítmicos classe III (amiodarona, sotalol), e outros medicamentos tais como bepridil, cisaprida, sultoprida, tioridazina, metadona, eritromicina IV, vincamina IV, halofantrina, pentamidina e esparfloxacino;
• Quando associado com a levodopa.

Este medicamento é contraindicado na população pediátrica até a puberdade.

Este medicamento é contraindicado durante a gravidez e a lactação.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com tumores dependentes da prolactina (hormônio que estimula a produção de leite), como prolactinoma da hipófise (tumor da hipófise que causa secreção excessiva do hormônio prolactina) e câncer de mama.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com feocromocitoma (tumor da glândula suprarrenal).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Você deve tomar os comprimidos com líquido, por via oral.

Socian 50 mg

1 comprimido ao dia, no café da manhã, ou a critério médico. Socian 50 mg encontra-se particularmente adaptado ao tratamento de estados deficitários e estados de inibição.

Socian 200 mg

A dose deve ser ajustada pelo médico segundo o caso clínico e o estado do paciente. Socian 200 mg é particularmente adaptado ao tratamento dos estados produtivos (crises psicóticas). Nas síndromes psicóticas produtivas, o esquema terapêutico preconizado é de 600 a 1200 mg (3 a 6 comprimidos) ao dia. De forma a possibilitar diferentes regimes de administração, os comprimidos de Socian 200 mg são sulcados.

Não há estudos dos efeitos de Socian administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

Como este medicamento é eliminado pela via renal, a dose deve ser reduzida à metade em pacientes com depuração da creatinina (CRCL) entre 30-60 mL/min, e para um terço em pacientes com CRCL entre 10-30 mL/min. Como não há dados em pacientes com insuficiência renal severa (CRCL < 10 mL/min), é recomendado ao médico um acompanhamento rigoroso destes pacientes.

Crianças

A segurança e eficácia da amissulprida da puberdade aos 18 anos não foram estabelecidas:

Existem dados limitados do uso de amissulprida em adolescentes com esquizofrenia. Portanto, o uso de amissulprida da puberdade aos 18 anos não é recomendado. Em crianças até a puberdade, a amissulprida é contraindicada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Comprimidos 50mg: Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Hiperglicemia (taxa elevada de açúcar no sangue) foi reportada em pacientes tratados com alguns medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo amissulprida. Portanto, pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus ou com fatores de risco para diabetes e que iniciaram tratamento com amissulprida, devem ter suas taxas de glicemia monitoradas de forma adequada.

A amissulprida pode reduzir o limiar de convulsão. Portanto, os pacientes com histórico de epilepsia (convulsões) devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com a amissulprida.

Sintomas de abstinência foram descritos após interrupção abrupta da administração de medicamentos antipsicóticos em altas doses. O aparecimento de distúrbios do movimento involuntário [como acatisia (inquietação psicomotora), distonia (contrações musculares involuntárias) e discinesia (movimentos involuntários anormais do corpo)] foi reportado com o uso de amissulprida. Portanto, é recomendada a retirada gradual da amissulprida.

Foram reportadas leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) e agranulocitose (diminuição acentuada na contagem de células brancas do sangue) com medicamentos antipsicóticos, incluindo Socian. Infecções inexplicáveis ou febre podem ser evidências de discrasias sanguíneas (alterações das células do sangue – glóbulos vermelhos, glóbulos brancos ou plaquetas) (como as descritas acima) e requerem investigação hematológica imediata.

Gravidez

O uso de amissulprida não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos eficazes, a menos que os benefícios justifiquem os riscos potenciais.

Os neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos, incluindo Socian, durante o terceiro trimestre da gravidez correm o risco de apresentar reações adversas incluindo sintomas extrapiramidais (alterações neurológicas que levam a distúrbios do equilíbrio e da movimentação) e/ou de abstinência que podem variar em severidade e duração após o parto. Existem relatos de agitação, hipertonia (aumento anormal do tônus muscular), hipotonia (flacidez muscular), tremor, sonolência, dificuldade respiratória ou distúrbios de alimentação.

Consequentemente, os recém nascidos devem ser monitorados cuidadosamente.

Amamentação

A amissulprida foi encontrada no leite de mulheres tratadas. A amamentação é contraindicada.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Mesmo quando utilizado da maneira recomendada, os pacientes poderão sentir sonolência e visão embaçada, desta forma, a habilidade para dirigir veículos ou operar máquinas pode ser prejudicada.

Durante o tratamento você não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Este medicamento contém lactose.

Advertências do Socian

Socian pode afetar sua capacidade de movimento e equilíbrio. Isso pode fazer você cair, às vezes levando a fraturas. Assim como com outros neurolépticos, pode ocorrer Síndrome Neuroléptica Maligna, uma complicação potencialmente fatal, caracterizada por hipertermia (aumento da temperatura do corpo), rigidez muscular, instabilidade autonômica (alterações na frequência cardíaca, na pressão arterial, sudorese) e elevação da CPK (creatina fosfoquinase – enzima dos músculos e do sistema nervoso central). Em casos de hipertermia, particularmente com doses diárias altas, todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo a amissulprida, devem ser descontinuados.

Durante o tratamento, se tiver rigidez muscular ou perda muscular associada a dor muscular (rabdomiólise) e se tiver níveis aumentados da enzima muscular creatina fosfoquinase (CPK) no sangue e comprometimento da consciência, acompanhados por febre inexplicável:

• Pare o tratamento imediatamente e consulte o seu médico com urgência, pois isso pode ter um resultado potencialmente fatal.

Similarmente a outros agentes antidopaminérgicos, deve-se ter cautela ao administrar amissulprida em pacientes com doença de Parkinson, uma vez que pode ocorrer um agravamento da doença. A amissulprida deverá ser usada somente se o tratamento com neuroléptico não puder ser evitado.

Prolongamento do intervalo QT (alteração observada no eletrocardiograma relacionada aos batimentos do coração)

A amissulprida induz o prolongamento do intervalo QT de maneira dose-dependente.

Esse efeito é conhecido por potencializar o risco de arritmias ventriculares graves como torsades de pointes.

Antes de qualquer administração, e se possível de acordo com o estado clínico do paciente, é recomendável monitorar os fatores que podem favorecer a ocorrência de arritmias cardíacas tais como:

• Bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) menor que 55 bpm (batimentos por minuto);
• Desequilíbrio eletrolítico, em particular, hipocalemia (nível baixo de potássio no sangue);
• Prolongamento congênito (adquirido pelo bebê na fase da gravidez) do intervalo QT;
• Utilização de medicamentos que podem causar bradicardia pronunciada (< 55 bpm), hipocalemia, diminuição da condução intracardíaca ou prolongamento do intervalo QT.

A amissulprida deve ser usada com cautela em pacientes com fatores de risco para acidente vascular cerebral (derrame cerebral).

Estudos demonstraram que pacientes idosos com psicose relacionada à demência (problemas de memória, de comportamento e perda de habilidades adquiridas durante a vida, como dirigir, vestir a roupa, etc.) tratados com medicamentos antipsicóticos apresentam um maior risco de morte. Entretanto, não está esclarecido se o aumento da mortalidade está relacionado aos medicamentos ou às características dos pacientes em uso desses fármacos. O médico deverá avaliar de maneira cautelosa, o uso desses medicamentos nesses casos.

Casos de tromboembolismo venoso (obstrução da veia por um coágulo de sangue), algumas vezes fatais, foram reportados com medicamentos antipsicóticos. Portanto, SOCIAN deve ser utilizado com cautela em pacientes com fatores de riscos para tromboembolismo.

Câncer de mama

A amissulprida pode aumentar os níveis de prolactina (hormônio secretado pela hipófise que estimula a produção de leite e o aumento das mamas). Portanto, ela deve ser usada com cautela e os pacientes com histórico ou histórico familiar de câncer de mama devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com amissulprida.

Tumor benigno de hipófise

A amissulprida pode aumentar os níveis de prolactina (hormônio secretado pela hipófise que estimula a produção de leite e o aumento das mamas). Casos de tumores hipofisários benignos como prolactinoma (tumor da hipófise que causa secreção excessiva do hormônio prolactina) foram observados durante a terapia com amissulprida. Em caso de níveis muito elevados de prolactina ou sinais clínicos de tumor de hipófise (como alterações no campo visual e dor de cabeça), um exame de imagem da hipófise deve ser realizado. Se o diagnóstico de tumor de hipófise for confirmado, o tratamento com amissulprida deve ser interrompido.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Frequência não conhecida: não podem ser estimados com os dados disponíveis.

Distúrbios do Sistema Nervoso

• Muito Comuns: podem ocorrer sintomas extrapiramidais, tais como: tremores, rigidez, hipocinesia (restrição dos movimentos do corpo), hipersalivação, acatisia (inquietação), discinesia (movimentos involuntários anormais do corpo). Estes sintomas são geralmente leves em doses ótimas e parcialmente reversíveis sem a descontinuação do Socian e com a administração de medicamentos antiparkinsonianos.
• Comuns: sonolência, distonia (contrações musculares involuntárias) aguda: torcicolo espasmódico (contrações da musculatura do pescoço que causam movimentos ou posturas anormais da cabeça), crises óculo-giratórias (contração dos músculos extraoculares), trismo (contração dolorosa da musculatura da mandíbula). Esses sintomas são reversíveis sem a descontinuação do Socian e com a administração de um agente antiparkinsoniano.
• Incomuns: convulsões, discinesias tardias (movimentos involuntários anormais do corpo após muito tempo de uso) caracterizadas por movimentos rítmicos involuntários primariamente da língua ou da face, geralmente após tratamentos prolongados (nestes casos, os medicamentos antiparkinsonianos são ineficazes, podendo provocar um agravamento do quadro).
• Raras: Síndrome de Neuroléptica Maligna (grave desordem neurológica, com rigidez muscular, febre, instabilidade autonômica, e alterações cognitivas tais como delírio, e está associado a elevação plasmatica de creatinafosfoquinase), que é uma complicação potencialmente fatal.
• Desconhecida: síndrome das pernas inquietas com ou sem contexto de acatisia (inquietação).

Distúrbios psiquiátricos

• Comuns: insônia, ansiedade, agitação, disfunção orgástica (dificuldade para alcançar o orgasmo).
• Incomum: confusão.

Distúrbios gastrintestinais

• Comuns: constipação (prisão de ventre), náusea, vômito, boca seca.

Distúrbios hepatobiliares

• Incomum: lesão hepatocelular (nas células do fígado).

Distúrbios endócrinos

• Comuns: Socian causa um aumento nos níveis plasmáticos de prolactina (hormônio responsável pela produção de leite). Essa reação é reversível após descontinuação do tratamento com Socian e pode resultar em galactorreia (produção de leite fora do período pós-parto ou de lactação), amenorreia (ausência de menstruação), ginecomastia (aumento das mamas em homens), dor nas glândulas mamárias e disfunção erétil (impotência sexual).
• Rara: Tumores hipofisários benignos como prolactinoma (tumores produtores de prolactina).

Distúrbios metabólicos e nutricionais

• Incomuns: hiperglicemia ou aumento das taxas de açúcar no sangue, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia (nível aumentado de dois tipos de gordura no sangue: triglicérides e colesterol).
• Raras: hiponatremia (baixo sódio no sangue), síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético (SIADH) ou secreção inadequada do hormônio que é responsável por concentrar a urina.

Distúrbios cardíacos

• Incomum: bradicardia (baixa frequência de batimentos cardíacos).
• Raras: prolongamento do intervalo QT (uma alteração do eletrocardiograma), arritmias ventriculares como torsades de pointes (alteração complexa do ritmo cardíaco), taquicardia ventricular (aceleração do ritmo cardíaco), fibrilação ventricular (disparos de impulsos elétricos rápidos de forma desordenada no coração) ou parada cardíaca, morte súbita.

Distúrbios vasculares

• Comum: hipotensão (pressão baixa).
• Incomum: elevação da pressão sanguínea.
• Raras: tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar (presença de um coágulo em uma artéria do pulmão), algumas vezes fatal, e trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia).

Outras

• Comum: ganho de peso.
• Incomum: elevação das enzimas do fígado (alteração da função do fígado), principalmente as transaminases.
• Desconhecido: níveis elevados de creatina fosfoquinase (exame de sangue indicando lesão muscular).

Distúrbios imunológicos

• Incomum: reações alérgicas.

Distúrbios da visão

• Comum: visão embaçada.

Distúrbios de sangue e sistema linfático

• Incomum: leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue).
• Rara: agranulocitose (diminuição acentuada na contagem de células brancas do sangue).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneos

• Raras: angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica), urticária (erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira).
• Desconhecida: reação de fotossensibilidade (sensibilidade exagerada da pele à luz).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conjuntivos

• Incomuns: osteopenia (redução da densidade mineral óssea), osteoporose (redução mais intensa da densidade mineral óssea).
• Desconhecido: rabdomiólise (destruição dos músculos, muitas vezes levando a danos nos rins).

Lesões, envenenamento e complicações de procedimento

• Desconhecido: Queda como consequência de reações adversas que comprometem o equilíbrio corporal.

Gravidez e condições no puerpério e perinatais

• Frequência não conhecida: síndrome de abstinência do recém-nascido.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal

• Incomuns: congestão nasal, pneumonia por aspiração (principalmente em associação com outros antipsicóticos e depressores do Sistema Nervoso Central).

Distúrbios renais e urinários

• Incomum: retenção urinária (incapacidade da bexiga de esvaziar-se, parcial ou completamente).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Pacientes com insuficiência renal (redução da função dos rins)

Em virtude da eliminação renal do produto, a dose de amissulprida deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal ou o tratamento intermitente deve ser considerado.

Pacientes idosos

Em pacientes idosos, o uso de Socian assim como com outros neurolépticos deve ser feito com cautela, devido ao potencial risco de hipotensão arterial (pressão baixa) ou sedação (sonolência). No caso de pacientes idosos com demência, vide “Quais cuidados devo ter ao usar o Socian?”.

Comprimido 50 mg e 200 mg

Embalagem com 20.

Uso oral. 

Uso adulto.

Cada comprimido de 50 mg contém:

50 mg de amissulprida.

Excipientes: amidoglicolato de sódio, lactose monoidratada, celulose microcristalina, hipromelose e estearato de magnésio.

Cada comprimido de 200 mg contém:

200 mg de amissulprida.

Excipientes: amidoglicolato de sódio, lactose monoidratada, celulose microcristalina, hipromelose e estearato de magnésio.

Foi reportada exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos do fármaco. Isto inclui sonolência, sedação, hipotensão, sintomas extrapiramidais e coma.

Consequências fatais foram reportadas principalmente em associação com outros psicotrópicos.

Nos casos de superdosagem aguda, deve ser considerada a possibilidade de ingestão de outros medicamentos antipsicóticos.

Como amissulprida é pouco dialisável (filtrada pelos rins), a hemodiálise não é uma conduta aceita para eliminar o medicamento.

Não existe um antídoto específico para a amissulprida. Deve ser instituído suporte adequado e monitorização, com controle dos sinais vitais, monitorização cardíaca contínua (risco de prolongamento do intervalo QT) até o restabelecimento do paciente.

Devem ser administrados agentes anticolinérgicos, na ocorrência de sintomas extrapiramidais severos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Associações contraindicadas

Medicamentos que podem induzir torsades de pointes

• Antiarrítimicos Classe Ia como quinidina e disopiramida;
• Antiarrítimicos Classe III como amiodarona e sotalol;
• Outros medicamentos como: bepridil, cisaprida, sultoprida, tioridazina, metadona, eritromicina IV, vincamina IV, halofantrina, pentamidina e esparfloxacino.

Levodopa

• Antagonismo recíproco dos efeitos entre levodopa e neurolépticos. A inclusão da contraindicação do uso concomitante de levodopa com amissulprida é apenas com base na ação farmacológica de ambos compostos: ambas atuam sobre os receptores da dopamina; consequentemente, o antagonismo recíproco de ambos compostos pode levar a uma ineficácia potencial de ambas as drogas.

Associações não recomendadas

Este medicamento pode potencializar os efeitos depressores do álcool no sistema nervoso central.

Medicamentos que aumentam o risco de torsades de pointes ou podem prolongar o intervalo QT

• Medicamentos que induzem a bradicardia como betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio (diltiazem, verapamil), clonidina, guanfacina e digitálicos (grupo de medicamentos usados no tratamento de doenças do coração);
• Medicamentos que induzem hipocalemia: diuréticos hipocalêmicos, laxativos estimulantes, anfotericina B IV, glicocorticoides, tetracosactida. A hipocalemia deve ser corrigida;
• Neurolépticos como pimozida, haloperidol, imipramina e lítio.

Associações que devem ser levadas em consideração

• Depressores do sistema nervoso central incluindo narcóticos, analgésicos, sedativos H1 anti-histamínicos, barbitúricos, benzodiazepínicos, outros ansiolíticos, clonidina e derivados;
• Medicamentos anti-hipertensivos e outros hipotensores.
• A coadministração de amissulprida e clozapina pode levar a um aumento nos níveis plasmáticos de amissulprida.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Socian deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C). Proteger da luz e umidade.

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Socian 50 mg

Comprimido branco a quase branco, redondo, de faces planas, com gravação AMI 50 em uma das faces.

Socian 200 mg

Comprimido branco a quase branco, redondo, de faces planas com gravação AMI 200 em uma das faces e um vinco na outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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