Bula do Sivextro Comprimido

Sivextro é indicado para o tratamento de infeções bacterianas agudas da pele e estruturas cutâneas (ABSSSI) em adultos.

Deve ter-se em consideração a orientação oficial sobre a utilização adequada de agentes antibacterianos.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.

O tempo até à concentração máxima de tedizolida com a administração oral em condições de jejum é 6 horas mais rápido do que quando administrada com uma refeição rica em calorias e gorduras. Se for preciso um efeito antibiótico rápido, a administração intravenosa deve ser considerada.

Posologia do Sivextro Comprimido

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Os comprimidos revestidos por película ou o pó para concentrado para solução para perfusão de Sivextro podem ser utilizados como terapêutica inicial. Os doentes que iniciem o tratamento com a forma farmacêutica parentérica podem mudar para a forma farmacêutica oral mediante indicação médica.

Dose recomendada e duração

A dose diária recomendada é de 200 mg, uma vez ao dia, durante 6 dias. A segurança e eficácia do Sivextro, quando administrado por períodos superiores a 6 dias, não foram ainda estabelecidas.

Dose esquecida

Em caso de esquecimento de uma dose, esta deve ser tomada o mais rápido possível até 8 horas antes da próxima dose agendada. Se faltarem menos de 8 horas para a dose seguinte, o doente deve aguardar até à hora da dose seguinte agendada. Os doentes nunca devem tomar uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.

Idosos (≥65 anos)

Não é necessário qualquer ajuste posológico. A experiência clínica em doentes ≥75 anos é limitada.

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajuste posológico.

Compromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste posológico.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Sivextro e adolescentes com idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas. 

Doentes com neutropenia

A segurança e eficácia do Fosfato de Tedizolida em doentes com neutropenia (contagem de neutrófilos <1000 células/mm³ ) não foram investigadas. Num modelo animal de infeção, a atividade antibacteriana do Fosfato de Tedizolida foi reduzida na ausência de granulócitos. Desconhece-se a relevância clínica deste resultado. Devem ser consideradas terapêuticas alternativas quando se tratar doentes com neutropenia e ABSSSI.

Disfunção mitocondrial

A tedizolida inibe a síntese das proteínas mitocondriais. Reações adversas, como acidose láctica, anemia e neuropatia (ótica e periférica), podem ocorrer como resultado desta inibição. Estes acontecimentos foram observados com outro membro da classe das oxazolidinonas quando administrado durante um período que exceda o recomendado para Fosfato de Tedizolida.

Mielossupressão

Foi observada uma redução a nível de plaquetas, hemoglobina e neutrófilos em alguns indivíduos durante o tratamento com Fosfato de Tedizolida. Nos casos em que a tedizolida foi descontinuada, os parâmetros hematológicos afetados regressaram aos níveis pré-tratamento. Foi notificada mielossupressão (incluindo anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) em doentes tratados com outro membro da classe das oxazolidinonas, e o risco destes efeitos parece estar relacionado com a duração do tratamento.

Neuropatia periférica e distúrbios do nervo ótico

Foi notificada neuropatia periférica, assim como neuropatia ótica, por vezes, progredindo para perda de visão, em doentes tratados com outro membro da classe das oxazolidinonas com períodos de tratamento superiores aos recomendados para Fosfato de Tedizolida.

Não foi notificada neuropatia (ótica e periférica) em doentes tratados com Fosfato de Tedizolida durante o período de tratamento recomendado de 6 dias. Todos os doentes devem ser aconselhados a notificar sintomas de compromisso visual, tais como alterações na acuidade visual, alterações na visão das cores, visão enevoada ou problemas no campo visual. Em tais casos, recomenda-se uma avaliação imediata e a consulta de um oftalmologista, se necessário.

Acidose láctica

Foi notificada acidose láctica com a utilização de outros membros da classe das oxazolidinonas. Não foi notificada acidose láctica em doentes tratados com Fosfato de Tedizolida durante o período de tratamento recomendado de 6 dias.

Reações de hipersensibilidade

O Fosfato de Tedizolida deve ser administrado com precaução em doentes com conhecida hipersensibilidade a outras oxazolidinonas, uma vez que pode ocorrer hipersensibilidade cruzada.

Diarreia associada a Clostridium difficile

Foi notificada diarreia associada a Clostridium difficile (CDAD) com o Fosfato de Tedizolida. A CDAD pode variar em gravidade, desde diarreia ligeira a colite fatal. O tratamento com antibacterianos altera a flora normal do cólon e que pode permitir o desenvolvimento excessivo de C. difficile. A CDAD deve ser considerada em todos os doentes que apresentem diarreia grave após utilização de antibióticos. É necessária uma história clínica cuidadosa, visto que foi notificado que a CDAD pode ocorrer mais de dois meses após a administração de agentes antibacterianos.

Em caso de suspeita ou confirmação de CDAD, o Fosfato de Tedizolida e, se possível, outros agentes antibacterianos não direcionados contra C. difficile devem ser descontinuados e medidas terapêuticas adequadas devem ser iniciadas de imediato. Devem ser consideradas medidas de suporte adequadas, um tratamento antibiótico para a C. difficile e uma avaliação cirúrgica. Os medicamentos que inibam o peristaltismo estão contraindicados nesta situação.

Síndrome da serotonina

Foram notificadas comunicações espontâneas de síndrome da serotonina associado à coadministração de outro membro da classe das oxazolidinonas juntamente com agentes serotoninérgicos. Não existe experiência clínica de Fase 3 em doentes com a coadministração de Fosfato de Tedizolida com agentes serotoninérgicos, como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina norepinefrina (IRSN), antidepressivos tricíclicos, inibidores da MAO, triptanos e outros medicamentos com potencial adrenérgico ou atividade serotoninérgica.

Microrganismos não-sensíveis

Prescrever Fosfato de Tedizolida na ausência de uma infeção bacteriana comprovada ou fortemente suspeita aumenta o risco de desenvolvimento de bactérias resistentes ao fármaco. O Fosfato de Tedizolida é geralmente não ativo contra bactérias Gram-negativas.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Fosfato de Tedizolida. Desconhece-se atualmente se o Fosfato de Tedizolida pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais e, por conseguinte, as mulheres que utilizem contracetivos hormonais têm de ser um método adicional de contraceção.

Limitações dos dados clínicos

A segurança e eficácia do Fosfato de Tedizolida, quando administrado por períodos superiores a 6 dias, não foram estabelecidas. Nas ABSSSI, os tipos de infeções tratados ficaram limitados apenas a celulite/erisipelas ou a grandes abcessos cutâneos, e infeções de feridas. Outros tipos de infeções cutâneas não foram estudados.

Há uma experiência limitada com Fosfato de Tedizolida, no tratamento de doentes com infeções bacterianas agudas concomitantes da pele e estruturas cutâneas e bacteremia secundária, e não há experiência no tratamento de ABSSSI com sepsia grave ou choque sético.

Os estudos clínicos controlados não incluíram doentes com neutropenia (contagem de neutrófilos <1000 células/mm³ ) ou doentes gravemente imunocomprometidos.

A segurança do Fosfato de Tedizolida foi avaliada num total de 1.485 indivíduos que receberam, pelo menos, uma dose de Fosfato de Tedizolida administrada por via oral ou por via intravenosa. A base de dados primária de segurança é os estudos clínicos de Fase 3, nos quais 662 indivíduos receberam 200 mg de Fosfato de Tedizolida por via oral e/ou intravenosa (331/662 doentes) durante um máximo de 6 dias. Aproximadamente 22,4% dos doentes tratados com Fosfato de Tedizolida em estudos clínicos de Fase 3 (n=662) tiveram, pelo menos, uma reação adversa emergente do tratamento.

As reações adversas notificadas mais frequentemente, que ocorreram em doentes que receberam Fosfato de Tedizolida numa análise de estudos clínicos controlados de Fase 3 (200 mg de tedizolida, uma vez ao dia, durante 6 dias), foram náuseas (6,9%), cefaleia (3,5%), diarreia (3,2%) e vómitos (2,3%), e foram geralmente ligeiros a moderados em gravidade.

Lista das reações adversas em tabela

As seguintes reações adversas foram identificadas em dois estudos principais comparativos de Fase 3 com Fosfato de Tedizolida. O perfil de segurança foi similar quando se comparou os doentes que receberam Fosfato de Tedizolida intravenoso em monoterapia com doentes que receberam Fosfato de Tedizolida oral em monoterapia, à exceção de uma taxa de distúrbios gastrointestinais mais elevada associada à administração oral. As reações adversas são classificadas por termo preferencial e classes de sistemas de órgãos, e pela frequência.

As classes de frequência são definidas como:

• Muito frequentes (≥1/10);
• Frequentes (≥1/100, <1/10);
• Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100);
• Raros (≥1/10.000, <1/1.000);
• Muito raros (<1/10.000).

Tabela 1 - Frequência de reações adversas por Classes de Sistemas de Órgãos numa análise de estudos clínicos comparativos de Fase 3:

Classes de Sistemas de Órgãos	Frequentes	Pouco frequentes
Infeções e infestações	-	Infeção micótica vulvovaginal
	-	Infeção fúngica
	-	Candidíase vulvovaginal
	-	Abcesso
	-	Colite por Clostridium difficile
	-	Dermatofitose
	-	Candidíase oral
	-	Infeção das vias respiratórias
Doenças do sangue e do sistema linfático	-	Linfadenopatia
Doenças do sistema imunitário	-	Hipersensibilidade a fármacos
Doenças do metabolismo e da nutrição	-	Desidratação
	-	Diabetes mellitus com controlo inadequado
	-	Hipercaliemia
Perturbações do foro psiquiátrico	-	Insonia
	-	Perturbação do sono
	-	Ansiedade
	-	Pesadelo
Doenças do sistema nervoso	Cefaleia	Sonolência
	Tonturas	Disgeusia
		Tremor
		Paraestesia
		Hipoestesia
Afeções oculares	-	Visão turva
	-	Moscas volantes
Cardiopatias	-	Bradicardia
Vasculopatias	-	Rubor
	-	Afrontamento
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino	-	Tosse
	-	Secura nasal
	-	Congestão pulmonar
Doenças gastrointestinais	Náuseas	Dor abdominal
	Diarreia	Obstipação
	Vómitos	Desconforto abdominal
		Boca seca
		Dispepsia
		Dor abdominal superior
		Flatulência
		Afecção de refluxo gastroesofágico
		Hematoquezia
		Esforços para vomitar
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos	Prurido generalizado	Hiperidrose
		Prurido
		Erupção cutânea
		Urticária
		Alopecia
		Erupção cutânea generalizada
		Exantema generalizado
		Acne
		Prurido alérgico
		Prurido alérgico
		Erupção máculopapulosa
		Erupção papulosa
		Exantema prurítica
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos	-	Artralgia
		Espasmos musculares
		Dorsalgia
		Mal-estar dos membros
		Dor cervical
Doenças renais e urinárias	-	Odor anormal da urina
Doenças dos órgãos genitais e da mama	-	Prurido vulvovaginal
Perturbações gerais e alterações no local de administração	Fadiga	Calafrios
		Irritabilidade
		Pirexia
		Edema periférico
Exames complementares de diagnóstico	-	Força muscular do aperto com as mãos diminuída
	-	Aumento das transaminases
		Redução do número de glóbulos brancos

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização do Sivextro em mulheres grávidas. Estudos realizados em ratinhos e ratos demonstraram efeitos a nível de desenvolvimento fetal. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Sivextro durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o Sivextro ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. A tedizolida é excretada no leite materno dos ratos. Não pode ser excluído qualquer risco para o lactente. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Sivextro tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não foram estudados os efeitos do Sivextro sobre a fertilidade humana. Os estudos em animais realizados com Sivextro não revelam efeitos nocivos no que diz respeito à fertilidade.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os efeitos de Sivextro sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos, uma vez que pode causar tonturas, fadiga ou, pouco frequentemente, sonolência.

Sivextro 200 mg comprimidos fosfato de tedizolida

Uso oral.

Cada comprimido revestido por película contém:

200 mg de fosfato de tedizolida.

Núcleo do comprimido: celulose microcristalina, manitol, povidona, crospovidona, estearato de magnésio.

Revestimento: álcool polivinílico, dióxido de titânio (E171), macrogol, talco, óxido de ferro amarelo (E172).

A hemodiálise não permite uma remoção significativa de tedizolida da circulação sistémica.

A dose única mais elevada administrada em estudos clínicos foi de 1.200 mg.

Todas as reações adversas neste nível posológico foram ligeiras ou moderadas em termos de gravidade.

Em caso de sobredosagem, Sivextro deve ser descontinuado e deve ser administrado um tratamento de suporte geral.

Interações farmacocinéticas

Baseado nos resultados in vitro, há um risco de indução enzimática pelo Fosfato de Tedizolida. Isto pode resultar numa redução da eficácia de medicamentos coadministrados que sejam substratos da CYP3A4 com um índice terapêutico estreito (tais como midazolam oral, triazolam, alfentanilo, ciclosporina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus), da CYP2B6 (efavirenz), da CYP2C9 (varfarina) e P-gp (digoxina). A inibição enzimática pelo Fosfato de Tedizolida também pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais orais. Isto não é uma lista completa; consulte o RCM do medicamento coadministrado.

Existe um potencial de interação entre o Fosfato de Tedizolida oral e os substratos, administrados oralmente, da Proteína de Resistência do Cancro da Mama (BCRP). A inibição da BCRP pode resultar num exposição acrescida de medicamentos como imatinib, lapatinib, metotrexato, pitavastatina, rosuvastatina, sulfassalazina e topotecano. Se possível, deve considerar-se a possibilidade de suspender o medicamento coadministrado durante os seis dias de tratamento com Fosfato de Tedizolida.

Interações farmacodinâmicas

Inibidores da monoamina oxidase

A tedizolida é um inibidor reversível da monoamina oxidase (MAO) in vitro. No entanto, não são esperadas interações ao comparar a IC50 da inibição da MAO-A e as esperadas exposições plasmáticas no homem.

Foram realizados estudos de interação medicamentosa para determinar os efeitos de 200 mg de Fosfato de Tedizolida, administrados por via oral, em estado estacionário sobre os efeitos de pressão da pseudoefedrina e tiramina em voluntários saudáveis. Não foram observadas quaisquer alterações relevantes na tensão arterial e ritmo cardíaco com a pseudoefedrina em voluntários saudáveis, e não foi observado qualquer aumento clinicamente relevante na sensibilidade da tiramina.

Potenciais interações serotoninérgicas

O potencial de interações serotoninérgicas não foi estudado nem em doentes nem em voluntários saudáveis.

Comprimido 500mg

A administração concomitante de Cloridrato de Ciprofloxacino e laticínios ou bebidas enriquecidas com minerais (por exemplo, leite, iogurte, suco de laranja enriquecido com cálcio) deve ser evitada porque a absorção do Cloridrato de Ciprofloxacino pode ser reduzida. Contudo, o cálcio da dieta, proveniente da alimentação normal, não afeta significativamente a absorção.

Resultados de Eficácia

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Pomada Oftálmica / Solução Oftálmica

Foram realizados dois estudos multicêntricos, prospectivos, duplo-cegos e randomizados. No primeiro estudo, a eficácia da ciprofloxacina foi comparada com placebo (veículo da ciprofloxacina). No segundo estudo a ciprofloxacina foi comparada com a tobramicina. Os resultados mostraram que no primeiro estudo a ciprofloxacina foi significativamente mais eficaz do que o placebo (p < 0,001). No segundo estudo, a ciprofloxacina e a tobramicina foram igualmente eficazes. A ciprofloxacina aplicada topicamente erradicou ou reduziu todas as espécies bacterianas isoladas, confirmando sua utilidade no tratamento das infecções oculares externas.¹

Em um outro estudo aberto, multicêntrico, prospectivo, Leibowitz HM. estudou a eficácia da ciprofloxacina no tratamento das ceratites bacterianas.²

Os pacientes foram tratados com ciprofloxacina em comparação com outros antibióticos utilizados rotineiramente.

O tratamento com a ciprofloxacina atingiu um índice de sucesso de 91,9% entre todos os pacientes tratados apenas com aplicação tópica de ciprofloxacina. Os resultados mostraram que os sintomas e sinais desapareceram ou melhoraram durante o tratamento com a ciprofloxacina, ou seja, a ciprofloxacina se mostrou igualmente eficaz na capacidade de erradicar as infecções bacterianas da córnea. O estudo conclui que a ciprofloxacina, tanto do ponto de vista clínico quanto microbiológico, é segura e eficaz como monoterapia nas úlceras de córnea bacterianas.

Referências Bibliográficas

1 Leibowitz HM. Antibacterial effectiveness of ciprofloxacin 0,3% ophthalmic solution in the treatment of bacterial conjunctivitis. A J Ophthalmol. 1991, 112:29S-33S.
2 Leibowitz HM. Clinical evaluation of ciprofloxacin 0,3% ophthalmic solution for treatment of bacterial keratitis. A J Ophthalmol. 1991, 112:34S-47S.

Comprimido 500mg

Os resultados das experiências clínicas realizadas e documentadas demonstraram que os microrganismos causadores das infecções foram erradicados em 81,9% dos casos.¹

Clinicamente, quase 94,2% dos pacientes apresentaram melhora acentuada ou recuperação completa.¹

Os resultados das pesquisas clínicas confirmam a excelente atividade in vitro do Cloridrato de Ciprofloxacino. Os microrganismos mais comuns foram E. coli e Pseudomonas aeruginosa.¹ Os percentuais de erradicação para os patógenos gramnegativos, tais como a E. coli (95%), Proteus sp (97 - 100%), Salmonella sp (100%), Haemophilus influenzae (95%) e também para os organismos gram positivos, Streptococcus pneumoniae (>80%) e Staphylococcus sp (>80%) em particular, juntamente com os resultados favoráveis contra Pseudomonas aeruginosa (74%), alcançados com tratamento via oral, demonstram o amplo espectro de atividade do Cloridrato de Ciprofloxacino.^1,16

Os índices de cura ou melhora das condições clínicas encontrados nas diferentes infecções foram os seguintes:

Trato respiratório inferior e superior	>85%2,3
Trato urinário não complicadas	>90%4
Trato urinário complicadas	97 - 100%5
Pele e tecidos moles	90%1,6
Ossos e articulações	75%7,8
Gastrintestinais	100%9,10
Bacteremia/septicemia	94%11
Ginecológicas	92%12
Otite maligna externa	90%13,15
Prostatite crônica	84 - 91%14

Referências Bibliográficas

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2. Moller M. Ciprofloxacin therapy in outpatients with lower respiratory tract infections. International Journal of Clinical Practice 1990; 6 (Suppl. 1): 72-76.
3. Piccirillo JF, Parnes SM. Ciprofloxacin for the treatment of chronic ear disease. Laryngoscope 99 1990; 510-513.
4. Abbas AMA, Chandra V, Dongaonkar PP, et al. Ciprofloxacion versus amoxycillin/clavulanic acid in the treatment of urinary tract infections on general practice. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1989; 24: 235-239.
5. Fass RJ. Efficacy and safety of oral ciprofloxacin for treatment of serius urinary tract infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31: 148-150.
6. Campoli-Richards DM, Monk JP, Price A, et al. Ciprofloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic proprerties and therapeutic use. Drugs 1988; 35: 373-447.
7. Norrby SR. Ciprofloxacin in the treatment of acute and chronic osteomyelitis: a review. Scandinavian Journal of Infection Diseases 1989; 60 (Suppl.): 74-78.
8. Trexler Hessen M, Levison ME. Ciprofloxacin for the treatment of osteomyelitis: a review. Journal of Foot Surgery 1989; 28: 100-105.
9. Pithie AD, Wood MJ. Treatment of typhoid fever and infections diarrhoea with ciprofloxacin, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1990; 26 (Suppl. F): 47-53.
10. Stanley PJ, Flegg PJ, Mandai BK, et ai. Open study of ciprofloxacin in enteric fever. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1989; 23: 789-791.
11. Bouza E, Díaz-López MD, Bernaldo de Quirós JCL, et al. The Spanish Group for the Study of Ciprofloxacin. Ciprofloxacin in patients with bacteremic infection. American Journal of Medicine 1989; 87 (Suppl. 5A): 228-331.
12. Fischbach F, Deckardt R, Graeff H, et al. Comparison of ciprofloxacin metronidazole versus cefoxitin/doxycycline in the treatment of pelvic inflammatory disease. Proceedings of the 3rd International Symposium on New Quinolones, Vancouver, 12-14 Jul, 1990, European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, pp. 11-13, 1990.
13. Levenson MJ, Parisier SC, Dolitsky J, et al. Ciprofloxacin: drug of choice in the treatment of malignant externel otitis (MEO). Laryngoscope 1991; 101: 821-824.
14. Langemeyer TNM, et al. Treatment of chronic bacterial prostatitis with ciprofloxacin. Phamaceutisch Weekblad Scientific 1987; 9 (Suppl.): 78-81.
15. Gehanno P. Ciprofloxacin in the treatment of malignant external otitis. Chemotherapy 1994; 40 (Suppl. 1): 35-40.
16. Gelfand S. M., M.D., Simmons P. B., M.D., Craft B. R., R.N., Grogan J.T., M.T.- A.S.C.P. et al. Brief Report: Clinical Study of Intravenous and Oral Ciprofloxacin in Complicated Bacterial Infections. The American Journal of Medicine 1989; 87 (suppl. 5A): 235-237.

Solução Otológica

Altug Ozagr e co-autores¹ avaliaram a eficácia da solução otológica de Cloridrato de Ciprofloxacino em comparação ao sulfato de gentamicina em 40 pacientes com otite média crônica. Os pacientes foram divididos em 2 grupos de 20 pacientes cada.

Todos os pacientes foram tratados randomicamente com uma das duas medicações na posologia de 5 gotas intra-auricular 3 vezes ao dia por 10 dias. O agente etiológico mais freqüente foi a Pseudomonas SP. O estudo mostrou que o Cloridrato de Ciprofloxacino administrado localmente foi efetivo no tratamento de otite média crônica em todos os pacientes. Os autores concluíram que a preparação otológica de Cloridrato de Ciprofloxacino é eficaz e bem tolerada; não apresentou nenhum caso de ototoxicidade, o qual pode ser um fator limitante na clínica médica diária.

Referências Bibliográficas

1 Otolaryngal Head Neck Surgery 1997; 117:405-8.

Características Farmacológicas

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Pomada Ofálmica / Solução Oftálmica

O Cloridrato de Ciprofloxacino é um antibiótico pertencente ao grupo das quinolonas. Seu mecanismo de ação decorre do bloqueio de DNA girase, resultando em efeito bactericida contra amplo espectro de bactérias Grampositivas e Gram-negativas.

Comprimido

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Ciprofloxacino é um agente antibacteriano quinolônico sintético, de amplo espectro (código ATC: J01MA02).

Mecanismo de Ação:

O Cloridrato de Ciprofloxacino tem atividade in vitro contra uma ampla gama de microrganismos gram-negativos e gram-positivos. A ação bactericida do Cloridrato de Ciprofloxacino resulta da inibição da topoisomerase bacteriana do tipo II (DNA girase) e topoisomerase IV, necessárias para a replicação, transcrição, reparo e recombinação do DNA bacteriano.

Mecanismo de Resistência:

A resistência in vitro ao Cloridrato de Ciprofloxacino é frequente por mutação das topoisomerases bacterianas e se desenvolve lentamente em várias etapas. A resistência ao Cloridrato de Ciprofloxacino devida a mutações espontâneas ocorre com uma frequência entre <10-9 e 10-6. A resistência cruzada entre as fluoroquinolonas aparece, quando a resistência surge por mutação. As mutações únicas podem reduzir a sensibilidade, em lugar de produzir resistência clínica, mas as mutações múltiplas, em geral levam à resistência clínica ao Cloridrato de Ciprofloxacino e à resistência cruzada entre as quinolonas. A impermeabilidade bacteriana e/ou expressão das bombas de efluxo podem afetar a sensibilidade ao Cloridrato de Ciprofloxacino. Está relatada resistência mediada por plasmídeos e codificada por gene qnr. Os mecanismos de resistência que inativam as penicilinas, as cefalosporinas, os aminoglicosídeos, os macrolídeos e as tetraciclinas podem não interferir na atividade antibacteriana do Cloridrato de Ciprofloxacino e não se conhece nenhuma resistência cruzada entre o Cloridrato de Ciprofloxacino e outros grupos antimicrobianos.

Os microrganismos resistentes a esses medicamentos podem ser sensíveis ao Cloridrato de Ciprofloxacino.

A concentração bactericida mínima (CBM) geralmente não excede a concentração inibitória mínima (CIM) em mais que o dobro.

Sensibilidade in vitro ao Cloridrato de Ciprofloxacino:

A prevalência da resistência adquirida pode variar segundo a região geográfica e o tempo para determinadas espécies, e é desejável dispor de informação local de resistência, principalmente quando se tratar de infecções graves. Quando necessário, deve-se solicitar o conselho de um especialista se a prevalência local da resistência é tal que seja questionada a utilidade do preparado, pelo menos frente a determinados tipos de infecção.

O Cloridrato de Ciprofloxacino tem mostrado atividade in vitro contra cepas sensíveis dos seguintes microrganismos:

Microrganismos gram-positivos aeróbios	Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis (muitas cepas são somente moderadamente sensíveis), Staphylococcus aureus (isolados sensíveis à meticilina), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae
Microrganismos gram-negativos aeróbios	Burkholderia cepacia, Klebsiella pneumoniae, Providencia spp., Campylobacter spp., Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freudii, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas fluorescens, Enterobacter aerogenes, Morganella morgani,i Serratia marcescens, Enterobacter cloacae, Neisseria gonorrhoeae Shigella spp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophillus influenzae, Proteus vulgaris

Os seguintes microrganismos mostram um grau variável de sensibilidade ao Cloridrato de Ciprofloxacino:

Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Enterococcus faecalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens.

Os seguintes microrganismos são considerados intrinsecamente resistentes ao Cloridrato de Ciprofloxacino:

Staphylococcus aureus (resistente à meticilina) e Stenotrophomonas maltophilia.

O Cloridrato de Ciprofloxacino mostra atividade contra Bacillus anthracis tanto in vitro, como quando se medem os valores séricos como marcador sucedâneo.

Inalação de antraz – Informação adicional:

As concentrações séricas de Cloridrato de Ciprofloxacino atingidas em humanos servem como um indicativo razoavelmente adequado para prever o benefício clínico e fornecem a base para esta indicação.

Em adultos e crianças tratados por via oral e endovenosa, as concentrações de Cloridrato de Ciprofloxacino atingem ou superam as concentrações séricas médias de Cloridrato de Ciprofloxacino que proporcionam melhora estatisticamente significativa de sobrevida de macacos Rhesus no modelo de inalação de antraz.

Foi realizado um estudo controlado com placebo em macacos Rhesus expostos a uma dose média inalada de 11 DL50 (~5,5 x 105) esporos (faixa de 5-30 DL50) de Bacillus anthracis.

A concentração inibitória mínima (CIM) de Cloridrato de Ciprofloxacino para a cepa de antraz usada no estudo foi 0,08 mcg/mL. As concentrações séricas médias de Cloridrato de Ciprofloxacino alcançadas no T_máx esperado (1 hora após a dose) por via oral (até alcançar o estado de equilíbrio), variaram de 0,98 a 1,69 mcg/mL. As concentrações mínimas médias no estado de equilíbrio, 12 horas após a dose, variaram de 0,12 a 0,19 mcg/mL. A mortalidade ao antraz nos animais que receberam um regime de 30 dias de Cloridrato de Ciprofloxacino oral, iniciando 24 horas após a exposição, foi significativamente menor (1/9) que no grupo placebo (9/10) [p = 0,001]. No único animal tratado que não resistiu ao antraz, o óbito ocorreu após o período de 30 dias de administração do medicamento.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Cloridrato de Ciprofloxacino foi avaliada em diferentes populações humanas. A concentração sérica máxima média no estado de equilíbrio obtida em humanos adultos tratados com 500 mg por via oral de 12 em 12 horas é de 2,97 mcg/mL, sendo de 4,56 mcg/mL após administração intravenosa de 400 mg de 12 em 12 horas. A concentração sérica mínima média no estado de equilíbrio em ambos os esquemas é 0,2 mcg/mL. Em um estudo de 10 pacientes pediátricos de 6 a 16 anos, a concentração plasmática máxima média alcançada foi de 8,3 mcg/mL e a concentração mínima variou de 0,09 a 0,26 mcg/mL após administração de duas infusões intravenosas de 10 mg/kg, por 30 minutos, com intervalo de 12 horas. Após a segunda infusão intravenosa, os pacientes passaram a receber 15 mg/kg por via oral de 12 em 12 horas, tendo-se atingido a concentração máxima média de 3,6 mcg/mL após a primeira dose oral. Os dados de segurança de longo prazo com administração de Cloridrato de Ciprofloxacino a pacientes pediátricos, incluindo os efeitos na cartilagem, são limitados.

Absorção:

Após a administração oral de doses únicas de 250 mg, 500 mg e 750 mg de comprimidos revestidos de Cloridrato de Ciprofloxacino é absorvido rápida e amplamente principalmente através do intestino delgado, atingindo as concentrações séricas máximas 1 a 2 horas depois.

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70 – 80%. As concentrações séricas máximas (C_máx) e as áreas totais sob as curvas das concentrações séricas em relação ao tempo (AUC) aumentaram proporcionalmente às doses.

Distribuição:

A ligação protéica do Cloridrato de Ciprofloxacino é baixa (20 – 30%) e a substância presente no plasma encontra-se amplamente sob a forma não ionizada. O Cloridrato de Ciprofloxacino pode difundir-se livremente para o espaço extravascular. O grande volume de distribuição no estado de equilíbrio, de 2-3 L/kg de peso corpóreo, mostra que o Cloridrato de Ciprofloxacino penetra nos tecidos e atinge concentrações que claramente excedem os valores séricos correspondentes.

Metabolismo:

Foram relatadas pequenas concentrações de 4 metabólitos, identificados como desetilenociprofloxacino (M1), sulfociprofloxacino (M2), oxociprofloxacino (M3) e formilciprofloxacino (M4). M1 a M3 apresentam atividade antibacteriana in vitro comparável ou inferior à do ácido nalidíxico. O M4, o menor em quantidade, apresenta atividade antimicrobiana in vitro quase equivalente à do norfloxacino.

Eliminação:

O Cloridrato de Ciprofloxacino é amplamente excretado sob forma inalterada pelos rins e, em menor extensão, por via extrarrenal.

Crianças:

Em um estudo com crianças, a C_máx e a AUC não foram dependentes da idade. Nenhum aumento notável de C_máx e AUC foi observado com doses múltiplas (10 mg/kg/3 x dia). Em 10 crianças menores de 1 ano com septicemia grave, a C_máx foi de 6,1 mg/L (faixa de 4,6 – 8,3 mg/L) após infusão intravenosa de 10 mg/Kg durante 1 hora; e 7,2 mg/L (faixa 4,7 – 11,8 mg/L) em crianças de 1 a 5 anos. Os valores da AUC foram de 17,4 mg•h/L (faixa 11,8 – 32,0 mg•h/L) e de 16,5 mg•h/L (faixa 11,0 – 23,8 mg•h/L) nas respectivas faixas etárias. Esses valores estão dentro da faixa relatada para adultos tratados com doses terapêuticas. Com base na análise farmacocinética da população pediátrica com infecções diversas, a meia-vida média esperada em crianças é de aproximadamente 4 a 5 horas.

Dados Pré-Clínicos de Segurança

Toxicidade aguda:

A toxicidade aguda do Cloridrato de Ciprofloxacino após a administração oral pode ser classificada como muito baixa. Dependendo da espécie, a DL50 após infusão intravenosa é 125 290 mg/kg.

Toxicidade Crônica - Estudos de Tolerabilidade Crônica acima de 6 meses

Administração oral

Doses até e iguais a 500 mg/kg e 30 mg/kg foram toleradas sem danos por ratos e macacos, respectivamente. Em alguns macacos no grupo de dose máxima (90 mg/kg) foram observadas alterações nos túbulos renais distais.

Administração parenteral

No grupo de macacos tratados com dose mais alta (20 mg/kg) foram detectadas concentrações de ureia e creatinina levemente elevadas e alterações nos túbulos renais distais.

Carcinogenicidade:

Nos estudos de carcinogenicidade em camundongos (21 meses) e ratos (24 meses) tratados com doses de até aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/dia em camundongos e 125 mg/kg de peso corporal/dia em ratos (aumentada para 250 mg/kg de peso corporal/dia após 22 semanas), não se evidenciou potencial carcinogênico de qualquer das doses avaliadas.

Toxicologia da reprodução:

Estudos de fertilidade em ratas

O Cloridrato de Ciprofloxacino não modificou a fertilidade, o desenvolvimento intrauterino e pós-natal das crias, nem a fertilidade da geração F1.

Estudos de embriotoxicidade

Não se observou indício de qualquer embriotoxicidade ou teratogenicidade do Cloridrato de Ciprofloxacino.

Desenvolvimento perinatal e pós-natal em ratas

Não se detectaram efeitos no desenvolvimento perinatal ou pós-natal dos animais. A pesquisa histológica ao fim do período de criação não revelou nenhum sinal de dano articular nas crias.

Mutagenicidade:

Foram realizados oito estudos sobre mutagenicidade in vitro com o Cloridrato de Ciprofloxacino.

Embora dois dos oito ensaios in vitro [ensaio de mutação de células de linfoma de camundongos e o ensaio de reparo de DNA de hepatócitos de rato em cultivo primário (UDS)] tenham apresentado resultados positivos, todos os sistemas de testes in vivo que cobriam todos os aspectos relevantes resultaram negativos.

Estudos de tolerabilidade articular:

Assim como outros inibidores da girase, o Cloridrato de Ciprofloxacino causa danos nas grandes articulações que suportam peso em animais imaturos. O grau da lesão articular varia de acordo com a idade, espécie e dose; a lesão pode ser reduzida eliminando-se a carga articular. Os estudos com animais adultos (rato, cão) não evidenciaram lesões nas cartilagens. Em um estudo com cães jovens Beagle, o Cloridrato de Ciprofloxacino em altas doses (1,3 a 3,5 vezes a dose terapêutica), causou lesões articulares após duas semanas de tratamento, que ainda estavam presentes após 5 meses. Com doses terapêuticas não se observaram esses efeitos.

Solução Otológica

A ação terapêutica tópica de Cloridrato de Ciprofloxacino se deve à atividade antibacteriana do Cloridrato de Ciprofloxacino. O Cloridrato de Ciprofloxacino age interferindo na DNA girase, uma enzima essencial para as bactérias na síntese do DNA. Como consequência, a informação vital dos cromossomos bacterianos não pode mais ser transcrita causando uma interrupção no metabolismo bacteriano. O Cloridrato de Ciprofloxacino possui alta atividade in vitro contra quase todos os microrganismos Gramnegativos incluindo Pseudomonas aeruginosa, sendo eficaz também contra bactérias Gram-positivas, tais como estafilococos e estreptococos. Os microrganismos anaeróbios são, em geral, menos susceptíveis. O desenvolvimento de resistência ao Cloridrato de Ciprofloxacino não ocorre com frequência.

A resistência bacteriana mediada por plasmídeo parece não ocorrer com os antibióticos da classe das quinolonas. O Cloridrato de Ciprofloxacino tem se mostrado como o antibacteriano de maior atividade entre todas as quinolonas. Entretanto, observase uma resistência paralela entre este grupo de inibidores de girase. Devido ao seu modo de ação especial, não há resistência cruzada entre o Cloridrato de Ciprofloxacino e outros compostos antibacterianos com estrutura química diferente, tais como antibióticos beta-lactâmicos, aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrolídeos e antibióticos peptídicos, bem como sulfonamidas, trimetoprima e derivados do nitrofurano. Após a administração tópica no ouvido, a absorção sistêmica pode ser considerada insignificante. Os níveis plasmáticos não foram mensuráveis 1 hora após a administração das gotas no ouvido, mesmo na presença de perfuração do tímpano.

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Prazo de validade: 3 anos.

Características físicas

Comprimido revestido por película amarelo, oval (13,8 mm de comprimento por 7,4 mm de largura) com a impressão “TZD” na face anversa e ‘200’ na face reversa.