Bula do Sitglu

Monoterapia

Fosfato de Sitagliptina é indicado como adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Terapia combinada com metformina

Fosfato de Sitagliptina é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com a metformina como terapia inicial ou quando o tratamento com agente único, associado a dieta e exercícios, não proporciona controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com sulfonilureia

Fosfato de Sitagliptina é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com uma sulfonilureia quando o tratamento com agente único, associado a dieta e exercícios, não proporciona controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com agonistas do PPARγ

Fosfato de Sitagliptina é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com agonistas do PPARγ (tiazolidinedionas) como terapia inicial ou quando o tratamento com agente único, mais dieta e exercícios, não proporciona controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com metformina e uma sulfonilureia

Fosfato de Sitagliptina é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com metformina e uma sulfonilureia quando a terapia dupla com esses agentes, mais dieta e exercícios, não proporciona controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com metformina e um agonista do PPARγ

Fosfato de Sitagliptina é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com metformina e um agonista do PPARγ quando a terapia dupla com esses agentes, mais dieta e exercícios, não proporciona controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com insulina

Fosfato de Sitagliptina é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 como adjuvante a dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em combinação com insulina (associado ou não à metformina).

Fosfato de Sitagliptina é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos seus componentes.

A dose recomendada de Fosfato de Sitagliptina é de 100 mg em dose única diária como monoterapia ou em terapia combinada com metformina, uma sulfonilureia, insulina (associada ou não com metformina), um agonista de PPARγ (tiazolidinedionas), metformina e uma sulfonilureia, ou metformina e um agonista de PPARγ. Fosfato de Sitagliptina pode ser tomado com ou sem alimentos.

Quando Fosfato de Sitagliptina for usado em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina, deve-se considerar uma dose menor de sulfonilureia ou de insulina, para reduzir o risco de hipoglicemia induzida por sulfonilureia ou por insulina.

Pacientes com Insuficiência Renal

Para pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina [CrCl] ≥ 50 mL/min, correspondendo aproximadamente a níveis séricos de creatinina ≤ 1,7 mg/dL em homens e ≤ 1,5 mg/dL em mulheres), não é necessário ajuste posológico de Fosfato de Sitagliptina.

Para pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl ≥ 30 a < 50 mL/min, correspondendo aproximadamente a níveis séricos de creatinina > 1,7 a ≤ 3,0 mg/dL em homens e > 1,5 a ≤ 2,5 mg/dL em mulheres), a posologia de Fosfato de Sitagliptina é de 50 mg em dose única diária.

Para pacientes com insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/min, correspondendo aproximadamente a níveis séricos de creatinina > 3,0 mg/dL em homens e > 2,5 mg/dL em mulheres) ou com IRT que necessitam de hemodiálise ou diálise peritoneal, a dose de Fosfato de Sitagliptina é de 25 mg em dose única diária. Fosfato de Sitagliptina pode ser administrado independentemente dos horários da diálise.

Como há um ajuste de dose com base na função renal, recomenda-se a avaliação da função renal antes do início do tratamento com Fosfato de Sitagliptina e periodicamente a partir de então.

O clearance de creatinina pode ser estimado a partir da creatinina sérica utilizando-se a fórmula de Cockcroft-Gault.

Avaliação In Vitro de Interações Medicamentosas

O Fosfato de Sitagliptina não inibe as isoenzimas do sistema do citocromo P450 (CIP) 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 e não induz a isoenzima 3A4 desse sistema enzimático. O Fosfato de Sitagliptina é um substrato da glicoproteína-p, mas não inibe o transporte de digoxina mediado por glicoproteína-p. Com base nesses resultados, considera-se improvável que o Fosfato de Sitagliptina cause interações com outros fármacos que utilizem essas rotas metabólicas.

O Fosfato de Sitagliptina não se liga em grande extensão às proteínas plasmáticas. Portanto, é muito baixa a propensão de que o Fosfato de Sitagliptina participe de uma interação fármaco-fármaco clinicamente significativa que seja mediada pelo deslocamento da ligação às proteínas plasmáticas.

Avaliação In Vivo de Interações Medicamentosas

Efeito do Fosfato de Sitagliptina sobre Outros Fármacos

Nos estudos clínicos, como se descreve a seguir, o Fosfato de Sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, da glibenclamida, da sinvastatina, da rosiglitazona, da varfarina ou dos anticoncepcionais orais, fornecendo evidências in vivo de baixa propensão a causar interações medicamentosas com substratos do citocromo P450 3A4, citocromo P450 2C8, citocromo P450 2C9 e do transportador orgânico catiônico (TOC). Doses múltiplas do Fosfato de Sitagliptina aumentaram discretamente as concentrações de digoxina; no entanto, esses aumentos não parecem ser clinicamente significativos e não são atribuídos a um mecanismo específico.

Metformina

A coadministração de doses múltiplas duas vezes ao dia de Fosfato de Sitagliptina com metformina, um substrato do transportador orgânico catiônico, não alterou significativamente a farmacocinética da metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, portanto o Fosfato de Sitagliptina não é um inibidor do transporte mediado pelo transportador orgânico catiônico.

Sulfonilureias

A farmacocinética de uma dose única de glibenclamida, um substrato do citocromo P450 2C9, não foi significativamente alterada em voluntários que receberam doses múltiplas de Fosfato de Sitagliptina. Não são esperadas interações clinicamente significativas com outras sulfonilureias (por exemplo, glipizida, tolbutamida e glimepirida), as quais, a exemplo da glibenclamida, são eliminadas principalmente pelo citocromo P450 2C9.

Sinvastatina

A farmacocinética de uma dose única de sinvastatina, um substrato do citocromo P450 3A4, não foi alterada significativamente em voluntários que receberam doses múltiplas diárias de Fosfato de Sitagliptina, portanto o Fosfato de Sitagliptina não é um inibidor do metabolismo mediado pelo citocromo P450 3A4.

Tiazolidinedionas

A farmacocinética de uma dose única de rosiglitazona não foi alterada significativamente em voluntários que receberam doses múltiplas diárias do Fosfato de Sitagliptina, portanto o Fosfato de Sitagliptina não é um inibidor do metabolismo mediado pelo citocromo P450 2C8. Não são esperadas interações clinicamente significativas com a pioglitazona, porque o metabolismo da pioglitazona é mediado predominantemente pelo citocromo P450 2C8 ou pelo citocromo P450 3A4.

Varfarina

Doses múltiplas diárias de Fosfato de Sitagliptina não alteraram significativamente a farmacocinética – conforme determinado pela medição dos enantiômeros S(-) ou R(+) varfarina – ou a farmacodinâmica – conforme determinado pela medição da INR da protrombina – de uma dose única de varfarina. Uma vez que a S(-) varfarina é metabolizada principalmente pelo citocromo P450 2C9, esses dados também fundamentam a conclusão de que o Fosfato de Sitagliptina não é um inibidor do citocromo P450 2C9.

Anticoncepcionais orais

A coadministração com o Fosfato de Sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética no estado de equilíbrio da noretindrona ou do etinilestradiol.

Digoxina

O Fosfato de Sitagliptina exerce efeito mínimo na farmacocinética da digoxina. Após a administração de 0,25 mg de digoxina concomitantemente com 100 mg de Fosfato de Sitagliptina diariamente por 10 dias, a AUC plasmática da digoxina aumentou 11% e a C_máx plasmática, 18%. Esses aumentos não são considerados clinicamente significativos.

Efeitos de Outros Fármacos sobre o Fosfato de Sitagliptina

Os dados clínicos descritos abaixo sugerem que o Fosfato de Sitagliptina não é passível de interações clinicamente significativas quando coadministrada com os seguintes medicamentos:

Metformina

A coadministração de doses múltiplas duas vezes ao dia de metformina com Fosfato de Sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Ciclosporina

Foi conduzido um estudo para determinar o efeito da ciclosporina, um potente inibidor da glicoproteína-p, sobre a farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina. A coadministração de uma dose única de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina por via oral e de uma dose única de 600 mg de ciclosporina por via oral aumentou a AUC e a C_máx do Fosfato de Sitagliptina aproximadamente 29% e 68%, respectivamente. Essas modestas alterações na farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina não foram consideradas clinicamente significativas. A depuração renal do Fosfato de Sitagliptina também não foi alterada significativamente. Portanto, não são esperadas interações significativas com outros inibidores da glicoproteína-p.

Farmacocinética populacional

Foram conduzidas análises de farmacocinética populacional em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Os medicamentos concomitantes não causaram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina. Os medicamentos avaliados foram aqueles comumente administrados a pacientes com diabetes mellitus tipo 2, inclusive agentes hipolipemiantes (por exemplo, vastatinas, fibratos, ezetimiba), agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel), anti-hipertensivos (por exemplo, inibidores da ECA, bloqueadores do receptor da angiotensina, betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, hidroclorotiazida), analgésicos e anti-inflamatórios não-esteroides (por exemplo, naproxeno, diclofenaco, celecoxibe), antidepressivos (por exemplo., bupropiona, fluoxetina, sertralina), anti-histamínicos (por exemplo, cetirizina), inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, lansoprazol) e medicamentos para disfunção erétil (por exemplo, sildenafila).

Fosfato de Sitagliptina pode ser tomado com ou sem alimentos.

Resultados de Eficácia

---

Aproximadamente 5.200 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram distribuídos de modo randômico em nove estudos clínicos fase III duplos-cegos, controlados com placebo, que avaliaram os efeitos do Fosfato de Sitagliptina no controle glicêmico. No grupo estudado, as comorbidades eram comuns, incluindo dislipidemia e hipertensão, e mais de 50% dos pacientes eram obesos (IMC ≥ 30 kg/m²). A maioria dos pacientes atendia aos critérios diagnósticos do NCEP (National Cholesterol Education Program – Programa de Educação sobre o Colesterol dos EUA) para síndrome metabólica. Esses estudos incluíram pacientes brancos, hispânicos, negros, asiáticos e de outros grupos raciais e étnicos, e a média de idade era de aproximadamente 55 anos.

Foram conduzidos estudos clínicos adicionais, duplos-cegos e controlados com placebo: um deles envolveu 151 pacientes japoneses com diabetes mellitus tipo 2 e outro, 91 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência renal moderada a grave.

Um estudo controlado com agente ativo (glipizida) de 52 semanas de duração foi conduzido em 1.172 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que apresentavam controle glicêmico inadequado com metformina em monoterapia.

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o tratamento com Fosfato de Sitagliptina reduziu de forma clinicamente significativa a hemoglobina A_1c (HbA1c), a glicemia de jejum (GJ) e a glicemia pós-prandial de 2 horas (GPP) em comparação com o placebo. No estudo controlado com um agente ativo (glipizida), a melhora clinicamente significativa do controle glicêmico manteve-se por 52 semanas. Fosfato de Sitagliptina proporcionou melhora nas medidas da função das células beta.

Estudos Clínicos de Monoterapia

Um total de 1.262 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participou de dois estudos duplos-cegos, controlados com placebo, com 18 e 24 semanas de duração, para avaliar a eficácia e a segurança da monoterapia com Fosfato de Sitagliptina. Os pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c entre 7% a 10%) foram distribuídos de modo randômico para receber uma dose de 100 mg ou 200 mg de Fosfato de Sitagliptina ou placebo uma vez ao dia.

O tratamento com 100 mg/dia de Fosfato de Sitagliptina proporcionou melhora significativa da HbA1c, da GJ e da GPP de 2 horas em comparação com o placebo (Tabelas 1 e 2). Esses estudos incluíram pacientes cujos valores iniciais de HbA1c situavam-se em um amplo intervalo.

A melhora da HbA1c em comparação com o placebo não foi afetada por sexo, idade, raça, tratamentos antidiabéticos anteriores, IMC inicial, presença de síndrome metabólica ou índice-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR). Os pacientes com diagnóstico de diabetes mais recente (< 3 anos) ou com HbA1c mais elevada no período basal apresentaram maiores reduções de HbA1c. Em estudos de 18 e 24 semanas com pacientes que não recebiam agentes antidiabéticos no início do estudo, a redução da HbA1c a partir do período basal foi de -0,67% e -0,85%, respectivamente, entre aqueles que receberam Fosfato de Sitagliptina, e -0,10% e -0,18%, respectivamente, entre aqueles que receberam placebo. Em ambos os estudos, Fosfato de Sitagliptina proporcionou redução significativa da GJ em comparação com o placebo (-19,3 mg/dL no estudo de 18 semanas e -15,8 mg/dL no estudo de 24 semanas) após 3 semanas, primeiro ponto de tempo no qual a GJ foi avaliada. No geral, a dose diária de 200 mg não proporcionou maior eficácia glicêmica do que a dose diária de 100 mg. O efeito de Fosfato de Sitagliptina nos desfechos lipídicos foi semelhante ao do placebo. O peso corporal não aumentou em relação ao período basal com a terapia com Fosfato de Sitagliptina em qualquer um dos estudos, em comparação a uma pequena redução observada entre os pacientes que receberam placebo (Tabela 2). A incidência observada de hipoglicemia no grupo que recebeu Fosfato de Sitagliptina foi semelhante à observada no grupo que recebeu placebo.

Tabela 1 - Resultados de HbA1c nos Estudos de Fosfato de Sitagliptina Controlados com Placebo, de 18 e 24 Semanas, em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2,† incluindo Estratificação por Categoria de HbA1c no Período Basal

	Estudo de 18 Semanas		Estudo de 24 Semana
	Fosfato de Sitagliptina 100 mg	Placebo	Fosfato de Sitagliptina 100 mg	Placebo
HbA1c (%)	N = 193	N = 103	N = 229	N = 244
Período basal (média)	8,04	8,05	8,01	8,03
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡ )	-0,48	0,12	-0,61	0,18
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)	-0,60§		-0,79§
Pacientes (%) que atingiram HbA1c < 7%	69 (35,8)	16 (15,5)	93 (40,6)	41 (16,8)
Categoria de HbA1c no período basal
HbA1c (%) ≥ 9% no período basal	N = 27	N = 20	N = 37	N = 35
Período basal (média)	9,48	9,48	9,59	9,46
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-0,83	0,37	-1,27	0,25
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)	-1,20		-1,52
HbA1c (%) ≥ 8% a < 9% no período basal	N = 70	N = 25	N = 62	N = 82
Período basal (média)	8,40	8,38	8,36	8,41
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-0,42	0,19	-0,64	0,16
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)	-0,61		-0,80
HbA1c (%) < 8% no período basal	N = 96	N = 58	N = 130	N = 127
Período basal (média)	7,37	7,41	7,39	7,39
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-0,42	0,02	-0,40	0,17
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)	-0,44		-0,57

^† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).
^‡ Média de quadrados mínimos ajustada pela terapia antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ p < 0,001 em comparação com o placebo.

Tabela 2 - Outros Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal nos Estudos de Fosfato de Sitagliptina Controlados com Placebo, de 18 e 24 Semanas, em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2^†

	Estudo de 18 Semanas		Estudo de 24 Semanas
	Fosfato de Sitagliptina 100 mg	Placebo	Fosfato de Sitagliptina 100 mg	Placebo
Glicemia de jejum – GJ (mg/dL)	N = 201	N = 107	N = 234	N = 247
Período basal (média)	179,8	183,6	170,2	176,1
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-12,7	7,0	-12,4	4,7
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)	-19,7§		-17,1§
Glicemia pós-prandial – GPP – de 2 horas (mg/dL)	%	%	N= 201	N= 204
Período basal (média)			257,2	270,8
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)			-48,9	-2,2
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)			-46,7§
Peso Corporal (kg)¶	N = 172	N = 77	N = 193	N = 174
Período basal (média)	89,5	91,3	83,9	83,3
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-0,6	-0,7	-0,2	-1,1
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)	0,1#	0,9††

^† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).
^‡ Média de quadrados mínimos ajustada pela terapia antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ p < 0,001 em comparação com o placebo.
% Dados não disponíveis.
^¶ População de todos os pacientes conforme o tratamento, excluindo os que receberam terapia glicêmica de resgate.
^# Não significativo (p ≥ 0,05) em comparação com o placebo.
^†† p < 0,01 em comparação com o placebo.

Estudos Adicionais de Monoterapia

Um estudo duplo-cego e controlado com placebo, que envolveu pacientes japoneses com diabetes tipo 2, avaliou a eficácia do tratamento com 100 mg de Fosfato de Sitagliptina uma vez ao dia em comparação com o placebo. Este estudo incluiu 151 pacientes (75 receberam Fosfato de Sitagliptina e 76, placebo) com média de idade de 55,3 anos e, no período basal, IMC de 25,2 kg/m², HbA1c média de 7,6% e GJ média de 163 mg/dL. Após 12 semanas, Fosfato de Sitagliptina proporcionou redução de 1,05% na HbA1c em relação ao placebo (Fosfato de Sitagliptina, -0,65% de alteração em relação ao período basal; placebo, 0,41% [p < 0,001]).

A GJ diminuiu 31,9 mg/dL em relação ao placebo (Fosfato de Sitagliptina, -22,5 mg/dL de alteração em relação ao período basal; placebo, 9,4 mg/dL [p < 0,001]). Também foi conduzido um estudo multinacional, randômico, duplo-cego e controlado com placebo para avaliar a segurança e a tolerabilidade de Fosfato de Sitagliptina em 91 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência renal crônica (clearance de creatinina < 50 mL/min). Os pacientes com insuficiência renal moderada receberam 50 mg/dia de Fosfato de Sitagliptina e aqueles com insuficiência renal grave ou insuficiência renal terminal em diálise receberam 25 mg/dia. Nesse estudo, a segurança e a tolerabilidade de Fosfato de Sitagliptina foram, em geral, semelhantes às do placebo. Além disso, as reduções da HbA1c e da GJ com Fosfato de Sitagliptina em comparação com o placebo foram, em geral, semelhantes às observadas em outros estudos de monoterapia.

Terapia Inicial Combinada com Metformina

No total, 1.091 pacientes com diabetes tipo 2 e controle glicêmico inadequado com dieta e exercícios participaram de um estudo fatorial de 24 semanas, randômico, duplo-cego, controlado com placebo e projetado para determinar o perfil de segurança e a eficácia do tratamento inicial combinado de Fosfato de Sitagliptina com metformina. Números de pacientes aproximadamente iguais foram distribuídos de forma randômica para receber tratamento inicial com placebo, 100 mg de Fosfato de Sitagliptina uma vez ao dia, 500 mg ou 1.000 mg de metformina duas vezes ao dia, ou 50 mg de Fosfato de Sitagliptina em associação com 500 mg ou 1.000 mg de metformina duas vezes ao dia.

O tratamento inicial combinado de Fosfato de Sitagliptina com metformina proporcionou melhora significativa na HbA1c, GJ, e GPP de 2 horas em comparação com placebo, com metformina em monoterapia, e com Fosfato de Sitagliptina em monoterapia (p < 0,001; Tabela 3). Uma melhora da GJ, com redução da GJ quase máxima, foi obtida em 3 semanas (o primeiro ponto avaliado após o início do tratamento) e se manteve ao longo de todo o estudo de 24 semanas. Medidas da função da célula beta, HOMA-β e da razão pró-insulina:insulina também demonstraram maior melhora com a coadministração de Fosfato de Sitagliptina e metformina comparada a cada monoterapia isolada. Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. A redução no peso corporal nos grupos que receberam Fosfato de Sitagliptina em combinação com metformina foi semelhante a dos grupos que receberam metformina isoladamente ou placebo. As reduções médias da HbA1c em relação ao período basal comparadas com o placebo foram maiores para pacientes com valores iniciais de HbA1c mais altos. A melhora de HbA1c foi geralmente consistente através dos subgrupos definidos por sexo, idade, raça, ou IMC no período basal.

As principais reduções de HbA1c em relação ao período basal para pacientes sem uso de um agente antidiabético no início do estudo foram 100 mg/dia -1,06%; metformina 500 mg 2x/dia, -1,09%; metformina 1.000 mg 2x/dia, -1,24%; Fosfato de Sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina 500 mg 2x/dia, -1,59%; e Fosfato de Sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina 1.000 mg 2x/dia, -1,94%; e entre pacientes que receberam placebo, -0,17%.

Tabela 3 Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Visita Final (Estudo de 24 Semanas) paro Fosfato de Sitagliptina e Metformina, Isoladamente e em Combinação como Terapia Inicial^†

	Placebo	Fosfato de Sitagliptina 100 mg 1x/dia	Metformina 500 mg 2x/dia	Fosfato de Sitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina 500 mg 2x/dia	Metformina 1.000 mg 2x/dia	Fosfato de Sitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina 1.000 mg 2x/dia
HbA1c (%)	N = 165	N = 175	N = 178	N = 183	N = 177	N = 178
Período basal (média)	8,68	8,87	8,90	8,79	8,68	8,76
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	0,17	-0,66	-0,82	-1,40	-1,13	-1,90
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)	-	-0,83§	-0,99§	-1,57§	-1,30§	-2,07§
Pacientes (%) que atingiram HbA1c < 7%	15 (9,1)	35 (20,0)	41 (23,0)	79 (43,2)	68 (38,4)	118 (66,3)
GJ (mg/dL)	N = 169	N = 178	N = 179	N = 183	N = 179	N = 180
Período basal (média)	196,3	201,4	205,2	203,9	197,0	196,7
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	5,8	-17,5	-27,3	-47,1	-29,3	-63,9
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)	-	-23,3§	-33,1§	-52,9§	-35,1§	-69,7§
GPP de 2 horas (mg/dL)	N = 129	N = 136	N = 141	N = 147	N = 138	N = 152
Período basal (média)	276,8	285,4	292,7	291,8	283,4	286,9
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	0,3	-51,9	-53,4	-92,5	-78,0	-116,6
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)		-52,2§	-53,7§	-92,8§	78,3§	-116,9§
Peso Corporal (kg)II	N = 167	N = 175	N = 179	N = 184	N = 175	N = 178
Período basal (média)	90,1	85,9	88,1	90,0	89,4	88,2
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-0,9	0,0	-0,9	-0,6	-1,1	-1,3
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)		0,9¶	0,1#	0,4#	-0,1#	-0,3#

^† População de Todos os Pacientes Tratados (análise de intenção de tratamento).
^‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status da terapia antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ p < 0,001 em comparação com o placebo.
^II População de Todos os Pacientes conforme o Tratamento (APaT), excluindo dados seguintes a terapia glicêmica de resgate.
^¶ p = 0,005 em comparação com o placebo.
^# Não estatisticamente significativo (p ≥ 0,05) em comparação com o placebo

Além disso, este estudo incluiu pacientes (N = 117) com hiperglicemia mais grave (HbA1c > 11% ou glicemia de jejum > 280 mg/dL) tratados em esquema aberto com Fosfato de Sitagliptina 50 mg e metformina 1.000 mg duas vezes ao dia. Nesse grupo de pacientes, o valor médio de HbA1c no período basal foi de 11,15%, de GJ foi de 314,4 mg/dL, GPP 2 horas foi de 441,0 mg/dL. Após 24 semanas, foram observadas reduções em relação ao período basal de -2,94% para HbA1c, -126,7 mg/dL para GJ, e -207,9 mg/dL para GPP de 2 horas. Nesta coorte aberta, observou-se aumento modesto de peso corporal de 1,3 kg ao final de 24 semanas.

Terapia Aditiva Combinada com Metformina

Um total de 701 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participou de um estudo de 24 semanas de duração, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, que avaliou a eficácia de Fosfato de Sitagliptina em combinação com a metformina. Todos os pacientes iniciaram o tratamento com a metformina em monoterapia, cuja dose foi titulada para 1.500 mg/dia, no mínimo. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 100 mg de Fosfato de Sitagliptina ou placebo, em dose única diária.

Em combinação com a metformina, Fosfato de Sitagliptina proporcionou melhora significativa da HbA1c, da GJ e da GPP de 2 horas em comparação com a associação de placebo e metformina (Tabela 4). A melhora da HbA1c em comparação com o placebo não foi afetada pelos níveis de HbA1c no período basal, terapia antidiabética anterior, sexo, idade, IMC no período basal, tempo transcorrido desde o diagnóstico de diabetes, presença de síndrome metabólica ou índice-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR), ou secreção de insulina (HOMA-BETA). Em comparação aos pacientes que receberam placebo, os pacientes que receberam Fosfato de Sitagliptina demonstraram leve diminuição de colesterol total, colesterol não HDL e triglicérides. Foi observada redução semelhante do peso corporal em ambos os grupos de tratamento.

Tabela 4 Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Visita Final (Estudo de 24 Semanas) para Fosfato de Sitagliptina como Terapia Aditiva Combinada com Metformina^†

	Fosfato de Sitagliptina 100 mg + Metformina	Placebo + Metformina
HbA1c (%)	N = 453	N = 224
Período basal (média)	7,96	8,03
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-0,67	-0,02
Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada‡)	-0,65§
Pacientes (%) que atingiram HbA1c < 7%	213 (47,0)	41 (18,3)
Glicemia de jejum – GJ (mg/dL)	N = 454	N = 226
Período basal (média)	170,0	173,5
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡ )	-16,9	8,5
Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada‡ )	-25,4§
Glicemia pós-prandial – GPP – de 2 horas (mg/dL)	N = 387	N = 182
Período basal (média)	274,5	272,4
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-62,0	-11,4
Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada‡)	-50,6§
Peso Corporal (kg)Ұ	N = 399	N = 169
Período basal (média)	86,9	87,6
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-0,7	-0,6
Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada‡)	-0,1¶

^† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).
^‡ Média de quadrados mínimos ajustada pela terapia antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ p < 0,001 em comparação com o placebo + metformina.
^Ұ População de todos os pacientes conforme o tratamento, excluindo os que receberam terapia glicêmica de resgate.
^¶ Não estatisticamente significativo (p ≥ 0,05) em comparação com o placebo + metformina.

Estudo Controlado Com Agente Ativo - Glipizida

A manutenção prolongada do efeito anti-hiperglicêmico foi avaliada em um estudo de 52 semanas, duplo-cego e controlado com glipizida que incluiu pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e controle glicêmico inadequado com monoterapia com metformina ≥ 1.500 mg/dia. Neste estudo, os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber adição de Fosfato de Sitagliptina 100 mg/dia (N = 588) ou glipizida (N = 584) por 52 semanas. Os pacientes aos quais foi administrada glipizida receberam uma dose inicial de 5 mg/dia, titulada posteriormente de forma eletiva pelo pesquisador até que se obtivesse GJ-alvo < 110 mg/dL, sem hipoglicemia significativa, durante as 18 semanas seguintes. Foi permitida uma dose máxima de 20 mg/dia para otimizar o controle glicêmico. Em seguida, a dose de glipizida deveria ser mantida constante. A dose média de glipizida após o período de titulação foi de 10,3 mg ao dia.

Ambos os tratamentos resultaram em melhora estatisticamente significativa do controle glicêmico em relação ao período basal. Após 52 semanas, a redução de HbA1c em relação ao período basal foi de 0,67% para Fosfato de Sitagliptina 100 mg/dia e 0,67% para glipizida, confirmando a eficácia comparável dos dois agentes. A redução da GJ foi de 10,0 mg/dL para Fosfato de Sitagliptina e 7,5 mg/dL para a glipizida. Em uma análise post-hoc, os pacientes com HbA1c mais alta no período basal (≥ 9%), em ambos os grupos, apresentaram maiores reduções de HbA1c (Fosfato de Sitagliptina, -1,68%; glipizida, -1,76%). Nesse estudo, a razão pró-insulina:insulina, indicadora de eficiência da síntese e liberação de insulina, melhorou com Fosfato de Sitagliptina e piorou com o tratamento com glipizida. A incidência de hipoglicemia no grupo Fosfato de Sitagliptina (4,9%) foi significativamente menor que no grupo glipizida (32,0%). Os pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina apresentaram redução média significativa do peso corporal em relação ao período basal em comparação com ganho de peso significativo nos pacientes que receberam glipizida (-1,5 kg vs. +1,1 kg).

Terapia Inicial Combinada com Pioglitazona

Um total de 520 pacientes com diabetes mellitus tipo 2, inadequadamente controlados com dieta e exercícios, participaram de um estudo de 24 semanas, randômico, duplo-cego e projetado para determinar a eficácia de Fosfato de Sitagliptina como terapia inicial combinada com pioglitazona. Números aproximadamente iguais de pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber tratamento inicial combinado com Fosfato de Sitagliptina 100 mg/dia e pioglitazona 30 mg/dia, ou monoterapia com 30 mg/dia de pioglitazona.

O tratamento inicial com a combinação de Fosfato de Sitagliptina e pioglitazona proporcionou melhora significativa da HbA1c, glicemia de jejum (GJ) e glicemia pós-prandial (GPP) de 2 horas quando comparada à monoterapia de pioglitazona (Tabela 5). Em uma análise de subgrupos predefinida, pacientes com HbA1c basal > 10% apresentaram redução da HbA1c de -3,00% no grupo que recebeu Fosfato de Sitagliptina com pioglitazona, e -2,06% no grupo que recebeu apenas pioglitazona. Em pacientes com HbA1c basal < 10%, as reduções foram de -1,99% e -1,14% nos dois grupos, respectivamente. A melhora da HbA1c foi geralmente consistente através dos subgrupos definidos por gênero, idade, raça, IMC basal, ou duração da doença. Os índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) e sensibilidade à insulina (QUICKI) demonstraram melhora semelhante em ambos os grupos. A melhora nas medidas da função da célula beta após refeições foi maior com a coadministração de Fosfato de Sitagliptina e pioglitazona em comparação à pioglitazona isoladamente.

Os pacientes que receberam Fosfato de Sitagliptina com pioglitazona apresentaram leve aumento no peso corporal se comparados àqueles que receberam pioglitazona. As alterações nos parâmetros lipídicos estão resumidas na Tabela 6.

Tabela 5 Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Visita Final (Estudo de 24 Semanas) para Fosfato de Sitagliptina em Combinação com Pioglitazona como Terapia Inicial ou Pioglitazona em Monoterapia^†

	Fosfato de Sitagliptina 100 mg + Pioglitazona	Pioglitazona
HbA1c (%)	N = 251	N = 246
Período basal (média)	9,50	9,44
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-2,38	-1,49
Diferença em relação a pioglitazona (média ajustada‡)	-0,89§
Pacientes (%) que atingiram HbA1C < 7%	151 (60%)	68 (28%)
GJ (mg/dL)	N = 256	N = 253
Período basal (média)	203,3	200,7
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-63,0	-40,2
Diferença em relação a pioglitazona (média ajustada‡)	-22.8§
GPP - 2-horas (mg/dL)	N = 216	N = 211
Período basal (média)	282,7	284,1
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-113,6	-68,9
Diferença em relação a pioglitazona (média ajustada‡)	-44,7§
Peso Corporal (kg)II	N = 232	N = 218
Período basal (média)	80,4	80,7
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	3,0	1,9
Diferença em relação à pioglitazona (média ajustada‡)	1,1¶

^†População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).
^‡ Média de quadrados mínimos ajustada pelo período basal.
^§ p < 0,001 em comparação com pioglitazona.
^IITodos os pacientes como população tratada (TPcT).
^¶ p < 0,01 em comparação com pioglitazona.

Tabela 6 Parâmetros Lipídicos na Visita Final (Estudo de 24 Semanas) para Fosfato de Sitagliptina em Combinação com Pioglitazona como Terapia Inicial e Pioglitazona em Monoterapia†

	Fosfato de Sitagliptina 100 mg + Pioglitazona	Pioglitazona
Triglicérides (mg/dL)	N = 237	N = 231
Período basal (média)	165,0	163,0
Porcentagem de alteração em relação ao período basal (média %)(95% CI)	-19,9 (-24,8, -15,1)	-12,0 (-17,5, -6,6)
Diferença em relação a pioglitazona (média %)	-7,6‡
HDL-C (mg/dL)	N = 236	N = 231
Período basal (média)	42,5	43,0
Porcentagem de alteração em relação ao período basal (média ajustada %)(95% CI)	11,3 (8,6, 13.9)	12,1 (9,5, 14,8)
Diferença em relação a pioglitazona (média ajustada %)	-0,8II
LDL-C (mg/dL)	N = 217	N = 217
Período basal (média)	127,0	129,1
Porcentagem de alteração em relação ao período basal (média ajustada %)(95% CI)	2,8 (-1,4, 7,0)	3,1 (-1,1, 7,3)
Diferença em relação a pioglitazona (média ajustada %)	-0,3II
Colesterol Total (mg/dL)	N = 237	N = 231
Período basal (média)	207,2	208,6
Porcentagem de alteração em relação ao período basal (média ajustada %)(95% CI)	-0,2 (-2,3, 2,0)	1,6 (-0,6, 3,7)
Diferença em relação a pioglitazona (média ajustada %)	-1,7II

^†População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).
^‡ p < 0,05 em comparação com pioglitazona.
^§ Média de quadrados mínimos ajustada pelo período basal.
^IIEstatisticamente não significante (p ≥ 0,05) em comparação com pioglitazona.

Terapia Aditiva Combinada com Pioglitazona

Um total de 353 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participou de um estudo de 24 semanas de duração, randômico, duplo-cego e controlado com placebo que avaliou a eficácia de Fosfato de Sitagliptina em combinação com a pioglitazona. No início do estudo, todos os pacientes receberam monoterapia com pioglitazona em uma dose de 30-45 mg por dia e, a seguir, foram distribuídos de modo randômico para receber a adição de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina ou placebo, em dose única diária. Os desfechos glicêmicos avaliados incluíram HbA1c e glicemia de jejum.

Em combinação com a pioglitazona, Fosfato de Sitagliptina proporcionou melhoras significativas da HbA1c e da GJ em comparação com o placebo associado à pioglitazona (Tabela 7). A melhora da HbA1c em comparação com o placebo não foi afetada pela HbA1c no período basal, terapia antidiabética anterior, sexo, idade, raça, IMC no período basal, tempo transcorrido desde o diagnóstico de diabetes, presença de síndrome metabólica ou índice-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou secreção de insulina (HOMA-β). Em comparação com pacientes que receberam placebo, os pacientes que receberam Fosfato de Sitagliptina demonstraram redução discreta de triglicérides. Não houve diferença significativa entre Fosfato de Sitagliptina e placebo na alteração do peso corporal.

Tabela 7 Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Visita Final (Estudo de 24 Semanas) para Fosfato de Sitagliptina como Terapia Aditiva Combinada com Pioglitazona^†

	Fosfato de Sitagliptina 100 mg + Pioglitazona	Placebo + Pioglitazona
HbA1c (%)	N = 163	N = 174
Período basal (média)	8,05	8,00
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡ )	-0,85	-0,15
Diferença em relação ao placebo + pioglitazona (média ajustada‡ )	-0,70§
Pacientes (%) que atingiram HbA1c < 7%	74 (45,4)	40 (23,0)
Glicemia de jejum - GJ (mg/dL)	N = 163	N = 174
Período basal (média)	168,3	165,6
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-16,7	1,0
Diferença em relação ao placebo + pioglitazona (média ajustada‡)	-17,7§
Peso Corporal (kg)Ұ	N = 133	N = 136
Período basal (média)	90,0	85,6
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	1,8	1,5
Diferença em relação ao placebo + pioglitazona (média ajustada‡)	0,2¶

^† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).
^‡ Média de quadrados mínimos ajustada pela terapia antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ p < 0,001 em comparação com o placebo + pioglitazona.
^Ұ População de todos os pacientes conforme o tratamento, excluindo dados posteriores à terapia glicêmica de resgate.
^¶ Não estatisticamente significativo (p ≥ 0,05) em comparação com o placebo + pioglitazona.

Terapia Aditiva Combinada com Glimepirida ou com Glimepirida e Metformina

No total, 441 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo de 24 semanas, randômico, duplo-cego e controlado com placebo projetado para determinar a eficácia de Fosfato de Sitagliptina em combinação com glimepirida (≥ 4 mg/dia) ou com glimepirida e metformina (≥ 1.500 mg/dia). Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber adição de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina ou placebo, administrados uma vez ao dia. Os desfechos glicêmicos avaliados incluíram HbA1c e glicemia de jejum.

Em combinação com glimepirida ou com glimepirida e metformina, Fosfato de Sitagliptina proporcionou melhoras significativas de HbA1c e GJ em comparação com placebo (Tabela 8). Na população total do estudo (tanto pacientes que receberam glimepirida como pacientes que receberam glimepirida e metformina), observou-se redução da HbA1c em relação ao período basal em comparação com placebo de -0,74% e de GJ de -20,1 mg/dL. A melhora da HbA1c em comparação com placebo foi geralmente consistente através dos subgrupos definidos por sexo, idade, raça, IMC basal, tempo desde o diagnóstico do diabetes, presença de síndrome metabólica, ou índicespadrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou secreção de insulina (HOMA-β). Os pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina apresentaram aumento modesto de peso corporal em comparação com os que receberam placebo.

Tabela 8 Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Visita Final (Estudo de 24 Semanas) para Fosfato de Sitagliptina em Terapia Aditiva Combinada com Glimepirida ou com Glimepirida e Metformina^†

	Fosfato de Sitagliptina 100 mg + Glimepirida	Placebo + Glimepirida	Fosfato de Sitagliptina 100 mg + Glimepirida + Metformina	Placebo + Glimepirida + Metformina
HbA1c (%)	N = 102	N = 103	N = 115	N = 105
Período basal (média)	8,41	8,46	8,27	8,28
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-0,30	0,27	-0,59	0,30
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)	-0,57§		-0,89§
Pacientes (%) que atingiram HbA1c <7%	11 (10,8)	9 (8,7)	26 (22,6)	1 (1,0)
GJ (mg/dL)	N = 104	N = 104	N = 115	N = 109
Período basal (média)	183,5	184,6	179,3	178,9
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-0,9	18,4	-7,8	12,9
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)	-19,3¶		-20,7§
Peso Corporal (kg)II	N = 76	N = 73	N = 102	N = 74
Período basal (média)	85,7	81,5	86,5	84,6
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	1,1	0,0	0,4	-0,7
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)	1,1#		1,1††

^†População de Todos os Pacientes Tratados (análise de intenção de tratamento).
^‡ Médias de quadrados mínimos ajustadas pela terapia antidiabética anterior e valor no período basal. § p < 0,001 em comparação com placebo.
^II População de Todos os Pacientes conforme o Tratamento (APaT), excluindo dados posteriores a terapia glicêmica de resgate.
^¶ p = 0,003 comparado ao placebo.
^# p = 0,016 comparado ao placebo.
^††p = 0,007 comparado ao placebo.

Terapia Aditiva Combinada com Metformina e Rosiglitazona

No total, 262 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo de 54 semanas, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, projetado para determinar a eficácia de Fosfato de Sitagliptina em combinação com metformina e rosiglitazona. Os pacientes com controle glicêmico inadequado que receberam esquema estável de metformina (≥ 1.500 mg/dia) e rosiglitazona (≥ 4 mg/dia) foram distribuídos de forma randômica para receber adição de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina ou placebo, administrado uma vez ao dia. Os parâmetros glicêmicos foram avaliados no início do estudo e na 18ª e 54ª semanas.

Em combinação com metformina e rosiglitazona, Fosfato de Sitagliptina proporcionou melhora significativa da HbA1c, GJ e GPP de 2 horas em comparação com placebo com metformina e rosiglitazona (Tabela 9, Figura 1) na 18ª semana, com melhora mantida até o final do estudo. Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve diferença significativa entre Fosfato de Sitagliptina e placebo na alteração de peso corporal.

Tabela 9 Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Semana 18 e Semana 54 (Visita Final) para Fosfato de Sitagliptina em Terapia Aditiva Combinada com Metformina e Rosiglitazona^†

	Semana 18		Semana 54
	Fosfato de Sitagliptina 100 mg + Metformina + Rosiglitazona	Placebo + Metformina + Rosiglitazona	Fosfato de Sitagliptina 100 mg + Metformina + Rosiglitazona	Placebo + Metformina + Rosiglitazona
HbA1c (%)	N = 168	N = 88	N = 168	N = 88
Período basal (média)	8,81	8,73	8,81	8,73
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-1,03	-0,31	-1,05	-0,28
Diferença em relação ao placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)	-0,72§		-0,77§
Pacientes (%) que atingiram A1C < 7%	37 (22%)	8 (9%)	44 (26%)	12 (14%)
GJ (mg/dL)	N = 169	N = 89	N = 169	N = 89
Período basal (média)	182,1	183,5	182,1	183,5
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-30,7	-11,7	-28,0	-10,7
Diferença em relação ao placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)	-19,0§		17,4§
GPP de 2 horas (mg/dL)	N = 142	N = 75	N = 147	N = 77
Período basal (média)	257,8	249,5	256,6	247,7
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	-59,9	-22,0	-50,7	-16,6
Diferença em relação ao placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)	-37,9§		-34,1§
Peso Corporal (kg)II	N = 157	N = 79	N = 115	N = 40
Período basal (média)	82,1	87,0	82,0	85,6
Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)	0,5	0,2	1,9	1,3
Diferença em relação ao placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)	0,3¶		0,6¶

^† População de Todos os Pacientes Tratados (análise de intenção de tratamento).
^‡ Médias de quadrados mínimos ajustadas pela terapia antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ p < 0,001 em comparação com placebo + metformina + rosiglitazona.
^II População de Todos os Pacientes conforme o Tratamento (APaT), excluindo dados posteriores a terapia glicêmica de resgate.
^¶ Não estatisticamente significativo (p ≥ 0,05) em comparação com placebo + metformina + rosiglitazona.

Figura 1: Alteração Média em Relação ao Período Basal para HbA1c (%) Durante 54 Semanas em um Estudo de Fosfato de Sitagliptina como Terapia Aditiva em Pacientes Inadequadamente Controlados com Metformina e Rosiglitazona^†

^† População de Todos os Pacientes Tratados; média de quadrados mínimos ajustada para terapia antidiabética anterior e valor basal (barras de erro = erro-padrão).
* Adicionada à terapia em andamento com metformina e rosiglitazona.

Terapia Aditiva Combinada à Insulina (Associada ou Não com Metformina)

Um total de 641 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo de 24 semanas, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, projetado para determinar a eficácia de Fosfato de Sitagliptina como terapia aditiva combinada com insulina (associada ou não com metformina). Os pacientes que recebiam insulina pré-mistura, de longa ação ou de ação intermediária, em associação ou não com metformina (≥ 1.500 mg por dia) foram distribuídos de forma randômica para receber adição de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina ou placebo, administrados uma vez ao dia. Os desfechos glicêmicos avaliados incluíram HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de 2 horas.

Em combinação com insulina (com ou sem metformina), Fosfato de Sitagliptina proporcionou melhora significativa de HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de 2 horas em comparação ao placebo (Tabela 10). A melhora da HbA1c em comparação ao placebo foi geralmente consistente através dos subgrupos definidos por gênero, idade, raça, IMC basal, tempo desde diagnóstico de diabetes, presença de síndrome metabólica, e índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) e secreção de insulina (HOMA-β). Não houve diferença significativa entre Fosfato de Sitagliptina e placebo na alteração de peso corporal.

Tabela 10 Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Visita Final (Estudo de 24 semanas) para Fosfato de Sitagliptina como Terapia Aditiva Combinada com Insulina ou com Insulina e Metformina^†

	Fosfato de Sitagliptina 100 mg + Insulina (+/- Metformina	Placebo + Insulina (+/- Metformina)
HbA1c (%)	N = 305	N = 312
Período basal (média)	8,72	8,64
Alteração com relação ao período basal (média ajustada‡)	-0,59	-0,03
Diferença com relação ao placebo (média ajustada‡,§)	-0,56II
Pacientes (%) que atingiram HbA1c < 7%	39 (12,8)	16 (5,1)
GJ (mg/dL)	N = 310	N = 313
Período basal (média)	175,8	179,1
Alteração com relação ao período basal (média ajustada‡)	-18,5	-3,5
Diferença com relação ao placebo (média ajustada‡,§)	15,0II
GPP de 2 horas (mg/dL)	N = 240	N = 257
Período basal (média)	290,9	292,1
Alteração com relação ao período basal (média ajustada‡)	30,9	5,2
Diferença com relação ao placebo (média ajustada‡,§)	36,1II
Peso Corporal (kg)¶	N = 266	N = 266
Período basal (média)	86,6	87,4
Alteração com relação ao período basal (média ajustada‡)	0,1	0,1
Diferença com relação ao placebo (média ajustada‡,§)	0,0#

^† População de Todos os Pacientes Tratados (análise de intenção para tratar).
^‡ Média ajustada dos quadrados mínimos para o uso de metformina na visita 1 (sim/não), uso de insulina na visita 1 (pré-mistura vs. não pré-mistura [intermediária ou longa duração]), e valor basal.
^§ Tratamento por interação de estrato não foi significante (p > 0,10) para estrato de metformina e para estrato de insulina.
^II p < 0,001 comparação com o placebo.
^¶ População de todos os pacientes como tratados (TPcT) excluindo dados posteriores a terapia de resgate glicêmico. # Estatisticamente não significantes (p ≥ 0,05) em comparação ao placebo.

Estudo de Segurança Cardiovascular TECOS

O estudo de avaliação de desfechos cardiovasculares com Fosfato de Sitagliptina (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) foi um estudo randomizado com 14.671 pacientes na população intenção de tratamento, os quais apresentavam HbA1c de ≥ 6,5 a 8,0% e doença cardiovascular (CV) estabelecida, que receberam Fosfato de Sitagliptina (7.332) 100 mg diariamente (ou 50 mg diariamente, se a taxa basal da filtração glomerular estimada (eGFR) era ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m²) ou placebo (7.339) adicionado ao tratamento usual objetivando o controle da HbA1c conforme os padrões regionais e fatores de risco CV. Pacientes com uma eGFR < 30 mL/min/1,73m² não foram admitidos no estudo. A população do estudo incluiu 2.004 pacientes ≥ 75 anos de idade e 3.324 pacientes com insuficiência renal (eGFR < 60 mL/min/1,73 m²).

Ao longo do estudo, a estimativa geral da diferença média na HbA1c entre os grupos Fosfato de Sitagliptina e placebo foi de 0,29% (0,01), IC 95% (-0,32, -0,27); p < 0,001. Os pacientes no grupo Fosfato de Sitagliptina receberam menos agentes anti-hiperglicêmicos que aqueles no grupo placebo (risco relativo de 0,72; IC 95%, 0,68 a 0,77; p≤ 0,001) e, entre pacientes que não estavam usando insulina no início do estudo, foi menos provável o início de terapia crônica com insulina (risco relativo de 0,70; IC 95%, 0,63 a 0,79; p < 0,001).

O desfecho cardiovascular primário foi um composto da primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC (Acidente Vascular Cerebral) não fatal ou hospitalização por angina instável. Desfechos cardiovasculares secundários incluíram a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou AVC não fatal; primeira ocorrência dos componentes individuais do desfecho composto primário; mortalidade por qualquer causa; e hospitalizações por insuficiência cardíaca congestiva.

Após um acompanhamento mediano de três anos, Fosfato de Sitagliptina, quando adicionado ao tratamento usual, não aumentou o risco de eventos adversos cardiovasculares maiores ou o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação ao tratamento usual sem Fosfato de Sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 (Tabela 11).

Tabela 11 Taxas de Desfechos Cardiovasculares Compostos Primário e Secundário e Principais Desfechos Secundários

	Fosfato de Sitagliptina 100 mg		Placebo		Risco relativo( IC 95%)	Valor de p†
	N (%)	Taxa de incidência por 100 pacientesano*	N (%)	Taxa de incidência por 100 pacientesano*
Análise na população por protocolo
Número de pacientes	7.257		7.266		0,98 (0,88- 1,09)	< 0,001
Desfecho cardiovascular composto primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal ou hospitalização por angina instável)	695 (9,6)	3,7	695 (9,6)	3,8
Desfecho cardiovascular composto secundário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou AVC não fatal)	609 (8,4)	3,2	602 (8,3)	3,3	0,99 (0,89- 1,11)	< 0,001
Análise na população de ITT (intention-to-treat)
Número de pacientes	7.332		7.339		0,98 (0,89- 1,08)	< 0,001
Desfecho cardiovascular composto primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal ou hospitalização por angina instável)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2
Desfecho cardiovascular composto secundário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou AVC não fatal)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89- 1,10)	< 0,001
Desfechos secundários
Morte cardiovascular	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89- 1,19)	0,711
Total de infarto do miocárdio (fatal e não fatal)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81- 1,11)	0,487
Total de AVC (fatal e não fatal)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79- 1,19)	0,760
Hospitalização por angina instável	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70- 1,16)	0,419
Morte por qualquer causa	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90- 1,14)	0,875
Hospitalização por insuficiência cardíaca‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83- 1,20)	0,983

* A taxa de incidência por 100 pacientes-ano é calculada como 100x (número total de pacientes com ≥ 1 evento durante o período de exposição elegível por pacientes-ano de acompanhamento total).
 ^† De acordo com um modelo Cox estratificado por região. Para desfechos compostos, o valor de p corresponde a um teste de não inferioridade utilizado para mostrar que a taxa de risco é menor que 1,3. Para todos os outros desfechos, o valor de p corresponde a um teste de diferenças nas taxas de risco.
^‡ A análise de hospitalização por insuficiência cardíaca foi ajustada para um histórico de insuficiência cardíaca prévia.

Características Farmacológicas

---

Os comprimidos de Fosfato de Sitagliptina contêm Fosfato de Sitagliptina, um inibidor potente e seletivo ativo por via oral da dipeptidil peptidase-4 (DPP4).

Mecanismo de Ação

Fosfato de Sitagliptina pertence a uma classe de agentes antidiabéticos orais denominada inibidores da DPP-4, que melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 por meio do aumento dos níveis de hormônios incretina ativos. Os hormônios incretina, inclusive o GLP-1 (peptídeo-1 glucagon símile) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose), são liberados pelo intestino ao longo do dia e seus níveis aumentam em resposta a uma refeição. As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase da glicose. Quando as concentrações sanguíneas de glicose estão normais ou elevadas, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a liberação de insulina pelas células β-pancreáticas por meio de vias sinalizadoras intracelulares que envolvem o AMP cíclico. O tratamento com GLP-1 ou com inibidores da DPP-4 em modelos animais de diabetes mellitus tipo 2 demonstrou melhorar a responsividade das células β à glicose circulante estimulando a biossíntese e a liberação de insulina. Com níveis de insulina mais altos, aumenta a captação tecidual de glicose. Além disso, o GLP-1 diminui a secreção de glucagon pelas células α-pancreáticas. A redução das concentrações de glucagon, associada a níveis mais altos de insulina, resulta em redução da produção hepática de glicose e consequente redução da glicemia.

Os efeitos do GLP-1 e GIP são dependentes da glicose tal que quando as concentrações sanguíneas de glicose estão baixas, não são observadas estimulação da liberação de insulina e supressão da secreção de glucagon pelo GLP-1. Tanto para o GLP-1 como para o GIP, o estímulo à secreção de insulina ocorre quando a glicemia encontra-se acima das concentrações normais. Além disso, O GLP-1 não impede a resposta normal do glucagon à hipoglicemia. A atividade do GLP-1 e do GIP é limitada pela enzima DPP-4, que hidrolisa rapidamente os hormônios incretina para produzir produtos inativos. O Fosfato de Sitagliptina evita a hidrólise dos hormônios incretina pela DPP-4, aumentando consequentemente as concentrações plasmáticas das formas ativas de GLP-1 e GIP. Ao aumentar os níveis de incretina ativa, o Fosfato de Sitagliptina aumenta a liberação de insulina e diminui os níveis de glucagon de forma dependente da glicose. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com hiperglicemia, essas alterações nos níveis de insulina e de glucagon resultam em níveis mais baixos de hemoglobina A1c (HbA1c) e concentrações mais baixas de glicemia de jejum e pós-prandial. Esse mecanismo dependente da glicose é diferente do mecanismo observado com as sulfonilureias, no qual a insulina é liberada mesmo quando os níveis de glicose estão baixos, o que pode levar à hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e em indivíduos normais. O Fosfato de Sitagliptina é um inibidor potente e altamente seletivo da enzima DPP-4 e não inibe as enzimas estreitamente relacionadas DPP-8 ou DPP-9 em concentrações terapêuticas.

Farmacocinética

A farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina foi amplamente caracterizada em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Após a administração de uma dose de 100 mg por via oral a voluntários sadios, o Fosfato de Sitagliptina foi rapidamente absorvida e as concentrações plasmáticas máximas (T_máx mediano) ocorreram 1 a 4 horas após a dose. A área sob a curva (AUC) plasmática do Fosfato de Sitagliptina aumentou de forma proporcional à dose. Após uma dose única de 100 mg por via oral a voluntários sadios, a AUC plasmática média do Fosfato de Sitagliptina foi de 8,52 mcgM•h, a concentração máxima (Cmáx) foi de 950 nM e a meia-vida terminal aparente (t½) foi de 12,4 horas. No estado de equilíbrio, a AUC plasmática do Fosfato de Sitagliptina aumentou aproximadamente 14% após doses de 100 mg em comparação com a primeira dose. Os coeficientes de variação intraindividuais e interindividuais para a AUC do Fosfato de Sitagliptina foram pequenos (5,8% e 15,1%). A farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina foi, em geral, semelhante em voluntários sadios e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do Fosfato de Sitagliptina é de aproximadamente 87%. Uma vez que a coadministração de uma refeição rica em gordura com Fosfato de Sitagliptina não exerceu efeito na farmacocinética, Fosfato de Sitagliptina pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Após a administração de uma dose única de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina por via intravenosa a voluntários sadios, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 198 litros. A fração do Fosfato de Sitagliptina que se liga reversivelmente às proteínas plasmáticas é pequena (38%).

Metabolismo

O Fosfato de Sitagliptina é eliminada principalmente de forma inalterada na urina; o metabolismo é uma via de menor importância. Aproximadamente 79% do Fosfato de Sitagliptina é excretada de forma inalterada na urina. Após uma dose oral de [14C]Fosfato de Sitagliptina, aproximadamente 16% da radioatividade foi excretada na forma de metabólitos de Fosfato de Sitagliptina. Seis metabólitos foram detectados em níveis-traço e não se espera que contribuam para a atividade inibitória da DPP-4 plasmática do Fosfato de Sitagliptina. Estudos in vitro indicaram que a principal enzima responsável pelo metabolismo limitado do Fosfato de Sitagliptina foi a CIP3A4, com contribuição da CIP2C8.

Eliminação

Após a administração de uma dose de [14C]Fosfato de Sitagliptina por via oral a voluntários sadios, aproximadamente 100% da radioatividade administrada foi eliminada nas fezes (13%) ou na urina (87%) uma semana após a administração. A t½ terminal aparente após uma dose de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina por via oral foi de aproximadamente 12,4 horas e a depuração renal foi de aproximadamente 350 mL/min.

A eliminação do Fosfato de Sitagliptina ocorre principalmente por excreção renal e envolve secreção tubular ativa. O Fosfato de Sitagliptina é um substrato para o transportador-3 aniônico orgânico humano (hOAT-3), que pode estar envolvido na eliminação renal do Fosfato de Sitagliptina. A relevância clínica do hOAT-3 no transporte do Fosfato de Sitagliptina não foi estabelecida. O Fosfato de Sitagliptina também é um substrato da glicoproteínap, que também pode estar envolvida na mediação da eliminação renal do Fosfato de Sitagliptina. No entanto, a ciclosporina, um inibidor da glicoproteína-p, não reduziu a depuração renal do Fosfato de Sitagliptina.

Populações Específicas

Insuficiência renal

Foi conduzido um estudo aberto, de dose única, para avaliar a farmacocinética de Fosfato de Sitagliptina (dose de 50 mg) em pacientes com graus variados de insuficiência renal crônica em comparação com voluntários sadios utilizados como grupo controle. O estudo incluiu pacientes com insuficiência renal classificada (com base no clearance de creatinina) como leve (50 a < 80 mL/min), moderada (30 a < 50 mL/min) e grave (< 30 mL/min), bem como pacientes com insuficiência renal terminal (IRT) em hemodiálise. O clearance de creatinina foi medido pelas determinações do clearance de creatinina urinária em 24 horas ou estimado a partir da creatinina sérica com base na fórmula de Crockcroft-Gault:

CrCl= [140 - idade (anos)] x peso (kg) {x 0,85 para pacientes do sexo feminino}
              [72 x creatinina sérica (mg/dL)]

Os pacientes com insuficiência renal leve não apresentaram aumento clinicamente significativo das concentrações plasmáticas do Fosfato de Sitagliptina em comparação com os voluntários sadios de controle. Em comparação com os voluntários sadios de controle, observou-se aumento de aproximadamente 2 vezes na AUC plasmática do Fosfato de Sitagliptina em pacientes com insuficiência renal moderada e aumento de aproximadamente 4 vezes em pacientes com insuficiência renal grave e naqueles com IRT em hemodiálise. O Fosfato de Sitagliptina foi modestamente removida por hemodiálise (13,5% durante uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas, iniciando-se 4 horas após a dose). Para atingir concentrações plasmáticas de Fosfato de Sitagliptina semelhantes às observadas em pacientes com função renal normal, recomenda-se doses mais baixas para pacientes com insuficiência renal moderada e grave, bem como para pacientes com IRT e necessidade de hemodiálise.

Insuficiência hepática

Após a administração de uma dose única de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina a pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média e a C_máx do Fosfato de Sitagliptina aumentaram aproximadamente 21% e 13%, respectivamente, em comparação aos controles pareados sadios. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Não é necessário ajuste posológico de Fosfato de Sitagliptina para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

Não existe experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh > 9). No entanto, como o Fosfato de Sitagliptina é eliminada principalmente por via renal, não se espera que a insuficiência hepática grave afete a farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico com base na idade. A idade não exerceu impacto clinicamente significativo na farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina com base em uma análise da farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II. Os voluntários idosos (65 a 80 anos de idade) apresentaram concentrações plasmáticas do Fosfato de Sitagliptina aproximadamente 19% mais altas em comparação com os voluntários mais jovens.

Pacientes pediátricos

Não foram conduzidos estudos com Fosfato de Sitagliptina em pacientes pediátricos.

Sexo

Não é necessário ajuste posológico com base no sexo. O sexo não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II.

Raça

Não é necessário ajuste posológico com base na raça. A raça não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II, que incluíram voluntários brancos, hispânicos, negros, asiáticos e de outros grupos raciais.

Índice de Massa Corporal (IMC)

Não é necessário ajuste posológico com base no IMC. O índice de massa corporal não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II.

Diabetes mellitus tipo 2

A farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 é, em geral, semelhante à de voluntários sadios.

Farmacodinâmica

Geral

Em pacientes com diabetes tipo 2, a administração de doses únicas de Fosfato de Sitagliptina por via oral leva à inibição da atividade enzimática da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) por um período de 24 horas, o que resulta em aumento de 2 a 3 vezes nos níveis circulantes de GLP-1 e GIP ativos, aumento dos níveis plasmáticos de insulina e de peptídeo-C, redução das concentrações de glucagon, redução da glicemia de jejum e redução dos picos glicêmicos após uma sobrecarga oral de glicose ou refeição.

Em um estudo que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com monoterapia com metformina, os níveis de glicose monitorados ao longo do dia foram significativamente mais baixos entre os pacientes que receberam 100 mg/dia de Fosfato de Sitagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com metformina em relação aos observados entre os pacientes que receberam placebo e metformina.

Figura 2: Perfil de Glicose Plasmática nas 24 Horas após Tratamento de Quatro Semanas com Fosfato de Sitagliptina 50 mg Duas Vezes ao Dia e Metformina ou Placebo e Metformina

Nos estudos clínicos fase III, com duração de 18 e 24 semanas, o tratamento com 100 mg/dia de Fosfato de Sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 melhorou significativamente a função das células beta, conforme determinado por vários marcadores, inclusive HOMA-BETA (modelo de avaliação da homeostase – função das células beta), razão pró-insulina:insulina e medidas de responsividade das células beta ao teste de tolerância à refeição com mensuração periódica.

Nos estudos fase II, a administração de 50 mg de Fosfato de Sitagliptina duas vezes ao dia não proporcionou eficácia glicêmica adicional em comparação com a dose de 100 mg uma vez ao dia.

Em um estudo randômico, controlado com placebo, duplo-cego, duplo-simulado, cruzado, com quatro períodos e que incluiu voluntários adultos saudáveis, os efeitos sobre a concentração plasmática pós-prandial de GLP-1 ativo e total e de glicose após a coadministração de Fosfato de Sitagliptina com metformina foram comparados aos efeitos após a administração de Fosfato de Sitagliptina isoladamente, metformina isoladamente, ou placebo, cada qual administrado por dois dias. A concentração média ponderada incremental de GLP-1 nas 4 horas pós-prandiais aumentaram em aproximadamente 2 vezes tanto após a administração do Fosfato de Sitagliptina isoladamente, como após metformina isoladamente, em comparação com o placebo. Os efeitos sobre a concentração de GLP-1 ativo após a coadministração de Fosfato de Sitagliptina e metformina foram aditivos, com aumento da concentração de GLP-1 ativo em aproximadamente 4 vezes em comparação com o placebo. O Fosfato de Sitagliptina isoladamente aumentou apenas as concentrações de GLP-1 ativo, refletindo a inibição de DPP-4, ao passo que a metformina isoladamente aumentou a concentração de GLP-1 ativo e total em um grau semelhante. Esses dados são consistentes com os diferentes mecanismos para o aumento das concentrações de GLP-1 ativo. Os resultados do estudo também demonstraram que o Fosfato de Sitagliptina, mas não a metformina, aumenta as concentrações de GIP ativo.

Nos estudos que envolveram voluntários sadios, Fosfato de Sitagliptina não diminuiu a glicemia nem causou hipoglicemia, o que sugere que as ações insulinotrópicas e supressoras de glucagon do fármaco são dependentes da glicose.

Efeitos na pressão arterial

Em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo, conduzido em pacientes hipertensos que recebiam um ou mais anti-hipertensivos (inclusive inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores e diuréticos), a coadministração de Fosfato de Sitagliptina foi geralmente bem tolerada. Nesses pacientes, Fosfato de Sitagliptina exerceu efeito redutor discreto na pressão arterial; em comparação com o placebo, o tratamento com 100 mg/dia de Fosfato de Sitagliptina reduziu a pressão arterial sistólica ambulatorial média de 24 horas em aproximadamente 2 mmHg. Não foram observadas reduções em voluntários normotensos.

Eletrofisiologia cardíaca

Em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo, 79 voluntários sadios receberam uma dose única de 100 mg e de 800 mg de Fosfato de Sitagliptina (8 vezes a dose recomendada) por via oral e placebo. A dose recomendada de 100 mg não exerceu efeito no intervalo QTc na concentração plasmática máxima ou em qualquer outro ponto de tempo durante o estudo. Após a dose de 800 mg, o aumento máximo da alteração média do intervalo QTc corrigida pelo placebo em relação ao período basal, três horas após a dose foi de 8,0 ms; este pequeno aumento não foi considerado clinicamente significativo. As concentrações plasmáticas máximas de 800 mg de Fosfato de Sitagliptina foram aproximadamente 11 vezes mais altas do que as concentrações máximas após uma dose de 100 mg.

Os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que receberam 100 mg (N = 81) ou 200 mg de Fosfato de Sitagliptina (N = 63) diariamente não apresentaram alterações significativas no intervalo QTc com base nos dados de ECG obtidos no momento da concentração plasmática máxima esperada.