Bula do Simulect

Simulect^® é administrado a adultos, adolescentes e crianças que vão realizar um transplante de rim. Ele ajuda a prevenir a rejeição do rim transplantado durante as primeiras 4 a 6 semanas após a operação de transplante, que é o momento mais provável que o corpo rejeite o rim. Você receberá outros medicamentos para ajudar a proteger o seu novo rim durante este período (por exemplo, ciclosporina para microemulsão), e terá que continuar tomando alguns destes medicamentos todos os dias depois de sair do hospital. Simulect^® é dado apenas na época de sua operação de transplante.

Simulect^® é um tipo de medicamento conhecido como imunossupressor. Os imunossupressores reduzem a resposta do corpo a coisas que ele reconhece como "estranhas", como órgãos transplantados. O Simulect^® trabalha para impedir que o seu sistema imunológico crie células específicas que atacam o órgão transplantado e levam o corpo a rejeitá-lo. O Simulect^® se liga a um certo tipo de glóbulo branco chamado linfócito. Esses linfócitos específicos desempenham o papel central na reação de rejeição.

Você não deve receber Simulect^® se você teve uma reação alérgica ao basiliximabe, ou a qualquer outro excipiente de Simulect^® listado acima em “Qual a composição do Simulect?”. Informe ao seu médico se suspeitar que você possa ter tido uma reação alérgica a qualquer um destes excipientes no passado.

Normalmente, você receberá duas doses de Simulect^®. A primeira dose é dada pouco antes de iniciar sua operação de transplante, e a segunda dose, 4 dias após a operação. Um médico ou enfermeira irá administrar o tratamento, uma vez que Simulect^® tem de ser injetado em uma veia. Ele pode ser injetado diretamente, usando uma seringa, ou lentamente como uma infusão de 20 a 30 minutos.

Se você apresentar uma reação alérgica grave a Simulect^® ou se você tiver complicações após a cirurgia, como a perda do enxerto, a segunda dose de Simulect^® não deve ser dada a você.

Quanto receber de Simulect^®

Para adultos, crianças e adolescentes que pesam 35 kg ou mais, a dose de Simulect^® administrada em cada infusão ou injeção é de 20 mg. Para crianças e adolescentes com peso inferior a 35 kg, a dose administrada em cada infusão ou injeção é de 10 mg.

Instruções para utilização

Simulect^® 20 mg

Para preparar a solução para infusão/injeção, deve-se adicionar 5 mL de água para injetáveis no frasco contendo o pó de Simulect^®. Agitar cuidadosamente o frasco para dissolver o pó. A concentração final é de 4 mg/mL.

Por razões bacteriológicas, utilizar a solução reconstituída assim que possível, mas esta pode ser estocada por 24 horas à temperatura de 2 – 8 °C ou em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) por 4 horas. Descartar a solução reconstituída se não for utilizada no período de 24 horas.

Simulect^® reconstituído pode ser administrado como uma infusão intravenosa durante 20 a 30 minutos ou como uma injeção em bolus. A solução reconstituída é isotônica. Para a infusão, a solução reconstituída deve ser diluída para um volume de 50 mL ou maior com solução salina normal ou dextrose 5%. A concentração final é de 0,4 mg/mL ou menor.

A primeira dose deve ser administrada no prazo de 2 horas antes da cirurgia de transplante, e a segunda dose, 4 dias após o transplante. A segunda dose não deve ser administrada se ocorrerem complicações pós-operatórias, como a perda do enxerto.

Uma vez que não existem dados disponíveis sobre a compatibilidade de Simulect^® com outras substâncias intravenosas, Simulect^® não deve ser misturado com outros medicamentos/substâncias e deve ser sempre administrado através de uma linha de infusão separada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as instruções do seu médico. Elas podem diferir da informação geral contida nesta bula.

Tome cuidados especiais com Simulect^®:

• Se você já recebeu um transplante que falhou após um curto período ou,
• Se já tiver ido previamente para a sala de cirurgia para um transplante que no final não foi realizado.

Nesta situação, você pode ter recebido Simulect^®. O seu médico irá verificar isso para você e discutir a possibilidade de um tratamento repetido com Simulect^®.

Se você precisar receber uma vacina, consulte o seu médico antes.

Idosos (65 anos ou mais)

Simulect^® pode ser dado aos idosos. Embora os estudos com o uso de Simulect^® em idosos ainda sejam limitados, não há evidências que sugiram que precauções especiais sejam necessárias quando idosos são tratados.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos)

Simulect^® pode ser dado a crianças e adolescentes. A dose para crianças com peso inferior a 35 kg será menor do que a dose normalmente dada aos adultos.

Gravidez e lactação

Informe ao seu médico antes de seu transplante se estiver grávida ou pensa que pode estar grávida. Você não deve receber Simulect^® se estiver grávida, a menos que os potenciais benefícios esperados sejam maiores que os possíveis riscos.

Informe ao seu médico se estiver amamentando. O basiliximabe, o princípio ativo do Simulect^®, pode passar para o seu leite e afetar o seu bebê. Não amamente depois de receber Simulect^® ou nos 4 meses após a última dose.

Mulheres em idade fértil

Use um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez e continue a sua utilização por um período adicional de 4 meses após a última dose de Simulect^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Como todos os medicamentos, Simulect^® podem apresentar reações adversas, entretanto, nem todas as pessoas as apresentam.

Informe ao seu médico ou enfermeiro assim que possível se você notar qualquer sintoma inesperado enquanto você estiver recebendo Simulect^®, ou até 4 meses depois, mesmo que você ache que eles não estão relacionados com a medicação.

Reações alérgicas súbitas graves têm sido relatadas em pacientes tratados com Simulect^®. Se você notar sinais súbitos de alergia, como erupção cutânea (rash), prurido ou urticária na pele, inchaço da face, lábios, língua ou outras partes do corpo, batimento cardíaco acelerado, tonturas e vertigens, falta de ar, espirros, chiado ou dificuldade para respirar, diminuição grave na produção de urina ou algo novo, como febre e sintomas de gripe, informe ao seu médico ou enfermeiro imediatamente.

Provavelmente você estará tomando vários medicamentos, além de Simulect^®. Você pode sentir reações alérgicas destes medicamentos ou sentir-se mal depois de seu transplante.

Nos adultos, as reações adversas mais comumente relatados foram constipação, náuseas, diarreia, aumento de peso, dor de cabeça, dor, inchaço das mãos, tornozelos ou pés, pressão alta, anemia, alterações na química do sangue (potássio, colesterol, fosfato, creatinina), complicações da ferida cirúrgica, e diferentes tipos de infecções.

Em crianças, as reações adversas mais comumente relatadas foram crescimento excessivo de cabelo, coriza ou nariz entupido, febre, pressão arterial elevada, diferentes tipos de infecções, constipação intestinal e sepse.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado estéril para infusão intravenosa ou injeção em bolus após reconstituição com 5 mL de água para injetáveis

Embalagem contendo 1 frasco-ampola.com 20 mg de basiliximabe.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 1 ano.

Cada frasco de Simulect^® 20 mg contém:

20 mg de basiliximabe.

Excipientes: fosfato de potássio monobásico, fosfato de sódio dibásico anidro, cloreto de sódio, sacarose, manitol e glicina.

Uma quantidade maior que a indicada de Simulect^® não deve causar reações adversas imediatas, mas pode prolongar o tempo durante o qual a atividade do sistema imunológico é reduzida. Se você receber muito Simulect^®, o médico irá analisar qualquer consequência deste efeito sobre o sistema imunológico e tratá-lo se necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Simulect^® não deve mudar a forma de como outros medicamentos funcionam, nem outros medicamentos devem mudar a maneira que Simulect^® age. No entanto, é importante que você fale com seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC). Após reconstituição, o prazo de validade é de 24 horas à temperatura de 2 - 8ºC ou sob temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) por 4 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter à temperatura de 2 – 8 ºC por 24 horas ou entre 15 – 30 °C por 4 horas.

Características físicas

Simulect^® antes da reconstituição apresenta-se como um liofilizado branco com possíveis fragmentos após o transporte.

Após a reconstituição a solução é limpa a opalescente e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0068.0001

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.