Bula do Sigmacalcidol

Destinado para o tratamento de doenças relacionadas à disfunção (mal funcionamento) do metabolismo de cálcio.

As indicações do Sigmacalcidol^® são:

• Osteoporose.
• Osteodistrofia renal (doença óssea renal ou raquitismo renal).
• Hipoparatireoidismo ou baixo funcionamento da glândula paratireoide.
• Hiperparatireoidismo ou funcionamento excessivo da glândula paratireoide (com doença óssea).
• Raquitismo e osteomalácia nutricional e má absortiva.
• Raquitismo e osteomalácia hipofosfatêmica resistente à vitamina.
• Raquitismo e osteomalácia pseudo-deficiente (tipo I, D-dependente).

O Sigmacalcidol^® após uso oral, se converte rapidamente no metabólito da vitamina D3, denominado quimicamente como 1,25-diidroxivitamina D3, que age como regulador do metabolismo de cálcio e fosfato. Por essa razão, é indicado no tratamento de doenças relacionadas com a disfunção do metabolismo de cálcio, como ocorre na insuficiência renal, em outros distúrbios associados com a resistência à vitamina D e na má absorção de cálcio da osteoporose.

Sigmacalcidol^® é contraindicado aos pacientes que tenham hipersensibilidade aos efeitos da vitamina D, a qualquer um de seus análogos ou a qualquer outro componente da fórmula.

Este medicamento também não deve ser administrado nos seguintes casos:

• Hipercalcemia.
• Hiperfosfatemia (exceto quando ocorre hipoparatireoidismo).
• Hipermagnesemia.
• Em pacientes com conhecida hipercalcemia associada à sarcoidose, hipervitaminose D, estados de má absorção, arteriosclerose obliterante, pedra nos rins, calcificação metastática e sarcoidoses.

Só deve ser utilizado durante a gravidez se o tratamento for essencial e não houver melhor alternativa disponível.

Informar seu médico da ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informar ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A dosagem e administração de Sigmacalcidol^® devem ser ajustadas de acordo com as recomendações que seguem.

A dosagem inicial para todas as indicações, com exceção da osteoporose, é de:

A dosagem, subsequentemente, pode ser ajustada a fim de evitar hipercalcemia, de acordo com a resposta bioquímica. Os níveis de cálcio (preferencialmente corrigidos por ligação protéica) devem ser inicialmente, medidos semanalmente. A dose de Sigmacalcidol^® pode ser aumentada por incrementos de 0,25 a 0,5 mcg/dia. A maioria dos adultos tem respostas com doses de 1 até 3 mcg/dia. Uma vez que a dose é estabelecida, os níveis de cálcio devem ser medidos a cada 2 a 4 semanas.

Em pacientes com osteomalácia a não normalização rápida do cálcio sérico não justifica um aumento na dosagem. Outros indicadores de resposta como nível plasmático de fosfatase alcalina podem ser critérios mais úteis para o ajuste da dose.

Indicadores de resposta, em adição ao cálcio plasmático, podem incluir:

Uma progressiva redução da fosfatase alcalina e nível de hormônio da paratireóide, um aumento na excreção urinária de cálcio em pacientes com insuficiência renal e melhora radiográfica e histológica óssea. Quando há evidência bioquímica ou radiográfica de restauração óssea (ou no hipoparatireoidismo quando os níveis de cálcio ficam normais), a dose necessária para manutenção geralmente diminui para 0,25 a 2 mcg/dia.

Caso ocorra hipercalcemia, deve-se parar o uso com Sigmacalcidol^® até que o nível plasmático de cálcio volte ao normal (normalmente uma semana) e, então, reiniciado o tratamento com metade da dosagem anterior.

Doença óssea renal (osteodistrofia renal)

Pacientes com altos níveis plasmáticos de cálcio podem ter hiperparatireoidismo autônomo. Nesta situação, eles podem não responder ao alfacalcidol e outras medidas terapêuticas podem ser indicadas. Em pacientes com doença renal crônica, é particularmente importante checar frequentemente o cálcio plasmático porque hipercalcemia prolongada pode prejudicar ainda mais a função renal.

Antes e durante o tratamento com Sigmacalcidol^®, o uso de agentes ligantes de fosfato para prevenir a hiperfosfatemia, deve também ser considerado.

Hipoparatireoidismo

Níveis plasmáticos baixos de cálcio podem ser perigosos e devem ser restaurados ao normal, isso ocorre mais rapidamente com o alfacalcidol que com vitamina D. A hipocalcemia severa é corrigida mais rapidamente com altas doses de Sigmacalcidol^® (por exemplo 3-5 mcg), junto com suplementos de cálcio.

Hiperparatireoidismo

Em pacientes necessitando de cirurgia por hiperparatireoidismo primário ou terciário, tratamento pré-operatório com Sigmacalcidol^® por 2-3 semanas pode reduzir as dores ósseas e miopatia sem agravamento da hipercalcemia. Para diminuir o risco de hipocalcemia pós-operatório, Sigmacalcidol^® deve ser continuado até o nível plasmático de fosfatase alcalina voltar ao normal ou até que ocorra hipercalcemia.

Raquitismo e osteomalácia nutricional e má absortiva

Osteomalácia proveniente de má absorção que responde a altas doses de vitamina D via IM ou IV, irá responder a doses pequenas de Sigmacalcidol^® via oral. Raquitismo e osteomalácia nutricionais podem ser rapidamente curados com Sigmacalcidol^®.

Raquitismo e osteomalácia hipofosfatêmica vitamina D-resistente

Doses normais de Sigmacalcidol^® rapidamente aliviam a miopatia, quando presente e aumentam a retenção de cálcio e fosfato. Alguns pacientes podem necessitar de suplementação de fosfato. Nem altas doses de vitamina D, nem de suplementos de fosfato são completamente satisfatórias nessas condições.

Raquitismo e osteomalácia pseudo-deficiente (D-dependente, tipo I)

Assim como com a condição nutricional, doses orais similares de Sigmacalcidol^® são efetivas em circunstâncias que necessitem de altas doses de vitamina D.

Osteoporose

Má absorção de cálcio é uma causa comum de osteoporose, tanto pós-menopausa, como senil ou induzida por esteróide. A diminuição na absorção intestinal de cálcio está associada a baixos níveis de 1,25-diidroxivitamina D3, e pode ser normalizada por pequena dose (provavelmente dose fisiológica), administrada oralmente, de alfacalcidol (0,5 mcg). O aumento da absorção de cálcio está associado a um aumento no cálcio urinário, a magnitude disso está associada com a dosagem de alfacalcidol e com o consumo de cálcio dietário. Suplementação de cálcio só é recomendada em pacientes osteoporóticos se o consumo pela dieta for claramente inadequado.

Na maioria dos pacientes é mais conveniente ajustar a dose de alfacalcidol em relação ao consumo diário de cálcio.

A posologia está baseada em experimentos clínicos para obter os melhores efeitos com o tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Tome a dose assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo o horário da dose seguinte, salte a dose esquecida e continue o tratamento conforme prescrito ou posologia desta bula (escolher dependendo da natureza do medicamento: sob prescrição ou isento). Não utilize o dobro da dose para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Durante o período de tratamento com Sigmacalcidol^®, os níveis de cálcio no sangue devem ser verificados pelo menos duas vezes por semana.

O alfacalcidol deve ser administrado com cautela em pacientes com hipercalciúria, especialmente naqueles com histórico de cálculo renal e em pacientes imobilizados em função do risco de hipercalcemia (aumento de cálcio no sangue).

Nos pacientes com função renal normal é importante prestar muita atenção aos fatores que podem conduzir à hipercalcemia e devem evitar a desidratação.

Gravidez e Lactação

Não há evidências suficientes que assegurem a segurança do uso de alfacalcidol na gravidez, apesar de estar sendo utilizado por muitos anos, sem nenhum efeito adverso aparente. Estudos em animais não revelaram nenhum risco, porém, como ocorre com todas as drogas, alfacalcidol só deve ser usado durante a gravidez, se o tratamento for essencial e não houver melhor alternativa disponível.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pacientes idosos

Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando em doses mais baixas.

Os efeitos adversos geralmente relatados são raros e relacionados aos sintomas da hipercalcemia e, no caso de insuficiência renal, hiperfosfatemia que podem ser induzidas pela terapia com alfacalcidol. Em pacientes que sofrem diálise, o possível influxo de cálcio resultante da solução de diálise deve ser considerado.

Na terapia com alfacalcidol não se tem notado outros efeitos adversos associados.

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Dor abdominal com cólicas, função hepática anormal testes, pancreatite Aguda, anafilaxia, anorexia, dor óssea, distúrbios de condução do coração, conjuntivite, constipação, desidratação, sonolência, disgeusia, eritema multiforme, febre, fraqueza geral, dor de cabeça, desordem, hipercalcemia, hipercolesterolemia, reações de hipersensibilidade das drogas, hipertensão, alterações da libido, mialgia, náuseas, noctúria, fotofobia, polidipsia, poliúria, proteinúria, prurido de pele, transtorno psicótico, coriza, infecções urinárias, vômitos, emagrecimento, xerostomia.

Reações muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reações de hipersensibilidade (prurido, erupções cutâneas, urticária e, muito raramente graves, distúrbios de pele eritemas) podem ocorrer em indivíduos suscetíveis.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsula gelatinosa mole 0,25 mcg/cápsula e 1,00 mcg/cápsula

Caixa com 30 ou 100 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula de 0,25 mcg contém:

0,25 mcg de alfacalcidol.

Excipientes: butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, acetato de racealfatocoferol, ácido cítrico anidro, álcool etílico, óleo de amendoim.

Composição da cápsula: glicerol, gelatina, metilparabeno, propilparabeno, corante vermelho, água purificada.

Cada cápsula de 1 mcg contém:

1,00 mcg de alfacalcidol.

Excipientes: butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, acetato de racealfatocoferol, ácido cítrico anidro, álcool etílico, óleo de amendoim.

Composição da cápsula: glicerol, gelatina, metilparabeno, propilparabeno, corante amarelo crepúsculo, corante amarelo quinoleína, água purificada.

Manifestações de hipercalcemia podem se expressar clinicamente, tais como:

Mal estar, fadiga, fraqueza, vertigem, tontura, sonolência, dor de cabeça, boca seca, constipação, diarréia, azia, vômito, dor abdominal e outros desconfortos gastrintestinais, dor muscular, dor óssea, dor nas articulações, prurido ou palpitações.

Tratamento

Se ocorrer hipercalcemia, deve-se suspender a administração de Sigmacalcidol^®. Hipercalcemia severa pode necessitar de procedimentos gerais de suporte com fluído intravenoso e, se necessário, administrar diurético de alça ou corticosteróide.

Em superdose aguda, o tratamento imediato com lavagem gástrica e/ou administração de óleo mineral pode reduzir a absorção e promover a eliminação fecal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Pacientes utilizando digitálicos concomitantemente com alfacalcidol devem ser bem monitorados pois a hipercalcemia pode precipitar arritmias cardíacas.

Pacientes utilizando barbitúricos ou outros anticonvulsivantes enzima-indutores concomitantemente com alfacalcidol podem necessitar de uma dosagem elevada de Sigmacalcidol^® para produzir o efeito desejado.

O alfacalcidol quando administrado junto a medicamentos que afetem a absorção intestinal, tais como óleo mineral (uso prolongado), colestiramina, colestipol, sucralfato ou grandes quantidades de antiácidos à base de alumínio pode ter sua absorção prejudicada, portanto pode ser necessária uma dosagem maior de alfacalcidol para obter o efeito desejado.

Deve-se ter cuidado ao administrar alfacalcidol concomitantemente ao uso de antiácidos à base de magnésio ou laxativos em pacientes que estão com Insuficiência renal crônica ou em tratamento dialítico.

O risco de hipercalcemia aumenta em pacientes que tomam preparações que contêm cálcio ou diuréticos tiazídicos, concomitantemente com alfacalcidol em função da diminuição da excreção de cálcio na urina.

Pode haver interação entre alfacalcidol e cetoconazol pois o cetoconazol pode inibir tanto as enzimas de síntese e catabolismo de calcitriol, cuja pró-droga é o alfacalcidol.

A administração concomitante de alfacalcidol, vitamina D e análogos com corticosteróides pode causar problemas, pois o alfacalcidol, a vitamina D e análogos promovem a absorção de cálcio e os corticosteróides inibem esta absorção.

O alfacalcidol também tem um efeito sobre o transporte de fosfato no intestino, rins e ossos, a dosagem de agentes de ligação de fosfato deve ser regulada de acordo com a concentração de fosfato no sangue.

Suplementos de cálcio e ingestão sem controle de outras preparações que contenham cálcio devem ser evitadas.

O alfacalcidol é um potente derivado da vitamina D. Doses farmacológicas de vitamina D e de seus derivados não devem ser administradas durante o tratamento com alfacalcidol devido à possibilidade de efeitos aditivos e aumento de risco de hipercalcemia.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. 

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Em um estudo de metanálise, foi realizado uma atualização baseada em evidência quantitativa que resume a eficácia dos metabólitos da Vitamina D – alfacalcidol e calcitriol na densidade mineral óssea e na taxa de fraturas. O trabalho concluiu que os D-hormônios (DH) reduziram significativamente os índices de fratura global. Dados demonstraram a eficácia de DH na perda óssea e prevenção de fraturas em pacientes não expostos aos corticosteróides (CS) e na perda óssea em pacientes expostos ao CS, à luz das evidências científicas mais confiáveis. Sua eficácia na redução do número de fraturas em pacientes expostos a CS continua a ser determinada. ¹

Outro estudo relata a eficácia de alfacalcidol na osteoporose. Foi feito em 50 pacientes com artrite reumatóide (AR). No estudo, 30 pacientes com AR receberam 0,75-1,0 mcg / dia de alfacalcidol durante 12 meses enquanto 20 pacientes com AR não receberam a droga. Foi verificada a densidade mineral do tecido ósseo (MD) da região proximal do fêmur e da coluna lombar utilizando absorciometria dupla de raios-X no início do tratamento e 12 meses depois. Foi estabelecido que alfacalcidol estabiliza MD do colo do fêmur e da coluna lombar. Um aumento MD significativo foi observado nas áreas do fêmur proximal, onde o tecido ósseo cortical prevalece. ²

O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da pulsoterapia oral de altas doses de alfacalcidol (1 alfa (OH) D3) em hiperparatireoidismo secundário. Foram administradas doses de 5,0-7,0 microgramas (0,1 microgramas/bm) a 16 pacientes de hemodiálise, com elevação dos níveis séricos de 4 a 9 vezes PTHi. Os níveis séricos de PTHi foram medidos a cada 3 meses do tratamento. Após três primeiros meses de tratamento com os níveis séricos de PTHi diminuíram em oito pacientes. Foi concluído pelo estudo que a pulsoterapia do alfa-1-oral (OH) D3 é eficaz para a supressão da atividade da paratireóide nos pacientes com hiperparatireoidismo grave. ³

Referências:

1 Richy, F. et al. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporos Int,, 15(4):301-10, 2004 Apr.
2 Gukasian D.A., et al. Effects of alphacalcidol on mineral density of bone tissue in patients with rheumatoid arthritis. Klin Med (Mosk);79(9):47-50, 2001.
3 Switalski M, et al. Evaluation of the treatment efficacy of secondary hyperparathyroidism with oral pulse doses of alphacalcidol, Pol Arch Med Wewn;98(10):358-65, 1997 Oct.

Características Farmacológicas

Alfacalcidol tem o efeito terapêutico previsto de promover uma melhora no metabolismo do cálcio.

O alfacalcidol (1-alfa-hidroxivitamina D3 ou 1-alfa OH D3) sofre uma rápida conversão hepática para 1,25-diidroxivitamina D3 [1,25 (OH)2 D3], metabólito da vitamina D3, que age como regulador do metabolismo de cálcio e fosfato. Devido a essa rápida conversão, os efeitos terapêuticos do alfacalcidol são, virtualmente, os mesmos que aqueles da 1,25-diidroxivitamina D3 (calcitriol).

Os efeitos principais são:

• Aumentar os níveis de 1,25-diidroxivitamina D3 circulantes e, consequentemente, aumentar a absorção intestinal de cálcio e fosfato;
• Promover mineralização óssea;
• Diminuir os níveis de hormônio paratireoidiano do plasma, bem como, diminuir a reabsorção óssea, com o alívio de dores ósseas e musculares.

Quando a 1-alfa-hidroxilação nos rins está prejudicada, a produção endógena de 1,25-diidroxivitamina D3 está reduzida. Esse fato contribui para o distúrbio no metabolismo mineral encontrado em inúmeras doenças, incluindo doenças ósseas renais, hipoparatireoidismo e raquitismo vitamina D-dependente.

Essas doenças que necessitam de altas doses de vitamina D para sua correção irão responder a pequenas doses de alfacalcidol que não depende do processo de 1-alfa- hidroxilação renal. Adicionalmente, o tratamento com Alfacalcidol na má absorção de cálcio associada com a pós-menopausa senil ou osteoporose induzida por esteróide, melhora o balanço negativo de cálcio desses pacientes. Quanto mais positivo for o balanço de cálcio produzido pelo tratamento com Alfacalcidol em pacientes osteoporóticos, menores serão as perdas ósseas e as taxas de fraturas ósseas.

Quando se usa vitamina D, a alta dosagem e o tempo de resposta terapêutica variado podem acarretar em hipercalcemia, que pode demorar muitas semanas, às vezes meses, para se reverter. Com alfacalcidol, o começo da resposta terapêutica é mais rápido, requer menor dosagem, e, caso ocorra hipercalcemia, ela pode ser revertida interrompendo-se o tratamento por alguns dias.

Farmacocinética

O alfacalcidol é um precursor sintético do calcitriol. Ele passa por uma 25-hidroxilação no fígado produzindo o metabólito ativo da vitamina D - calcitriol. Sabe-se que esta transformação ocorre in vivo em humanos. Desse modo, alfacalcidol pode ser considerado como uma pró-droga do calcitriol. O alfacalcidol é totalmente convertido para calcitriol. O alfacalcidol provê uma fonte mais eficaz de calcitriol para a corrente sanguínea. Como o alfacalcidol requer uma 25-hidroxilação hepática, ele provavelmente provê uma produção contínua de calcitriol, comparado com as largas flutuações das concentrações plasmáticas e teciduais de calcitriol, que provavelmente ocorre seguindo doses diárias de 1,25 (OH)2 D3. A conversão do alfacalcidol para calcitriol não é afetada por doença hepática. Doenças hepáticas como a cirrose alcoólica e/ou pós-necrótica ou doença hepática crônica, não afetam a 25-hidroxilação hepática. Desse modo, os pacientes com as doenças acima mencionadas podem receber completamente os benefícios do tratamento com alfacalcidol.

Como alfacalcidol pode ser considerado uma pró-droga do calcitriol, após sua 25-hidroxilação no fígado, se transformando em calcitriol livre no sangue, a farmacocinética que será relatada é a do calcitriol. 

Absorção

• O calcitriol é rapidamente absorvido pelo intestino. Após administração oral de doses de 0,25 a 1,0 mcg, concentrações séricas máximas são alcançadas em seis horas. Após administração múltipla, níveis séricos de calcitriol atingem um estado de equilíbrio dinâmico em 7 dias, em relação à dose de calcitriol administrada.

Distribuição

• Após administração de dose oral única de 0,5 mcg de calcitriol, as concentrações séricas médias de calcitriol aumentaram do valor inicial de 40,0 ± 4,4 pg/mL para 60,0 ± 4,4 pg/mL após duas horas e decresceram para 53,0 ± 6,9 pg/mL após quatro horas, para 50,0 ± 7,0 após oito horas, para 44 ± 4,6 pg/mL , após doze horas e para 41,5 ± 5,1 pg/mL após 24 horas. Durante a passagem pela corrente sanguínea, o calcitriol e outros metabólitos da vitamina D ligam-se às proteínas plasmáticas específicas. Há necessidade de cuidados especiais, visto que o calcitriol passa da corrente sanguínea da mãe para a corrente sanguínea do feto e para o leite materno.

Metabolismo

• Diversos metabólitos do calcitriol, cada um exercendo diferentes atividades da vitamina D, foram identificados: 1À, 25-diidroxi-24-oxo-colecalciferol, 1À, 23,25-triidroxi-24-oxo-colecalciferol, 1À, 24R,25-triidroxicolecalciferol, 1À, 25R-diidroxicolecalciferol-26,23S-lactona, 1À, 25S, 26-triidroxicolecalciferol, 1À, 25-diidroxi-23-oxo-colecalciferol, 1À, 25R,26- triidroxi-23-oxo-colecalciferol e 1À-hidroxi-23-carboxi-24, 25,26,27-tetranorcolecalciferol.

Eliminação

• A meia-vida de eliminação de calcitriol no soro é de três a seis horas.

No entanto, o efeito farmacológico de uma dose única de calcitriol dura de três a cinco dias. O calcitriol é excretado pela bile e está sujeito à circulação êntero-hepática. Após administração intravenosa de calcitriol marcado radioativamente a pacientes saudáveis, cerca de 27% da radioatividade é detectada nas fezes e cerca de 7% na urina, em 24 horas. No sexto dia após administração intravenosa de calcitriol radioativo, a excreção cumulativa de radioatividade representou uma média de 16% na urina e 49% nas fezes, respectivamente.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Em pacientes com síndrome nefrótica ou que fazem hemodiálise, os níveis séricos de calcitriol estão reduzidos e o tempo para o aparecimento de picos de concentração está prolongado.

Manter a temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Proteger da luz e manter em lugar seco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

• A cápsula gelatinosa mole de 0,25 mcg de Sigmacalcidol^® é vermelha, translúcida e oval.
• A cápsula gelatinosa mole de 1.00 mcg de Sigmacalcidol^® é laranja, translúcida e oval.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS nº 1.3569.0020

Farm. Resp.:
Dr. Adriano Pinheiro Coelho
CRF - SP nº 22.883

Registrado por:
EMS Sigma Pharma Ltda.
Rodovia Jornalista F.A. Proença, Km 08
Bairro Chácara Assay
Hortolândia - SP
CEP: 13186-901
CNPJ: 00.923.140/0001-31
Indústria brasileira

Fabricado por:
Catalent Brasil Ltda.
Indaiatuba-SP

SAC
0800-191222

Venda sob prescrição médica.