Bula do Selecta

Selecta é indicado como tratamento hormonal. Os estrogênios são hormônios produzidos pelos ovários. O acetato de medroxiprogesterona (AMP) é um derivado sintético da progesterona que, como os estrogênios, é produzido pelos ovários.

A falta desses hormônios, em decorrência da menopausa ou de outras disfunções, acarreta uma série de alterações no organismo feminino. A reposição de hormônios à base de estrogênios e progesterona tem como objetivo corrigir essas alterações.

Não deve ser utilizado por mulheres com suspeita ou confirmação diagnóstica de tumor maligno das mamas; neoplasia estrogênio-dependente; gravidez confirmada ou suspeita; sangramento genital anormal de causa desconhecida; doenças vasculares (tromboflebite, tromboembolismo); doença ou disfunção do fígado; alergia aos componentes do medicamento.

Deve ser utilizada a menor dose que controle os sintomas.

A administração pode ser iniciada a qualquer momento se a paciente apresentar amenorreia de dois meses ou mais.

Se a paciente ainda menstruar, a administração deve ser iniciada no quinto dia do ciclo menstrual. O tratamento com Selecta deve ser iniciado preferivelmente após um ano do início da menopausa.

Uma vez que os progestagênios são administrados para proteção contra as alterações hiperplásicas do endométrio, pacientes histerectomizadas não necessitam de progestágenos.

Recomenda-se, a critério médico, a seguinte dose: um comprimido diário sem interrupções (tratamento combinado contínuo).

Selecta deve ser ingerido todos os dias, sempre no mesmo horário, com um pouco de líquido, até o fim da cartela.

Terminada a cartela, deve ser iniciada uma nova no dia seguinte, sem pausa entre elas. O tratamento é contínuo.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Selecta?

Se você se esquecer de tomar uma dose, procure tomá-la assim que possível. Se estiver próximo ao horário da dose seguinte, despreze a dose esquecida e volte ao seu esquema normal. Não tome duas doses ao mesmo tempo.

As pacientes devem submeter-se a um exame médico completo antes do início do tratamento com Selecta, bem como exames periódicos e regulares, no mínimo a cada seis meses, durante o tratamento. Em adição ao exame médico periódico das mamas, as pacientes devem ser instruídas a realizar o autoexame das mamas no intervalo das avaliações médicas.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento.

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a saúde.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis

Alterações menstruais; sangramento no meio do ciclo; tensão e secreção mamárias; náusea; vômito; dor abdominal; amarelamento ou manchas na pele; alterações visuais; intolerância a lentes de contato; dor de cabeça; tontura; cansaço; dor nas costas; nervosismo; insônia; sonolência; alterações de peso; alterações de apetite; inchaço; alteração do interesse sexual ou quaisquer outras reações que porventura venham a ocorrer durante o uso de Selecta.

Gravidez e lactação

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informar ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Cada comprimido revestido de Selecta contém:

Excipientes: celulose microcristalina, hipromelose, povidona, talco, estearato de magnésio, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, dióxido de silício, acetato de sódio tri-hidratado, corante azul indigotina, corante vermelho eritrosina, ácido poli 2-(dimetilamino)etilmetacrilatocobutilmetacrilato, macrogol, dióxido de titânio, corante LA azul brilhante e corante LA vermelho eritrosina.

A superdosagem pode causar náuseas e sangramento por supressão. Deve-se proceder às medidas gerais de suporte, como lavagem gástrica e tratamento sintomático.

Os resultados de um estudo clínico de interação medicamentosa efetuado com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno e de estudos de interação com EC ou bazedoxifeno em monoterapia estão resumidos abaixo.

Estrogénios conjugados

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que os estrogénios são parcialmente metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, incluindo a CYP3A4. Contudo, num estudo clínico de interação medicamentosa, a administração repetida de 200 mg de itraconazol, um potente inibidor da CYP3A4, teve um impacto mínimo na farmococinética dos EC (conforme quantificado pela estrona e a equilina) e do bazedoxifeno, quando administrado com uma dose única de 0,45 mg de EC/20 mg de bazedoxifeno. O metabolismo dos estrogénios pode aumentar através do uso concomitante de substâncias indutoras das enzimas metabolizadoras de medicamentos, tais como anticonvulsivantes (por exemplo: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e anti-infecciosos (por exemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

O ritonavir e o nelfinavir, embora conhecidos como inibidores fortes, exibem, por contraste, propriedades indutoras quando usados concomitantemente com hormonas esteroides. Preparações à base de plantas que contenham erva de S. João (Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogénios. Clinicamente, um metabolismo aumentado de estrogénios pode originar um efeito diminuído e alterações no perfil de hemorragia uterina.

Bazedoxifeno

O bazedoxifeno é sujeito a metabolismo pelas enzimas uridina difosfato glucuronil transferase (UGT) no trato intestinal e no fígado. O metabolismo do bazedoxifeno pode ser aumentado pela utilização concomitante de substâncias conhecidas por induzir as UGT, como a rifampicina, o fenobarbital, a carbamazepina e a fenitoína, podendo conduzir a uma diminuição das concentrações sistémicas do bazedoxifeno. Uma redução da exposição ao bazedoxifeno pode estar associada a um aumento do risco de hiperplasia do endométrio. Caso surja hemorragia ou spotting (pequenas perdas de sangue) após algum tempo de terapêutica ou se continuarem após interrupção do tratamento, a causa deverá ser investigada, o que pode incluir uma biopsia ao endométrio para excluir malignidade no mesmo. O bazedoxifeno é sujeito a pouco, ou nenhum, metabolismo mediado pelo citocromo P450 (CYP). O bazedoxifeno não induz nem inibe as atividades das principais isoenzimas do CYP e é pouco provável que interaja com medicamentos coadministrados através do metabolismo mediado pelo CYP.

Não se verificaram interações farmacocinéticas significativas entre o bazedoxifeno e os seguintes medicamentos:

Ibuprofeno, atorvastatina e azitromicina ou antiácidos que contenham hidróxido magnésio e alumínio. Com base nas características de ligação às proteínas plasmáticas do bazedoxifeno in vitro, as interações com varfarina, digoxina ou diazepam são pouco prováveis.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Aparelho geniturinário e hormonas sexuais, estrogénio, associações com medicamentos; código ATC: G03CC07.

Mecanismo de ação

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno alia estrogénios conjugados (EC) a um modulador seletivo dos recetores de estrogénio (SERM), o bazedoxifeno, que se define como um complexo de estrogénio seletivo de tecidos (TSEC). As substâncias ativas dos EC são essencialmente os ésteres de sulfato de estrona, os sulfatos de equilina e o 17α/β- estradiol. Estes compensam a perda de produção de estrogénios nas mulheres em menopausa e aliviam os sintomas da menopausa. Dado que os estrogénios promovem o crescimento do endométrio, os estrogénios aos quais não se oferece resistência aumentam o risco de hiperplasia e cancro do endométrio. O facto de se adicionar bazedoxifeno, que atua como antagonista dos recetores de estrogénio no útero, reduz bastante o risco de hiperplasia do endométrio induzido pelo estrogénio em mulheres não histerectomizadas.

Informações do ensaio clínico

Alívio dos sintomas da deficiência de estrogénio e padrões hemorrágicos

O alívio dos sintomas da menopausa foi alcançado durante as primeiras semanas do tratamento. Num estudo de 12 semanas, EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg reduziu significativamente o número e a gravidade dos afrontamentos quando comparados com o placebo nas semanas 4 e 12. Num estudo, foi observada amenorreia em 97% das mulheres que receberam EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante os meses 10 a 12. Foram notificadas hemorragias irregulares e/ou spotting no grupo de tratamento com EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg por 7% das mulheres durante os primeiros 3 meses de tratamento e por 3% das mulheres durante os meses 10 a 12. Noutro estudo, foi observada amenorreia em 95% das mulheres que receberam EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante os meses 10 a 12. Foram notificadas hemorragias irregulares e/ou spotting no grupo com EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg por 6% das mulheres durante os primeiros 3 meses de tratamento e por 5% das mulheres durante os meses 10 a 12.

Densidade mamária

EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg demonstrou alterações na densidade mamária avaliada por mamografia semelhantes às verificadas com o placebo durante 1 ano de tratamento.

Efeitos na densidade mineral óssea (DMO)

Num estudo de 1 ano, EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg mostrou uma diferença significativa em relação ao estado inicial na DMO da coluna lombar (+1,52%) no Mês 12, em comparação com o placebo. Esta alteração na DMO foi semelhante à ocorrida com bazedoxifeno 20 mg isolado (+1,35%) e inferior à observada com EC 0,45 mg/medroxiprogesterona 1,5 mg (+2,58%) no mesmo estudo.

População idosa

EC/bazedoxifeno não foi estudado em mulheres com idade igual ou superior a 75 anos. Do total de mulheres nos ensaios clínicos de fase 3 que receberam EC/bazedoxifeno 20 mg, 2,4% (n=77) tinham ≥65 anos de idade. Não se observaram diferenças globais em termos de segurança ou eficácia entre as mulheres com idade >65 anos e as mulheres mais novas, contudo a maior sensibilidade de algumas das mulheres mais velhas não pode ser excluída.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno em todos os subgrupos da população pediátrica nas condições “tratamento de sintomas de deficiência de estrogénio em mulheres pós-menopáusicas”.

Propriedades farmacocinéticas

Os estudos farmacocinéticos para EC/bazedoxifeno foram realizados em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, que eram naturalmente pós-menopáusicas ou que tinham sido submetidas a ooforectomia bilateral. Após a administração de doses múltiplas de EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg, as médias dos parâmetros farmacocinéticos do EC e bazedoxifeno no estado estacionário (estrona total ajustada ao estado inicial) estão resumidas abaixo.

Médias ± DP dos parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário (n=24)

Absorção

Após uma dose única de EC/bazedoxifeno, o bazedoxifeno e a estrona total ajustada ao estado inicial foram absorvidos com um t_max de cerca de 2 horas e 8,5 horas, respetivamente. Quando foram administradas doses únicas de EC 0,625 mg/bazedoxifeno 20 mg juntamente com uma refeição com elevado teor de lípidos, a C_max do bazedoxifeno não foi afetada, mas a AUC aumentou aproximadamente 25%.

Os alimentos tiveram pouco ou nenhum efeito na exposição dos EC. EC/bazedoxifeno pode ser administrado com ou sem alimentos. Após a administração de bazedoxifeno isolado, observou-se um aumento linear das concentrações plasmáticas para doses únicas de 0,5 mg até 120 mg e doses diárias múltiplas de 1 mg até 80 mg. A biodisponibilidade absoluta do bazedoxifeno é de aproximadamente 6%.

Os EC são solúveis na água e são bem absorvidos no trato gastrointestinal após libertação da formulação do medicamento. A proporcionalidade da dose de estrogénio foi avaliada em dois estudos de EC. Foram observados aumentos da AUC e da C_max proporcionais à dose em todo o intervalo entre 0,3 mg e 0,625 mg de EC para a equilina total (conjugada e não conjugada), estrona total ajustada ao estado inicial e estrona não conjugada ajustada ao estado inicial.

Distribuição

A distribuição de EC e bazedoxifeno após a administração de EC/bazedoxifeno não foi estudada. Após a administração intravenosa de uma dose de 3 mg de bazedoxifeno isolado, o volume de distribuição é de 14,7 ± 3,9 l/kg. O bazedoxifeno liga-se fortemente (98%-99%) às proteínas plasmáticas in vitro, mas não se liga à globulina de ligação à hormona sexual (SHBG). A distribuição de estrogénios exógenos é semelhante à dos estrogénios endógenos. Os estrogénios estão amplamente distribuídos no organismo e encontram-se geralmente em concentrações mais elevadas nos órgãos alvo da hormona sexual. Os estrogénios circulam no sangue amplamente ligados à SHBG e à albumina.

Biotransformação

A disponibilidade metabólica de EC e bazedoxifeno após a administração de EC/bazedoxifeno não foi estudada. Os estrogénios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogénios endógenos. O estrogénio circulante existe num equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. O 17β-estradiol é convertido, reversivelmente, em estrona, e ambos podem ser convertidos em estriol, que é o principal metabolito urinário.

Em mulheres pós-menopáusicas, uma percentagem significativa de estrogénio circulante existe sob a forma de conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de mais estrogénio ativo. Determinou-se a disponibilidade metabólica do bazedoxifeno em mulheres pós-menopáusicas após administração oral de 20 mg de bazedoxifeno marcado radioativamente.

O bazedoxifeno é extensamente metabolizado nas mulheres. A glucuronidação é a principal via metabólica. O metabolismo mediado pelo citocromo P450 não se evidencia ou é apenas ligeiro. O bazedoxifeno-5- glucuronido é o principal metabolito circulante. As concentrações plasmáticas deste glucuronido são aproximadamente 10 vezes mais elevadas do que as do bazedoxifeno inalterado.

Eliminação

Após uma dose única de EC/bazedoxifeno, a estrona total ajustada ao estado inicial (representando os EC) tem uma semivida de eliminação de aproximadamente 17 horas. A semivida de eliminação do bazedoxifeno é de aproximadamente 30 horas. As concentrações no estado estacionário são atingidas na segunda semana, tendo em conta uma administração de uma vez por dia. Os componentes dos EC, 17β-estradiol, estrona e estriol, são excretados na urina, juntamente com o glucuronido e os conjugados de sulfato.

A depuração do bazedoxifeno é de 0,4 ± 0,1 l/h/kg com base em administração endovenosa. A principal via de excreção do bazedoxifeno marcado radioativamente é através das fezes, e menos de 1% da dose é eliminada através da urina.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética do EC/bazedoxifeno não foi avaliada em mulheres com idade superior a 75 anos. A farmacocinética de uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno foi avaliada num estudo efetuado em 26 mulheres pós-menopáusicas saudáveis. Em média, comparativamente com mulheres com 51 a 64 anos de idade (n=8), as mulheres com 65 a 74 anos de idade (n=8) mostraram um aumento de 1,5 vezes da AUC, e mulheres >75 anos de idade (n=8) mostraram um aumento de 2,6 vezes da AUC. Este aumento é muito provavelmente atribuível a alterações da função hepática relacionadas com a idade.

Compromisso renal

A farmacocinética de EC/bazedoxifeno não foi avaliada em doentes com compromisso renal. Estão disponíveis dados clínicos limitados (n=5) relativos ao bazedoxifeno em mulheres com compromisso renal moderada (clearance da creatinina < 50 ml/min). Nestas mulheres foi administrada uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno. São eliminadas quantidades negligenciáveis (<1%) de bazedoxifeno na urina. O compromisso renal demonstrou ter uma influência mínima ou não ter influência na farmacocinética do bazedoxifeno.

Compromisso hepático

A farmacocinética de EC/bazedoxifeno não foi avaliada em mulheres com compromisso hepático. A disponibilidade de uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno foi comparada em mulheres com compromisso hepático [Classe Child-Pugh A (n=6), B (n=6) e C (n=6)] e mulheres com função hepática normal (n=18). Em média, as mulheres com compromisso hepático tiveram um aumento de 4,3 vezes da AUC em comparação com os controlos. A segurança e a eficácia não foram avaliadas adicionalmente em mulheres com insuficiência hepática. A utilização de EC/bazedoxifeno nesta população está contraindicada (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

Índice de massa corporal (IMC)

Num estudo farmacocinético (n=24), o IMC pareceu ter pouco impacto na exposição sistémica aos EC e ao bazedoxifeno.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos sobre a carcinogenicidade, a mutagenicidade e o compromisso da fertilidade com EC/bazedoxifeno. Os dados seguintes baseiam-se nas conclusões de estudos realizados com bazedoxifeno. Nos estudos de carcinogenicidade de 6 meses em ratos transgénicos, observou-se um aumento da incidência de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratinhos fêmea que receberam 150 ou 500 mg/kg/dia. A exposição sistémica (AUC) ao bazedoxifeno nestes grupos foi de 35 e 69 vezes superior à de mulheres pós-menopáusicas a quem se administrou 20 mg/dia durante 14 dias. Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, observou-se um aumento da incidência de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratos fêmea com concentrações na dieta de 0,03% e 0,1%. A exposição sistémica (AUC) de bazedoxifeno nestes grupos foi de 2,6 e 6,6 vezes a observada em mulheres pós-menopáusicas que receberam 20 mg/dia durante 14 dias.

A observação de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratinhos e ratos fêmea que receberam bazedoxifeno é um efeito de classe dos SERM, relacionado com a sua farmacologia em roedores quando recebem tratamento durante a vida reprodutiva, enquanto os seus ovários estão funcionais e respondem à estimulação hormonal. O bazedoxifeno causou nefrocalcinose corticomedular e aumentou a nefropatia progressiva crónica espontânea (NPC) em ratos macho. Os parâmetros urinários alteraram-se patologicamente. Em estudos de longo prazo, observaram-se tumores renais (adenomas e carcinomas) em todas as doses testadas, muito provavelmente como consequência desta lesão renal crónica. Uma vez que a nefropatia progressiva crónica e a nefrocalcinose corticomedular são muito provavelmente nefropatias específicas dos ratos, estas observações são presumivelmente não relevantes para os seres humanos.

No estudo de carcinogenicidade de 2 anos, o bazedoxifeno administrado oralmente na dieta dos ratos nas doses de 0%, 0,003%, 0,01%, 0,03% ou 0,1% teve como resultado rácios de exposição de 0,05 a 4 vezes nos machos e 0,26 a 6,61 vezes nas fêmeas, respetivamente. Além disso, com base na área de superfície (mg/m2 ), os rácios de dose resultaram em aproximadamente 0,6 a 22 vezes e 1,0 a 29 vezes a dose clínica de 20 mg, respetivamente, em machos e fêmeas. Foram observados carcinomas das células renais num estudo de eficácia óssea de 18 meses em macacas cinomolgos idosas ooforectomizadas. Considera-se que estes tumores são carcinomas espontâneos das células renais que se sabe ocorrerem em primatas não humanos idosos, sendo pouco provável que sejam relevantes para os seres humanos.

O bazedoxifeno, administrado oralmente às macacas nas doses de 0; 0,2; 0,5, 1; 5 ou 25 mg/kg/dia, resultou em rácios de exposição, com base na área de superfície (mg/m2 ) de, aproximadamente, 0,2 a 24 vezes a dose clínica de 20 mg, respetivamente. O bazedoxifeno não foi genotóxico ou mutagénico numa bateria de testes, incluindo o ensaio in vitro de mutação reversa em bactérias, o teste in vitro de mutação para diante em células de mamíferos no locus da timidina quinase (TK+/-) em células L5178Y do linfoma do ratinho, o teste in vitro de aberração cromossómica em células do ovário do hamster chinês (CHO) e o teste in vivo dos micronúcleos em ratinhos. Não foram realizados estudos sobre a toxicidade reprodutiva e o compromisso da fertilidade com EC/bazedoxifeno.

Os dados seguintes baseiam-se nas conclusões de estudos realizados com bazedoxifeno. Em estudos realizados em coelhos com bazedoxifeno, observaram-se abortos e um aumento da incidência de anomalias do coração (defeitos do septo ventricular) e do sistema ósseo (atrasos na ossificação, ossos deformados ou desalinhados, principalmente da coluna e do crânio) nos fetos com doses maternas tóxicas de 0,5 mg/kg/dia (1,5 vezes a exposição humana). Os tratamentos de ratos com doses maternas tóxicas de bazedoxifeno ≥ 1 mg/kg/dia (≥ 0,4 vezes a dose humana baseada na área de superfície corporal) teve como resultado uma redução do número de fetos vivos e/ou reduções dos pesos corporais fetais. Não se observaram anomalias no desenvolvimento fetal. Os ratos fêmea receberam doses diárias de 0,3 a 30 mg/kg (0,15 a 14,6 vezes a dose humana com base na área de superfície corporal, mg/m2 [a dose de 20 mg/kg em humanos é de 12,3 mg/m 2 ]) antes e durante o acasalamento com machos não sujeito a tratamento.

Os ciclos éstricos e a fertilidade foram afetados adversamente em todos os grupos de fêmeas que receberam tratamento com bazedoxifeno.

Conservar o medicamento em sua embalagem original em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade.

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação. Não devem ser utilizados medicamentos fora do prazo de validade, pois podem trazer prejuízos à saúde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS n°: 1.0033.0100

Farmacêutica responsável:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP n°: 25.125

Registrado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por:
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Indústria brasileira
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Venda sob prescrição médica.