Bula do Sandostatin LAR

Sandostatin LAR^® é usado para:

• Tratamento de acromegalia;
• Alívio de sintomas associados com a superprodução de alguns hormônios específicos e outras substâncias relacionadas pelo estômago, intestino ou pâncreas;
• Tratamento de tumores neuroendócrinos localizados no intestino (por exemplo: apêndice, intestino delgado ou cólon).

Acromegalia é uma condição na qual o corpo produz muito hormônio do crescimento. Normalmente, o hormônio do crescimento controla o crescimento dos tecidos, órgãos e ossos. O excesso de hormônio do crescimento leva a um aumento no tamanho dos ossos e tecidos, especialmente das mãos e pés. Na maioria dos casos, a superprodução do hormônio do crescimento é provocada por um aumento na glândula pituitária (um adenoma pituitário benigno). Ao reduzir os níveis sanguíneos de hormônio de crescimento, Sandostatin LAR^® evidentemente reduz os sintomas da acromegalia, que incluem dor de cabeça, transpiração excessiva, dormência das mãos e pés, cansaço e dor nas juntas. O tratamento com Sandostatin LAR^® pode reduzir o tamanho do adenoma.

Sandostatin LAR^® é usado para o tratamento de pacientes com acromegalia:

• Quando o tratamento com a outra forma do Sandostatin^®, administrada todos os dias por meio de uma injeção por via subcutânea, tiver demonstrado resultado satisfatório, a troca para o Sandostatin LAR^® significa que as injeções serão muito menos frequentes;
• Quando outros tipos de tratamento para acromegalia (cirurgia ou radioterapia) forem inadequados ou ineficazes;
• Após a radioterapia para cobrir o período até a radioterapia começar a fazer efeito completamente.

A superprodução de hormônios específicos e outras substâncias naturais relacionadas pode ser provocada por algumas condições raras do estômago, intestino ou pâncreas. Isto afeta o equilíbrio hormonal natural do corpo e resulta em uma variedade de sintomas, tais como vermelhidão, diarreia, pressão arterial baixa, erupção cutânea e perda de peso. O tratamento com Sandostatin LAR^® ajuda a controlar estes sintomas. É geralmente administrado em pacientes que já responderam bem ao tratamento com Sandostatin^® subcutâneo.

Tumores neuroendócrinos são tumores raros que podem ser encontrados em diferentes partes do corpo. Sandostatin LAR^® é também usado no controle do crescimento destes tumores, quando estão localizados no intestino (por exemplo, apêndice, intestino delgado ou cólon).

Sandostatin LAR^® é um composto derivado sintético da somatostatina. A somatostatina é normalmente encontrada no corpo humano, onde ela inibe a liberação de certos hormônios, como o hormônio de crescimento. As vantagens de Sandostatin LAR^® sobre a somatostatina são a sua maior potência e seu efeito mais duradouro.

Se você for hipersensível (alérgico) à octreotida ou a qualquer componente da formulação de Sandostatin LAR^®.

Sandostatin LAR^® sempre deve ser administrado como uma injeção no músculo das nádegas. Com a administração repetida, a nádega esquerda e direita devem ser utilizadas alternadamente.

Instruções de uso para o profissional de saúde

Somente para injeção na região intragluteal profunda.

Siga as instruções abaixo cuidadosamente para assegurar a saturação completa do pó e sua suspensão uniforme antes da injeção intramuscular.

A suspensão de Sandostatin LAR^® deve ser preparada apenas imediatamente antes da administração.

Sandostatin LAR^® deve ser administrado apenas por profissionais da saúde treinados.

Conteúdo

Sistema de aplicação contendo 1 frasco-ampola + seringa preenchida de 2,0 mL de diluente + 1 agulha estéril com protetor de segurança e adaptador de frasco.

1. Um frasco contendo Sandostatin LAR^® pó;
2. Uma seringa preenchida com diluente;
3. Um adaptador de frasco para reconstituição do produto;
4. Uma agulha com protetor de segurança.

Antes da injeção intraguteal profunda, siga cuidadosamente as instruções, a seguir, para assegurar reconstituição apropriada de Sandostatin LAR^®.

Há 3 ações críticas na reconstituição de Sandostatin LAR^®. Deixar de segui-los poderá resultar na falha da entrega do fármaco apropriadamente.

• O kit de injeção deve atingir a temperatura ambiente. Remover o kit de injeção da refrigeração e manter em temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos antes da reconstituição, mas não ultrapassar 24 horas.
• Depois de adicionar a solução diluente, assegurar que o pó está completamente saturado, mantendo o frasco em descanso durante 5 minutos.
• Após a saturação, agitar o frasco moderadamente no sentido horizontal por no mínimo 30 segundos até obter uma suspensão uniforme. A suspensão de Sandostatin LAR^® só deve ser preparada imediatamente antes da administração. Sandostatin LAR^® só deve ser administrado por profissional da saúde treinado.

Passo 1

Retire da refrigeração o kit de injeção de Sandostatin LAR^®.

Atenção: é necessário que seja iniciado o processo de reconstituição somente após o kit de injeção atingir a temperatura ambiente. Deixe o kit atingir a temperatura ambiente por no mínimo 30 minutos antes da reconstituição, mas não ultrapassar 24 horas.

Observação: o kit de injeção pode ser refrigerado novamente, caso necessário.

Passo 2

1. Remova a tampa plástica do frasco e limpe a borracha do frasco com um pedaço de algodão embebido em álcool;
   
2. Remova o filme do suporte contendo o adaptador de frasco. Não retire o adaptador do suporte;
3. Segurando o suporte, posicione o adaptador no topo do frasco e empurre-o totalmente para baixo para que ele se encaixe no frasco, confirmado por um “clique” audível;
   
4. Segure o suporte pelo topo e com um movimento vertical retire o suporte do adaptador de frasco.
   

Passo 3

1. Retire a tampa da seringa preenchida contendo o diluente e ajuste a seringa no adaptador de frasco;
   
2. Empurre lentamente o êmbolo até o fim para transferir todo o diluente para dentro do frasco.
   

Passo 4

1. Atenção: é necessário deixar o frasco em descanso por 5 minutos para assegurar que o diluente tenha saturado completamente o pó;
   
2. Obs. É normal se o êmbolo se mover para cima, pois pode haver uma ligeira sobrepressão no frasco;
3. Neste momento, prepare o paciente para a aplicação.

Passo 5

1. Após o período de umidificação, certifique-se de que o êmbolo tenha sido empurrado totalmente através da seringa;
2. Atenção: mantenha o êmbolo pressionado e agite o frasco moderadamente na direção horizontal por pelo menos 30 segundos. Verifique visualmente se o pó está complemente suspenso no diluente (suspensão leitosa uniforme). Repita a agitação moderada por mais 30 segundos se o pó não estiver completamente suspenso.
   

Passo 6

1. Faça a desinfecção do local da injeção com um algodão embebido em álcool;
2. Vire a seringa e o frasco verticalmente, puxe o êmbolo vagarosamente e retire todo o conteúdo do frasco para dentro da seringa;
   
3. Retire a seringa do adaptador do frasco.
   

Passo 7

1. Encaixe a agulha com protetor de segurança na seringa;
   
2. Gentilmente agite novamente a seringa para assegurar uma suspensão leitosa uniforme;
3. Retire a tampa de proteção da agulha em linha reta;
4. Bata suavemente na seringa para remover bolhas visíveis e expulsá-las da seringa. Verifique se o local da injeção não foi contaminado;
   
5. Prossiga imediatamente ao Passo 8 para administração ao paciente. Qualquer atraso pode resultar em sedimentação.

Passo 8

1. O Sandostatin LAR^® deve ser administrado apenas na região glútea profunda. Nunca por via intravenosa;
2. Insira a agulha completamente no lado direito ou esquerdo do glúteo em um ângulo de 90º da pele;
   
3. Aspire lentamente para verificar se algum vaso sanguíneo não foi atingido, caso tenha sido mude a posição da agulha;
4. Aplicando uma pressão contínua no êmbolo até que a seringa esvazie. Retire a agulha e ative a proteção de segurança conforme figura do Passo 9.

Passo 9

• Ative a proteção de segurança sobre a agulha utilizando técnica de mão única:
  • Pressionando a parte articulada da proteção de segurança sobre uma superfície rígida, p.ex. uma mesa (Figura A).
  • Ou empurrando para frente a parte articulada com o dedo indicador, mantendo sempre todos os dedos atrás da ponta da agulha (Figura B).
    

1. Um “clique” audível confirma a ativação apropriada do mecanismo de segurança;
   
2. Descarte imediatamente o frasco e a seringa com a agulha em um recipiente para perfurocortantes ou outro recipiente fechado rígido.

Sandostatin LAR^® deve ser administrado somente por injeção intramuscular na região glútea, nunca por via intravenosa. Se um vaso sanguíneo for atingido, insira uma nova agulha e selecione um outro local de injeção.

A dose inicial é normalmente de 20 mg de Sandostatin LAR^®, que é dada em intervalos de 4 semanas. Após os 3 primeiros meses de tratamento com Sandostatin LAR^®, seu médico provavelmente vai querer reavaliar o seu tratamento. Isto pode envolver a medida dos níveis de hormônio de crescimento ou outros hormônios no sangue. Dependendo destes resultados, e de como você estiver se sentindo, a dose de Sandostatin LAR^® pode necessitar de alteração. A dose administrada em cada injeção pode ser reduzida para 10 mg, ou, se o tratamento não for totalmente eficaz, pode ser aumentada para 30 mg.

Depois que a dose mais adequada para você tenha sido encontrada, seu médico provavelmente vai solicitar uma reavaliação do seu tratamento a cada 6 meses.

Se você receber Sandostatin LAR^® para o tratamento de tumores neuroendócrinos localizados no intestino, a dose habitual é de 30 mg, com intervalos de 4 semanas. O seu médico decidirá durante quanto tempo deve ser tratado com Sandostatin LAR^®.

Se você estava previamente sendo tratado com Sandostatin^® por via subcutânea, você pode iniciar o tratamento com Sandostatin LAR^® no dia após a última dose de Sandostatin^® por via subcutânea. Se você não foi tratado previamente com Sandostatin^® por via subcutânea, então você pode começar com um curto período de tratamento por via subcutânea para avaliar como você responde, antes de mudar para Sandostatin LAR^®.

Entretanto, dependendo do problema específico para o qual Sandostatin LAR^® está sendo administrado, pode ser necessário que você continue usando Sandostatin^® por via subcutânea durante cerca de 2 semanas após a primeira injeção de Sandostatin LAR^®.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se esquecer de administrar a injeção, administre uma dose logo que se lembrar e continue como de costume. Não haverá mal nenhum se você atrasar uma dose por poucos dias, mas alguns sintomas temporários poderão reaparecer até que você retome os intervalos regularmente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as instruções dadas pelo seu médico. Elas podem diferir das informações contidas nesta bula.

Leia todas as seguintes explicações antes de usar Sandostatin LAR^®.

• Pacientes tratados com Sandostatin LAR^® devem ser controlados, pois pode ocorrer uma expansão dos tumores secretores de hormônio de crescimento;
• Se você tem cálculos biliares, ou já teve no passado, ou sofre complicações como febre, calafrios, dor abdominal ou amarelamento da pele ou dos olhos, informe ao seu médico, já que o uso prolongado de Sandostatin LAR^® pode resultar na formação de cálculos biliares. Seu médico pode querer verificar sua vesícula biliar periodicamente;
• Se você tem histórico de privação de vitamina B12, seu médico pode querer verificar o seu nível de vitamina B12 periodicamente;
• Se você está sob tratamento prolongado com Sandostatin LAR^®, seu médico pode querer verificar periodicamente a função da sua tireoide.
• Informe seu médico se você tem diabetes, pois Sandostatin LAR^® pode afetar os níveis de açúcar no sangue. Se você é diabético, seus níveis de açúcar devem ser verificados regularmente;
• Informe ao seu médico se estiver tomando medicamentos para controlar a pressão arterial (betabloqueadores ou bloqueadores de canais de cálcio) ou agentes que controlam o equilíbrio hídrico e eletrolítico. Ajustes de dose podem ser necessários.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos)

Existe pouca experiência com o uso de Sandostatin LAR^® em crianças.

Idosos (com 65 anos ou mais)

A experiência com Sandostatin LAR^® tem mostrado que não há requisitos especiais para pacientes de 65 anos ou mais.

Gravidez

Sandostatin LAR^® só deve ser utilizado durante a gravidez se necessário.

Informe ao seu médico se estiver grávida, ou pretende engravidar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres em idade fértil

Mulheres em idade fértil devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.

Amamentação

Não se sabe se Sandostatin LAR^® passa para o leite materno. Não existe experiência com Sandostatin LAR^® em mulheres amamentando. Você não deve amamentar seu filho enquanto estiver usando Sandostatin LAR^®.

Como com todos os medicamentos, pacientes tratados com Sandostatin LAR^® podem experimentar reações adversas, embora nem todos os pacientes possam manifestá-las. Se você apresentar qualquer uma destas reações, informe ao seu médico.

Algumas reações adversas podem ser graves e podem precisar de cuidados médicos imediatos

Algumas são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Cálculos biliares, levando ao aparecimento súbito de dor nas costas;
• Aumento do açúcar no sangue.

Algumas são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição da atividade da tireoide (hipotireoidismo), provocando alterações no ritmo cardíaco, no apetite ou no peso, cansaço, sensação de frio, ou inchaço na parte frontal do pescoço;
• Alterações nos testes da função da tireoide;
• Inflamação da vesícula biliar (colecistite);
• Grande redução do açúcar no sangue;
• Tolerância à glicose prejudicada;
• Batimento cardíaco lento.

Algumas são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sede, baixa produção de urina, urina escura, pele seca e corada;
• Batimento cardíaco rápido.

Outras reações adversas graves

Se você tiver qualquer um destes, informe ao seu médico imediatamente:

• Hipersensibilidade (alergia), incluindo vermelhidão cutânea;
• Um tipo de reação alérgica (anafilaxia), que pode causar dificuldade de deglutição ou respiração, inchaço e formigamento, possivelmente com queda de pressão arterial, tontura ou perda de consciência;
• Inflamação do pâncreas (pancreatite);
• Inflamação do fígado (hepatite), os sintomas podem incluir amarelamento da pele e dos olhos (icterícia), náuseas, vômitos, perda de apetite, sensação geral de mal-estar, coceira, urina de cor escura;
• Batimento cardíaco irregular;

Outros efeitos colaterais

Os efeitos secundários listados abaixo são geralmente leves e tendem a desaparecer no decorrer do tratamento:

Alguns são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diarreia;
• Dor abdominal;
• Náuseas;
• Constipação;
• Flatulência;
• Dor de cabeça;
• Dor no local da injeção.

Alguns são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Desconforto gástrico após a refeição (dispepsia);
• Vômitos;
• Sensação de saciedade no estômago;
• Fezes gordurosas;
• Perda de fezes;
• Descoloração das fezes;
• Tonturas;
• Perda de apetite;
• Alteração nos testes da função hepática;
• Perda de cabelo;
• Falta de ar;
• Fraqueza.

Se você apresentar qualquer outra reação adversa não mencionada na bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó para suspensão injetável 10 mg, 20 mg e 30 mg

Embalagens contendo 1 frasco-ampola de pó para suspensão injetável + 1 seringa preenchida com 2,0 mL de diluente + 1 sistema de aplicação contendo 1 agulha estéril com protetor de segurança e 1 adaptador de frasco.

Via intramuscular.

Uso adulto

Cada frasco-ampola de Sandostatin LAR^® 10 mg contém:

10 mg de octreotida (equivalente a 11,20 mg de acetato de octreotida).

Excipientes: poli (DL-lactídeo-co-glicolídio), manitol estéril.
Diluente: Cada seringa preenchida contém carmelose sódica, manitol, poloxâmer e água para injetáveis.
Sistema de aplicação: Contém 1 agulha estéril com protetor de segurança e 1 adaptador de frasco.

Cada frasco-ampola de Sandostatin LAR^® 20 mg contém:

20 mg de octreotida (equivalente a 22,40 mg de acetato de octreotida).

Excipientes: poli (DL-lactídeo-co-glicolídio), manitol estéril.
Diluente: Cada seringa preenchida contém carmelose sódica, manitol, poloxâmer e água para injetáveis.
Sistema de aplicação: Contém 1 agulha estéril com protetor de segurança e 1 adaptador de frasco.

Cada frasco-ampola de Sandostatin LAR^® 30 mg contém:

30 mg de octreotida (equivalente a 33,60 mg de acetato de octreotida).

Excipientes: poli (DL-lactídeo-co-glicolídio), manitol estéril.
Diluente: Cada seringa preenchida contém carmelose sódica, manitol, poloxâmer e água para injetáveis.
Sistema de aplicação: Contém 1 agulha estéril com protetor de segurança e 1 adaptador de frasco.

Nenhuma reação com risco de vida foi relatada após uma superdose de Sandostatin LAR^®.

Os sintomas de superdose:

• Calor, micção frequente, cansaço, depressão, ansiedade e falta de concentração. Se você acha que ocorreu uma superdose e sentir estes sintomas, procure seu médico.

Se você acha que ocorreu uma superdose e sentir estes sintomas, procure seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, ou tenha tomado recentemente qualquer medicamento. Isto inclui qualquer medicamento que você tenha comprado sem receita médica. Geralmente você pode continuar tomando outros medicamentos enquanto usa Sandostatin LAR^®. No entanto, certos medicamentos, como a cimetidina, ciclosporina, bromocriptina, quinidina e terfenadina podem ser afetados por Sandostatin LAR^®. Se você é diabético, informe ao seu médico, pois seu tratamento antidiabético pode sofrer ajuste de dose.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

O produto deve ser protegido da luz e conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC).

Sandostatin LAR^® deve ser conservado abaixo de 25°C apenas no dia da injeção. A suspensão deverá ser preparada imediatamente antes da injeção intramuscular.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Frasco-ampola contendo pó de coloração branca a esbranquiçada e seringa preenchida contendo solução límpida e incolor, como diluente. Após a reconstituição, a suspensão apresenta aspecto uniforme.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

M.S – 1.0068.0009

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A
Av. Prof. Vicente Rao, 90
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Fabricado por:
Sandoz GmbH
Langkampfen, Áustria

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Venda sob prescrição médica.