Bula do Rocaltrol

Rocaltrol^® é indicado para: 

• Osteoporose (enfraquecimento do osso);
• Osteodistrofia renal (distúrbio relacionado à nutrição dos ossos) em pacientes com insuficiência renal crônica, em especial aqueles submetidos à hemodiálise;
• Hipoparatireoidismo (deficiência na produção de hormônio pela glândula paratireoide) pós-operatório;
• Hipoparatireoidismo idiopático (deficiência na produção de hormônio pela glândula paratireoide de origem desconhecida);
• Pseudo-hipoparatireoidismo (condição caracterizada por diminuição de cálcio no sangue mas com concentrações normais do paratormônio);
• Raquitismo dependente de vitamina D (má calcificação do osso devida à falta de vitamina D);
• Raquitismo hipofosfatêmico resistente à vitamina D (má calcificação do osso devida a um distúrbio no metabolismo do fósforo).

O calcitriol promove a absorção intestinal do cálcio e regula a formação óssea. O efeito de uma dose única de calcitriol dura de três a cinco dias.

Você não deverá tomar Rocaltrol^® se for alérgico ao calcitriol, a qualquer substância contida na fórmula ou a medicamentos da mesma classe terapêutica.

Você não deverá tomar Rocaltrol^® em caso de doença associada com hipercalcemia (aumento da concentração de cálcio no sangue).

Você não deverá tomar Rocaltrol^® se houver sinais de excesso de vitamina D.

As cápsulas devem ser tomadas por via oral, com um pouco de líquido, de preferência pela manhã, ou a critério de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O Rocaltrol^® só deve ser usado quando receitado por um médico. Este medicamento é bem tolerado pela maioria dos pacientes, porém, informe seu médico se:

• Estiver tomando outros remédios e quais são eles. Não use e não misture remédios por conta própria;
• Estiver grávida ou deseja engravidar e se planeja amamentar o seu bebê;
• Sentir falta de apetite, dor de cabeça, vômitos, cansaço, perda de peso ou outros sintomas diferentes dos habituais;
• Estiver fazendo uso de preparados que contenham cálcio em sua fórmula.

Observe obrigatoriamente as recomendações de seu médico, principalmente no que diz respeito à dieta prescrita.

Cuidados de administração

Somente o médico sabe a dose ideal de Rocaltrol^® para o seu caso. Não mude as doses por sua conta.

Esquema geral de doses

A dose diária recomendada de Rocaltrol^® será cuidadosamente determinada por um médico em função da concentração de cálcio no sangue de cada paciente.

O tratamento com Rocaltrol^® deve ser iniciado sempre com as doses mais baixas possíveis, aumentando-as somente com rigoroso controle da concentração de cálcio no sangue.

Uma vez determinada a dose ideal de Rocaltrol^®, os níveis de cálcio no sangue deverão ser controlados mensalmente.

Caso haja necessidade, seu médico poderá prescrever cálcio suplementar.

Esquemas especiais de doses

Osteoporose

• A dose recomendada de Rocaltrol^® é de 0,25 mcg duas vezes ao dia.

Osteodistrofia renal (pacientes em diálise)

• A dose inicial é de 0,25 mcg. Para os pacientes normocálcicos (com níveis normais de cálcio) ou com hipocalcemia leve, são suficientes 0,25 mcg a cada dois dias. Caso não seja observada uma resposta satisfatória no prazo de duas a quatro semanas, poder-se-á elevar a posologia em 0,25 mcg diários a intervalos de duas a quatro semanas. Durante este período, seu médico poderá solicitar exames de sangue pelo menos duas vezes por semana para dosar as concentrações de cálcio. A maioria dos pacientes responde a uma dose de 0,5 a 1,0 mcg diários.

Hipoparatireoidismo e raquitismo

• A dose inicial recomendada de Rocaltrol^® é de 0,25 mcg/dia, administrada pela manhã. Caso não se observe uma resposta satisfatória, a dose pode ser aumentada em intervalos de duas a quatro semanas. Durante este período seu médico poderá solicitar exames de sangue pelo menos duas vezes por semana para dosar as concentrações de cálcio.
• Se ocorrer hipercalcemia, Rocaltrol^® deve ser imediatamente descontinuado até resultados normocalcêmicos. Deve-se ter cuidado também em diminuir a ingestão de cálcio através da dieta.
• Má absorção foi ocasionalmente notada em pacientes com hipoparatireoidismo, com isso, doses maiores de Rocaltrol^® podem ser necessárias.
• Se o profissional de saúde decidir administrar Rocaltrol^® a mulheres grávidas com hipoparatireoidismo, um aumento na dose pode ser necessário durante a segunda metade da gestação, com redução de dose pós-parto ou durante lactação.

Idosos

• Não é necessário ajuste de doses para pacientes idosos.

Pacientes pediátricos

• A segurança e eficácia de Rocaltrol^® em crianças não foram suficientemente investigadas para permitir recomendações de dosagem.

Interrupção do tratamento

Seu médico sabe o momento ideal para suspender o tratamento com Rocaltrol^®.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Quando houver esquecimento de uma ou mais doses, deve-se continuar o uso conforme prescrito, sem ingestão de dose dobrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Existe uma acentuada correlação entre o tratamento com calcitriol e o desenvolvimento de hipercalcemia. Um súbito aumento na ingestão de cálcio como resultado de alterações na dieta (por exemplo, consumo elevado de laticínios) ou a ingestão não controlada de preparações à base de cálcio pode levar à hipercalcemia. Portanto, é absolutamente necessário que você siga rigorosamente as recomendações do seu médico sobre a sua dieta, fato que os seus familiares também devem ter conhecimento e devem ser instruídos sobre como reconhecer os sintomas da hipercalcemia (náusea, vômito, sede aumentada, urina aumentada, entre outros).

Se você apresenta problemas no funcionamento dos rins, seu médico poderá administrar a você agentes quelantes de fosfato e recomendar uma dieta pobre em fosfato para prevenir elevação da concentração de fosfato no seu sangue e risco de calcificação em locais não usuais.

Pacientes imobilizados, por exemplo, por ter sofrido uma cirurgia, estarão particularmente expostos ao risco de desenvolver hipercalcemia.

Se você tem raquitismo resistente à vitamina D (hipofosfatemia familiar – baixa concentração de fosfato hereditária) você deve prosseguir seu tratamento com fosfatos por via oral normalmente.

No entanto, deve-se levar em consideração que Rocaltrol^® pode estimular a absorção intestinal de fosfatos, alterando a suplementação necessária de fosfato.

Como o calcitriol é a principal substância resultante da utilização da vitamina D pelo organismo, outras medicações a base dessa vitamina não devem ser administradas juntamente com Rocaltrol^® com o objetivo de prevenir uma intoxicação pela vitamina D.

Caso você esteja recebendo ergocalciferol (vitamina D2) e mude para calcitriol, podem transcorrer vários meses para que a concentração de ergocalciferol no sangue retorne aos valores normais.

Se você tem função renal normal, durante o tratamento com Rocaltrol^® você deve ingerir quantidades adequadas de líquido para evitar a desidratação.

Comprometimento da fertilidade

Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos indicaram que doses orais até trinta vezes a dose humana usual não afetam negativamente a reprodução. Em coelhos, foram observadas anomalias fetais múltiplas em duas ninhadas com dose oral tóxica materna de 300 ng/kg/dia (trinta vezes a dose humana habitual) e em uma ninhada com 80 ng/kg/dia, mas não com 20 ng/kg/dia (duas vezes a dose humana habitual). Embora não haja diferenças estatísticas significativas entre o grupo tratado e o controle em números de ninhadas ou fetos com anormalidades, a possibilidade desses achados estarem relacionados à administração de calcitriol não pode ser descartada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

• Rocaltrol^® pode ser considerado seguro ou improvável em prejudicar tais atividades.

Até o momento, não há informações de que calcitriol possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término, bem como se estiver amamentando. Seu médico deve orientá-la quando ao uso de Rocaltrol^® durante a amamentação, pois o calcitriol ingerido na forma de medicamento pode passar para o leite materno.

Segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade em ratos e cães indicam que calcitriol em uma dose oral duas vezes a dose humana usual por até seis meses causou nenhuma ou mínimas reações adversas. Uma dose oito vezes a dose humana usual por até seis meses produziu reações adversas moderadas. As alterações observadas parecem ser resultado de hipercalcemia prolongada.

A reação adversa mais comumente reportada foi hipercalcemia.

Uma vez que Rocaltrol^® exerce atividade de vitamina D, as reações adversas que podem ocorrer são semelhantes as que ocorrem quando há uma administração excessiva de vitamina D, tais como síndrome de hipercalcemia ou intoxicação por cálcio, dependendo da gravidade e duração da hipercalcemia. Sintomas agudos ocasionais incluem diminuição de apetite, dor de cabeça, náusea, vômito, dor abdominal, dor na parte superior do abdômen e prisão de ventre.

A ocorrência de hipercalcemia e de hiperfasfatemia (alta concentração de fosfato no sangue) ao mesmo tempo pode acarretar calcificação dos tecidos moles.

As pesquisas têm demonstrado que, devido ao curto período de tempo que o calcitriol age no organismo, os níveis de cálcio elevados no sangue são normalizados poucos dias após a suspensão da medicação, isto é, mais rapidamente do que após tratamento com preparados contendo vitamina D3.

Efeitos crônicos podem incluir fraqueza muscular, perda de peso, alteração sensorial, febre, sede, polidipsia (sede aumentada), poliúria (aumento do volume urinário), desidratação, apatia, retardo do crescimento e infecções do trato urinário.

Reações alérgicas com rash (manchas na pele), eritema (vermelhidão na pele), prurido (coceira), e urticária (vergões vermelhos na pele) podem ocorrer em indivíduos sensíveis a essa substância.

Pós-comercialização

A ocorrência de reações adversas relatadas com o uso de Rocaltrol^® durante um período de 15 anos, em todas as indicações, é muito baixa, incluindo a hipercalcemia, que ocorreu em menos de um paciente a cada 100.000 pessoas.

Anormalidades laboratoriais

Nos pacientes com função renal normal, a hipercalcemia crônica pode estar associada a um aumento da creatinina sanguínea.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsulas 0,25 mcg

Em frascos com 30 cápsulas.

Via oral.

Uso adulto.

Cada cápsula contém:

0,25 mcg de calcitriol sintético.

Excipientes: butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno e triglicerídeo de cadeia média.
Componentes da cápsula: gelatina, glicerol 85%, sorbitol, manitol, amido hidrolisado hidrogenado, dióxido de titânio, óxido férrico (vermelho e amarelo) e água purificada.

Tratamento de hipercalcemia sem sintomas

• Uma vez que o calcitriol é um derivado da vitamina D, os sintomas de superdosagem são os mesmos causados por essa vitamina (diminuição ou perda de apetite, dor de cabeça, vômito e prisão de ventre). A ingestão de altas doses de cálcio e fosfatos junto com Rocaltrol^® pode dar origem a sintomas semelhantes. Uma concentração elevada de cálcio no paciente submetido à diálise pode contribuir para uma hipercalcemia.

Sintomas crônicos

• Distrofia (fraqueza, perda de peso), alteração sensorial, febre associada à sede, poliúria (aumento do volume urinário), desidratação, apatia, interrupção do crescimento e infecções do trato urinário. Ocorre calcificação anormal dos rins, do músculo do coração, dos pulmões e do pâncreas associada a hipercalcemia.

Superdosagem acidental

• Lavagem gástrica imediata ou indução de vômitos para impedir uma maior absorção e administração de óleo mineral para favorecer a eliminação fecal podem ser adotados. É aconselhável efetuar repetidas determinações do cálcio no sangue. Caso persista a hipercalcemia, poderá proceder-se à administração de fosfatos e corticosteroides e fazer com que a pessoa aumente seu volume urinário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você deve seguir as recomendações médicas sobre a dieta, principalmente no que diz respeito à ingestão suplementar de cálcio.

O tratamento juntamente com um diurético tiazídico (da classe da clortalidona ou da hidroclorotiazida), aumenta o risco de hipercalcemia.

Se você está sob tratamento com digitálicos (medicamentos para o coração da classe da digoxina), o seu médico determinará cuidadosamente a dose de calcitriol para você, pois a hipercalcemia pode causar arritmias cardíacas (alteração no ritmo dos batimentos cardíacos).

Existe uma relação de efeito contrário entre os análogos da vitamina D como o Rocaltrol^®, que promovem a absorção de cálcio, e os corticosteroides, que a inibem.

Se você é um paciente que precisa de diálise crônica, você deve evitar tomar medicamentos que contenham magnésio (por exemplo, os antiácidos) junto com Rocaltrol^®, pois isso poderá causar hipermagnesemia (aumento da concentração de magnésio no sangue).

Uma vez que Rocaltrol^® também interfere no transporte de fosfatos no intestino, rins e ossos, as doses dos medicamentos que se ligam aos fosfatos deverão ser ajustadas em conformidade com a concentração de fosfato no sangue.

Sequestradores de ácidos biliares, incluindo colestiramina e sevelamer, podem reduzir a absorção intestinal das vitaminas A, D, E e K e, portanto, alterar a absorção intestinal de calcitriol.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Você deve conservar Rocaltrol^® em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e protegê-lo da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Caractertísticas do medicamento

Rocaltrol^® é uma cápsula oval com uma de suas metades de coloração laranja amarronzada a laranja avermelhada opaca e a outra metade de coloração branca a amarelo acinzentada ou laranja acinzentada opaca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

M.S - 1.0571.0164

Farm. Resp.:
Rander Maia
CRF-MG nº 2546

Fabricado para:
Catalent Germany Eberbach GmbH
Eberbach - Alemanha

Embalado por:
Delpharm Milano S.R.L.
Via Carnevale, nº 1, Segrate, Itália

Registrado por:
Belfar Ltda.
Rua Alair Marques Rodrigues, 516
Belo Horizonte/MG - CEP 31.560-220
CNPJ 18.324.343/0001-77

Comercializado por:
Moksha8 Brasil Indústria e Comércio de Medicamentos Ltda.
Av. Ibirapuera, 2332 - Torre 1 - 13° andar
São Paulo/SP - CEP 04028-002
CNPJ 07.591.326/0001-80

SAC
0800 601 9392

Venda sob prescrição médica.