Bula do Risperidona

Risperidona é indicada no tratamento de uma ampla gama de pacientes esquizofrênicos incluindo:

• A primeira manifestação da psicose;
• Exacerbações esquizofrênicas agudas;
• Psicoses esquizofrênicas agudas e crônicas e outros transtornos psicóticos nos quais os sintomas positivos (tais como alucinações, delírios, distúrbios do pensamento, hostilidade, desconfiança), e/ou negativos (tais como embotamento afetivo, isolamento emocional e social, pobreza de discurso) são proeminentes;
• Alívio de outros sintomas afetivos associados à esquizofrenia (tais como depressão, sentimentos de culpa, ansiedade);
• Tratamento de longa duração para a prevenção da recaída (exacerbações agudas) nos pacientes esquizofrênicos crônicos.

Risperidona é indicada para o tratamento de curto prazo para a mania aguda ou episódios mistos associados com transtorno bipolar I.

Risperidona é indicada, por até 12 semanas para o tratamento de transtornos de agitação, em pacientes com demência do tipo Alzheimer moderada a grave.

Risperidona também pode ser usada para o tratamento de irritabilidade associada ao transtorno autista, em crianças e adolescentes, incluindo desde sintomas de agressividade até outros, como autoagressão deliberada, crises de raiva e angústia e mudança rápida de humor.

Risperidona é contraindicada em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa.

Risperidona pode ser administrada sob a forma de comprimidos ou solução oral. A solução oral não deve ser adicionada ao chá.

Instruções para a abertura do frasco de solução oral e utilização da pipeta dosadora

O frasco vem fechado com uma tampa de segurança, que deve ser aberta da seguinte maneira:

1. Empurre a tampa plástica para baixo e girea no sentido anti-horário.
2. Remova a tampa.
3. Introduza a pipeta no frasco.

4. Segure o anel inferior e puxe o anel superior para cima até a marca correspondente à quantidade de mililitros ou miligramas que você deve tomar.

5. Segure o anel inferior e retire toda a pipeta do frasco. Esvazie a pipeta em qualquer bebida não alcoólica, exceto chá, deslizando o anel superior para baixo, até o final da pipeta.

6. Feche o frasco e enxágue a pipeta com um pouco de água.

Posologia do Risperidona

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Esquizofrenia

Adultos

Risperidona pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia. A dose inicial recomendada é de 2 mg/dia. A dose pode ser aumentada para 4 mg no segundo dia. A partir de então a dose deve permanecer inalterada, ou ser posteriormente individualizada, se necessário.

A maioria dos pacientes beneficia-se de doses entre 4 e 6 mg/dia. Em alguns pacientes uma titulação mais lenta ou uma dose inicial e de manutenção mais baixa pode ser apropriada.

Doses acima de 10 mg/dia não se mostraram superiores em eficácia em relação a doses mais baixas, e podem provocar mais sintomas extrapiramidais. A segurança de doses superiores a 16 mg/dia não foi avaliada e, portanto, não devem ser usadas.

Um benzodiazepínico pode ser associado a Risperidona quando uma sedação adicional for necessária.

Populações especiais

Pacientes idosos (65 anos ou mais):

A dose inicial recomendada é de 0,5 mg, duas vezes ao dia. Esta dose pode ser ajustada com incrementos de 0,5 mg, duas vezes ao dia, até uma dose de 1 a 2 mg, duas vezes ao dia.

Pacientes pediátricos (13 a 17 anos):

Recomenda-se uma dose inicial de 0,5 mg por dia, administrada em dose única diária pela manhã ou à noite. Se indicado, essa dose pode ser então ajustada em intervalos de, no mínimo, 24 horas com incrementos de 0,5 ou 1 mg/dia, conforme tolerado, até a dose recomendada de 3 mg/dia. A eficácia foi demonstrada em doses de 1 a 6 mg/dia. Doses maiores do que 6 mg/dia não foram estudadas.

Os pacientes que apresentarem sonolência persistente podem se beneficiar da administração de metade da dose diária duas vezes por dia.

Não existem estudos sobre o uso de Risperidona em crianças menores de 13 anos de idade.

Transferência de outros antipsicóticos para Risperidona

Quando medicamente apropriado, é recomendado que seja feita uma descontinuação gradativa do tratamento anterior, quando a terapia com Risperidona é iniciada. Se for também medicamente apropriado, iniciar a terapia com Risperidona no lugar da próxima injeção programada de antipsicóticos “depot”. A manutenção de medicamentos antiparkinsonianos deve ser periodicamente reavaliada.

Agitação, agressividade ou sintomas psicóticos em pacientes com demência do tipo Alzheimer

A dose inicial recomendada é de 0,25 mg duas vezes ao dia. Esta dose pode ser ajustada individualmente, com incrementos de 0,25 mg duas vezes ao dia, com intervalo mínimo de 2 dias, se necessário. A dose ótima é 0,5 mg duas vezes ao dia para a maioria dos pacientes. No entanto, alguns pacientes podem beneficiar-se com doses de até 1 mg duas vezes ao dia. Uma vez que o paciente atingiu a dose ótima, a administração uma vez ao dia pode ser considerada. Como para todos os tratamentos sintomáticos, o uso contínuo de Risperidona deve ser avaliado e justificado periodicamente.

Transtorno do humor bipolar - Mania

Adultos

Para uso associado a estabilizadores do humor, recomenda-se uma dose inicial de Risperidona de 2 mg uma vez ao dia. Esta dose pode ser ajustada individualmente com incrementos de até 2 mg/dia, com intervalo mínimo de 2 dias.

A maioria dos pacientes irá se beneficiar de doses entre 2 e 6 mg/dia.

Para uso em monoterapia, recomenda-se uma dose inicial de Risperidona de 2 ou 3 mg uma vez ao dia. Se necessário, a dose pode ser ajustada em 1 mg ao dia, em intervalo não inferior a 24 horas. Recomenda-se uma dose de 2-6 mg/dia.

Como para todos os tratamentos sintomáticos, o uso contínuo de Risperidona deve ser avaliado e justificado periodicamente.

Populações especiais

Pacientes pediátricos (10 a 17 anos):

Recomenda-se uma dose inicial de 0,5 mg por dia, administrada em dose única diária pela manhã ou à noite. Se indicado, essa dose pode ser então ajustada em intervalos de, no mínimo, 24 horas com incrementos de 0,5 ou 1 mg/dia, conforme tolerado, até a dose recomendada de 2,5 mg/dia. A eficácia foi demonstrada em doses de 0,5 e 6 mg/dia. Doses maiores do que 6 mg/dia não foram estudadas.

Os pacientes que apresentarem sonolência persistente podem se beneficiar da administração de metade da dose diária duas vezes por dia.

Assim como todos os tratamentos sintomáticos, o uso contínuo do Risperidona deve ser avaliado e justificado constantemente.

Não existem estudos sobre Risperidona no tratamento de mania em crianças com menos de 10 anos de idade.

Autismo

Pacientes pediátricos (5 a 17 anos)

A dose de Risperidona deve ser individualizada de acordo com as necessidades e a resposta do paciente.

O tratamento deve ser iniciado com 0,25 mg/dia para pacientes com peso < 20 kg e 0,5 mg/dia para pacientes com peso ≥ 20 kg.

No Dia 4, a dose deve ser aumentada em 0,25 mg/dia para pacientes com peso < 20 kg e em 0,5 mg/dia para pacientes com peso ≥ 20 kg.

Essa dose deve ser mantida e a resposta deve ser avaliada ao redor do 14º dia. Apenas para os pacientes que não obtiverem resposta clínica suficiente, aumentos adicionais da dose devem ser considerados. Os aumentos da dose devem ser realizados em intervalos ≥ 2 semanas em aumentos de 0,25 mg para pacientes < 20 kg ou 0,5 mg para pacientes ≥ 20 kg.

Em estudos clínicos, a dose máxima estudada não excedeu uma dose diária total de 1,5 mg em pacientes < 20 kg, 2,5 mg em pacientes ≥ 20 kg ou 3,5 mg em pacientes > 45 kg. Doses inferiores a 0,25 mg/dia não se mostraram efetivas nos estudos clínicos.

Doses de Risperidona em pacientes pediátricos com autismo (total em mg/dia):

Peso	Dias 1-3	Dias 4-14+	Incrementos quando for necessário aumentar a dose	Intervalo posológico
< 20kg	0,25 mg	0,5 mg	+0,25 mg em intervalos ≥ 2 semanas	0,5 mg – 1,5 mg
≥ 20 kg	0,5 mg	1,0 mg	+0,5 mg em intervalos ≥ 2 semanas	1,0 mg – 2,5 mg*

*Pacientes pesando > 45 kg podem necessitar de doses maiores; a dose máxima avaliada foi 3,5 mg/dia.

Risperidona pode ser administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

Os pacientes que apresentarem sonolência podem se beneficiar de uma mudança na administração de uma vez ao dia para duas vezes ao dia ou uma vez ao dia ao deitar-se.

Uma vez que uma resposta clínica suficiente tenha sido obtida e mantida, deve-se considerar a redução gradual da dose para obter um equilíbrio ótimo de eficácia e segurança.

Não há experiência em crianças com menos de 5 anos de idade.

Insuficiência renal ou hepática

Pacientes com insuficiência renal ou hepática apresentam menor capacidade de eliminar a fração antipsicótica ativa do que adultos normais. Pacientes com disfunção hepática apresentam aumento na concentração plasmática da fração livre da risperidona.

Sem considerar a indicação, tanto as doses iniciais como as consecutivas devem ser divididas e a titulação da dose deve ser mais lenta em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Risperidona deve ser usada com cautela nestes grupos de pacientes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Interações relacionadas à farmacodinâmica

Medicamentos com ação central e álcool

Devido a seus efeitos primários sobre o SNC, Risperidona deve ser administrada com cautela em associação com outros medicamentos com ação central ou álcool.

A levodopa e agonistas dopaminérgicos

Risperidona pode antagonizar o efeito da levodopa e de outros agonistas dopaminérgicos.

Medicamentos com efeito hipotensor

Hipotensão clinicamente significativa foi observada, após a comercialização, com o uso concomitante da Risperidona e de tratamento anti-hipertensivo.

Medicamentos que prolongam o intervalo QT

Recomenda-se cuidado ao prescrever Risperidona com medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT.

Interações relacionadas à farmacocinética

Inibidores potentes da CYP2D6

A administração concomitante de Risperidona e de um inibidor potente da CYP2D6 pode aumentar as concentrações plasmáticas da Risperidona, mas menos da fração antipsicótica ativa. Doses maiores de um inibidor potente da CYP2D6 podem elevar as concentrações da fração antipsicótica ativa da Risperidona (por exemplo, paroxetina). Quando a paroxetina ou outro inibidor potente da CYP2D6, especialmente em doses altas, forem iniciados concomitantemente ou descontinuados, o médico deve reavaliar a posologia da Risperidona.

Inibidores da CYP3A4 e/ou da P-gp

A administração concomitante de Risperidona e de um inibidor potente da CYP3A4 e/ou P-gp pode aumentar substancialmente as concentrações plasmáticas da fração antipsicótica ativa da Risperidona. Quando a administração concomitante de itraconazol ou outro inibidor potente da CYP3A4 e/ou da P-gp for iniciada ou descontinuada, o médico deve reavaliar a posologia da Risperidona.

Indutores da CYP3A4 e/ou da P-gp

A administração concomitante de Risperidona e de um indutor potente da CYP3A4 e/ou P-gp pode diminuir as concentrações plasmáticas da fração antipsicótica ativa da Risperidona. Quando a administração concomitante de carbamazepina ou outro indutor potente da CYP3A4 e/ou P-gp for iniciada ou descontinuada, o médico deve reavaliar a posologia da Risperidona.

Medicamentos com alta ligação às proteínas

Quando Risperidona é tomada junto a medicamentos com alto índice de ligação proteica, não há um deslocamento das proteínas plasmáticas clinicamente relevantes em nenhum deles. Quando estes medicamentos forem administrados concomitantemente, consultar as respectivas bulas sobre a via de metabolismo e a possível necessidade de ajustar as doses.

População pediátrica

Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos. A relevância dos resultados destes estudos para os pacientes pediátricos é desconhecida.

Exemplos de medicamentos com potencial para interação ou que não apresentaram interação com a Risperidona

Antibacterianos

A eritromicina, um inibidor moderado da CYP3A4, não altera a farmacocinética da Risperidona e da fração antipsicótica ativa.

A rifampicina, um indutor forte da CYP3A4 e indutor da P-gp, diminuiu as concentrações plasmáticas da Risperidona e da fração antipsicótica ativa.

Inibidores da colinesterase

A galantamina e a donepezila, ambas substratos de CYP2D6 e CYP3A4, não mostraram efeito clinicamente relevante na farmacocinética da Risperidona e da fração antipsicótica ativa.

Antiepiléticos

A carbamazepina, um indutor forte da CYP3A4 e indutor da P-gp, diminui os níveis plasmáticos da fração antipsicótica ativa de Risperidona.

O topiramato reduziu ligeiramente a biodisponibilidade da Risperidona, mas não da fração antipsicótica ativa. Portanto, esta interação provavelmente não apresenta significância clínica. A Risperidona não demonstra efeito clinicamente significante na farmacocinética do valproato ou do topiramato.

Antifúngicos

O itraconazol, um inibidor forte da CYP3A4 e inibidor da P-gp, na dose de 200 mg/dia, aumentou as concentrações plasmáticas da fração antipsicótica ativa em cerca de 70%, com doses de Risperidona de 2 mg/dia a 8 mg/dia.

O cetoconazol, um inibidor forte da CYP3A4 e inibidor da P-gp, na dose de 200 mg/dia, aumentou as concentrações plasmáticas da Risperidona e diminuiu as concentrações plasmáticas da 9-hidróxi-Risperidona.

Antipsicóticos

Os fenotiazínicos podem aumentar as concentrações plasmáticas da Risperidona, mas não da fração antipsicótica ativa.

O aripiprazol, um substrato de CYP2D6 e CYP3A4 a Risperidona, na forma de comprimidos ou injetável, não afetou a farmacocinética da soma do aripiprazol e de seu metabólito ativo, de-hidroaripiprazol.

Antivirais

Inibidores de protease:

Não há dados disponíveis de estudos formais. No entanto, como o ritonavir é um inibidor forte de CYP3A4 e um inibidor fraco de CYP2D6, o ritonavir e inibidores de protease potencializados com ritonavir podem aumentar as concentrações da fração antipsicótica ativa da Risperidona.

Betabloqueadores

Alguns betabloqueadores podem aumentar as concentrações plasmáticas da Risperidona, mas não da fração antipsicótica ativa.

Bloqueadores de canal de cálcio

O verapamil, um inibidor moderado de CYP3A4 e um inibidor de P-gp, aumenta a concentração plasmática de Risperidona e da fração antipsicótica ativa.

Glicosídeos digitálicos

A Risperidona não demonstra efeito clinicamente significativo na farmacocinética da digoxina.

Diuréticos

Furosemida:

Aumento da mortalidade em pacientes idosos com demência que estão recebendo tratamento concomitante com furosemida.

Medicamentos gastrintestinais

Antagonistas de receptor H₂:

A cimetidina e a ranitidina, ambas inibidores fracos de CYP2D6 e CYP3A4, aumentaram a biodisponibilidade da Risperidona, mas apenas marginalmente aquela da fração antipsicótica ativa.

Lítio

A Risperidona não demonstra efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética do lítio.

Antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina

A fluoxetina, um inibidor forte da CYP2D6, aumenta a concentração plasmática da Risperidona, mas menos da fração antipsicótica ativa.

A paroxetina, um inibidor forte da CYP2D6, aumenta a concentração plasmática da Risperidona, mas, em doses de até 20 mg/dia, menos da fração antipsicótica ativa. Entretanto, doses maiores de paroxetina podem elevar a concentração da fração antipsicótica ativa da Risperidona.

Os antidepressivos tricíclicos podem aumentar as concentrações plasmáticas da Risperidona, mas não aquelas da fração antipsicótica ativa. A amitriptilina não afeta a farmacocinética da Risperidona ou da fração antipsicótica ativa.

A sertralina, um inibidor fraco de CYPD26 e a fluvoxamina, um inibidor fraco de CYP3A4, em doses de até 100 mg/dia, não estão associadas com alterações clinicamente significativas da fração antipsicótica ativa da Risperidona. Entretanto, doses superiores a 100 mg/dia de sertralina ou fluvoxamina podem aumentar as concentrações da fração antipsicótica ativa da Risperidona.

Resultados de Eficácia

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Esquizofrenia

A evidência de eficácia de curto prazo com Risperidona oral no tratamento de esquizofrenia é proveniente de 3 estudos clínicos duplo-cegos, comparados com ativo, que no total envolveram mais de 2.200 pacientes com esquizofrenia. Dois dos 3 estudos também tiveram um braço placebo. A eficácia da Risperidona oral no tratamento de manutenção da esquizofrenia foi demonstrada em 2 estudos duplo-cegos, comparados com ativo; 1 estudo com uma duração de 12 meses e 1 estudo com uma duração de 1 a 2 anos.

Para estabelecer a segurança e a eficácia do tratamento com Risperidona oral em um regime de dose única diária, 3 estudos duplo-cegos foram conduzidos. Um destes 3 estudos incluiu um braço placebo. Um total de 815 pacientes nestes estudos foram tratados com Risperidona, dos quais 328 receberam um regime posológico de duas doses diárias e 487 um regime posológico de uma dose diária. Ambos os estudos de curta e longa duração, e os estudos de regime posológico de dose única diária, incluíram pacientes adultos com um diagnóstico de esquizofrenia de acordo com o critério do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais.

Um estudo aberto de 12 semanas foi conduzido para avaliar a segurança e tolerabilidade da Risperidona oral em pacientes idosos com idade de 65 anos ou mais com um diagnóstico DSM de esquizofrenia.

Os estudos mencionados anteriormente utilizaram diversos instrumentos para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos, incluindo a Escala das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS), a Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS), a Escala de Impressão Clínica Global de Mudança (CGI-C) e Gravidade (CGI-S), e a Escala de Avaliação de Sintomas Negativos (SANS).

Transtorno bipolar I

A evidência da eficácia e segurança da Risperidona em monoterapia no tratamento da mania do transtorno bipolar I é baseada nos resultados de 3 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo. Dois destes estudos foram estudos de 3 semanas de duração e avaliaram a eficácia e segurança da Risperidona versus placebo. Todos os pacientes que completaram estes estudos puderam entrar em um estudo de extensão, aberto, de 9 semanas.

Um estudo teve um período de tratamento duplo-cego de 3 semanas (Risperidona, haloperidol ou placebo), seguido por um período de manutenção de 9 semanas, com tratamento tanto duplo-cego (Risperidona ou haloperidol) quanto aberto (Risperidona). Um braço de haloperidol foi incluído como uma referência interna em ambos os períodos - a fase aguda de três semanas e o período de manutenção consecutivo de nove semanas.

O desenho do estudo RIS-INT-69 para estabelecer a manutenção do efeito seguiu de maneira próxima o desenho que consistiu em uma comparação direta dos braços de tratamento ativo (produto teste e comparador ativo) cobrindo um período de 12 semanas. Os pacientes do grupo placebo que permaneceram no período duplo-cego após três semanas receberam Risperidona. As comparações estatísticas de 12 semanas incluíram apenas aqueles pacientes randomizados destinados à Risperidona ou ao haloperidol no início do estudo. Pacientes do grupo placebo que mudaram para Risperidona não foram incluídos nesta análise.

Dois estudos foram executados para avaliar a eficácia e a segurança da Risperidona em combinação com estabilizadores de humor (lítio ou valproato; e lítio, valproato e carbamazepina) versus placebo em combinação com estabilizadores de humor no tratamento de pacientes com episódios de mania do transtorno bipolar. O estudo também incluiu um braço de haloperidol apenas como uma referência interna para avaliar a validade do desenho e para facilitar a interpretação correta dos resultados dos estudos. Ambos os estudos incluíram um fase duplo-cega de 3 semanas, seguida por uma fase aberta, não controlada, de dez semanas.

Todos os estudos clínicos foram conduzidos em pacientes que tiveram transtorno bipolar I de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª edição (DSM-IV). Os estudos RIS-INT-69 e RIS-USA-239 incluíram apenas pacientes com episódios de mania. Os estudos RIS-IND-2, RIS-USA-102 e RIS-INT-46 também incluíram pacientes com episódios mistos, ou seja, episódios de mania com sintomas concomitantes de depressão maior por ao menos sete dias.

Em todos os estudos clínicos, a Risperidona foi administrada em uma faixa de dose flexível de 1 a 6 mg.

Transtornos do comportamento em pacientes com demência

A Risperidona demonstrou sua segurança e eficácia no tratamento de um ou mais Sintomas Comportamentais e Psicológicos de Demência (BPSD) em três estudos duplo-cegos, controlados por placebo, em pacientes idosos com demência. A análise agrupada da eficácia destes estudos representa dados de 1.150 pacientes idosos internados em instituição (722 tratados com Risperidona). Dados de segurança de longo prazo (até 12 meses) com Risperidona em pacientes idosos com demência também estão disponíveis. A população em cada um destes estudos era de pacientes que estavam internados em uma casa de repouso ou hospital e apresentavam distúrbios comportamentais que foram pelo menos problemas moderados para os cuidadores ou perigosos para eles próprios.

Os estudos incluíram pacientes com uma ampla faixa de BPSD, baseado na pontuação total na BEHAVE-AD; o estudo RIS-AUS-5 especificamente considerou pacientes exibindo comportamento agressivo, baseado em uma pontuação mínima de agressão total na subscala do Inventário de Agitação de Cohen-Mansfield (CMAI). Os pacientes foram recrutados de um espectro completo de gravidade de demência e debilitação cognitiva e apresentavam demência de Alzheimer, demência vascular ou diagnóstico misto de acordo com os critérios do DSM-IV. Pacientes com demências de Lewy-body foram excluídos do RIS-AUS-5. Pacientes com outras demências ou outras condições neurológicas, as quais diminuem as funções cognitivas, foram excluídos de todos os estudos, assim como pacientes com outros distúrbios psicológicos.

Nos estudos controlados de fase 3, a eficácia foi avaliada por meio da BEHAVE-AD e CMAI para avaliar a gravidade e a frequência dos sintomas, respectivamente. A relevância das mudanças na escala de comportamento foi avaliada usando a escala CGI. Dois estudos adicionais, controlados por placebo, duplo-cegos, foram conduzidos em um subgrupo de pacientes com BPSD, no caso, pacientes com psicose na Doença de Alzheimer.

Autismo em crianças e adolescentes

A evidência de eficácia de Risperidona oral em crianças e adolescentes diagnosticadas com autismo, conforme definido pelos critérios DSM-IV, foi baseada principalmente em dois estudos duplo-cego, controlados por placebo, com duração de 8 semanas, em crianças e adolescentes com autismo ou outros Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (TID). Um dos estudos era randomizado, duplo-cego, com grupo-paralelo, dose flexível, com duração de 8 semanas, de segurança e eficácia de Risperidona em crianças e adolescentes (com idade de 5 a 17 anos e 2 meses) com autismo. O estudo foi conduzido por uma rede de unidades de pesquisa de psicofarmacologia pediátrica e patrocinado pelo Instituto Nacional de Doenças Mentais.

Outro estudo era duplo cego, randomizado, com grupo-paralelo, controlado por placebo, dose flexível, de 8 semanas, de segurança e eficácia da Risperidona em crianças com idade entre 5 a 12 anos com autismo ou outros TIDs. A variável primária de eficácia em ambos estudos foi a mudança frente a linha de base no desfecho final na subescala de irritabilidade coprimária ou secundária de eficácia nestes estudos.

Os estudos demonstraram que a Risperidona, a uma dose oral mediana modal de 2,0 mg/dia, melhora significativamente os sintomas de autismo em crianças e adolescentes entre 5 e 17 anos. A melhora foi observada na semana 2 e foi mantida nas semanas 4, 6 e 8. Os resultados do estudo indicaram que uma dose oral mediana modal de 0,04 mg/kg/dia de Risperidona melhora significativamente os sintomas de autismo ou outros TIDs em crianças com idade de 5 a 12 anos.

Uma melhora clinicamente significativa com Risperidona foi observada nas subescalas ABC que correspondem aos sintomas do autismo, incluindo os sintomas principais de prejuízo na interação social, prejuízo na comunicação, comportamentos repetitivos e esteriotipados, interesses e atividades associadas aos sintomas de hiperatividade, falta de atenção, agressividade para com os outros e consigo mesmo, e acessos de raiva. A eficácia foi observada independente dos subgrupos demográficos (idade/raça/sexo), presença/ausência de sonolência como um evento adverso, ou quociente de inteligência.

A Risperidona oral foi significativamente superior ao placebo para reduzir irritabilidade e melhorou significativamente os sintomas de autismo, conforme demonstrado por alterações nas diferenças dos quadrados mínimos da linha de base para todas as subescalas ABC (irritabilidade, letargia e reclusão social, comportamento estereotipado, hiperatividade e discurso inapropriado) e 3 subgrupos de subescalas ABC em autismo (irritabilidade, letargia e reclusão social, comportamento estereotipado, hiperatividade). Os resultados clínicos mensurados pela CGI-C confirmam que as alterações na ABC (mensuradas pelos pais ou cuidador) são clinicamente relevantes e a porcentagem de pacientes que foram responsivos à CGI-C (“muita melhora” ou “extrema melhora”) foi significativa com a Risperidona – aproximadamente mais 64,0% e 32,4% (subgrupo autismo) pacientes foram CGI-C responsivos com Risperidona do que com placebo. Aproximadamente mais 40,1% e 26,1% (subgrupo autismo) pacientes foram ABC responsivos com Risperidona do que com o placebo (diminuição ou melhora ≥ 50% da linha de base em pelo menos 2 subescalas ABC e nenhuma ABC demonstrou aumento ou piora ≥ 10%).

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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Risperidona é um antagonista seletivo das monoaminas cerebrais, com propriedades únicas. Ela tem uma alta afinidade pelos receptores serotoninérgicos 5-HT₂ e dopaminérgicos D₂. A Risperidona liga-se igualmente aos receptores alfa-1 adrenérgicos e, com menor afinidade, aos receptores histaminérgicos H₁ e adrenérgicos alfa-2. A Risperidona não tem afinidade pelos receptores colinérgicos. Apesar de a Risperidona ser um antagonista D₂ potente, o que é considerado como ação responsável pela melhora dos sintomas positivos da esquizofrenia, o seu efeito depressor da atividade motora e indutor de catalepsia é menos potente do que os neurolépticos clássicos.

O antagonismo balanceado serotoninérgico e dopaminérgico central pode reduzir a possibilidade de desenvolver efeitos extrapiramidais e estende a atividade terapêutica sobre os sintomas negativos e afetivos da esquizofrenia.

Propriedades Farmacocinéticas

A solução oral e os comprimidos revestidos de Risperidona são bioequivalentes.

Absorção

A Risperidona é completamente absorvida após administração oral, alcançando um pico de concentrações plasmáticas em 1 a 2 horas. A absorção não é alterada pela alimentação, e, portanto, a Risperidona pode ser ingerida durante as refeições ou não.

Distribuição

A Risperidona é rapidamente distribuída. O volume de distribuição é de 1-2 L/kg. No plasma, a Risperidona se liga à albumina e à alfa1 glicoproteína ácida. A ligação da Risperidona à proteína plasmática é de 88% e 77% para a 9-hidróxi-risperidona.

Uma semana após a administração, 70% da dose é excretada na urina e 14% nas fezes. Na urina, a Risperidona mais 9-hidróxi-risperidona representam 35-45% da dose. O restante são metabólitos inativos.

Metabolismo

A Risperidona é metabolizada pela CYP2D6 em 9-hidróxi-risperidona, que apresenta uma atividade farmacológica similar à Risperidona. A fração antipsicótica ativa é assim formada pela Risperidona e pela 9-hidróxi-risperidona juntas. Outra via metabólica da Risperidona é a N-desalquilação.

Eliminação

Após administração oral a pacientes psicóticos, a Risperidona é eliminada com uma meia-vida de 3 horas. A meia vida de eliminação da 9-hidróxi-risperidona e da fração antipsicótica ativa é de 24 horas.

Proporcionalidade de dose

O estado de equilíbrio é alcançado em um dia para a Risperidona e em 4-5 dias para a 9-hidróxi-risperidona, na maioria dos pacientes.

As concentrações plasmáticas de Risperidona são proporcionais à dose, dentro da faixa terapêutica.

Populações especiais

Pacientes pediátricos:

A farmacocinética da Risperidona, da 9-hidróxi-risperidona e da fração antipsicótica ativa em crianças é similar àquela em adultos.

Insuficiência renal e hepática:

Um estudo com dose única mostrou concentrações plasmáticas ativas mais altas e uma diminuição na depuração plasmática da fração antipsicótica ativa de 30% em idosos e 60% em pacientes com insuficiência renal. As concentrações plasmáticas de Risperidona foram normais em pacientes com insuficiência hepática, mas a média da fração livre de Risperidona no plasma aumentou em cerca de 35%.

Dados pré-clínicos

Em estudos de toxicidade (sub)crônica, nos quais a administração foi iniciada em ratos e cães sexualmente imaturos, efeitos dose-dependentes estavam presentes no trato genital de machos e fêmeas e na glândula mamária. Estes efeitos estavam relacionados com os níveis aumentados de prolactina sérica, resultantes da atividade da Risperidona de bloqueio do receptor dopaminérgico D₂.

Em um estudo de toxicidade juvenil em ratos, observou-se o aumento na mortalidade dos filhotes e o atraso no desenvolvimento físico.

Em um estudo de 40 semanas em cães jovens, a maturação sexual foi atrasada em cães jovens. O crescimento de ossos longos não foi afetado em uma dose semelhante à dose máxima para adolescentes humanos (6 mg/dia).

Efeitos foram observados em uma dose 4 vezes (com base na AUC) ou 7 vezes (com base em mg/m²) a dose máxima em adolescentes humanos.

Os alimentos não afetam a absorção de Risperidona.

A Risperidona é metabolizada principalmente através da CYPD26 e, em menor extensão, através da CYP3A4. Tanto a Risperidona como seu metabólito ativo 9-hidróxi-Risperidona são substratos da glicoproteína-P (P-gp). As substâncias que modificam a atividade da CYP2D6 ou as substâncias que inibem ou induzem fortemente a atividade da CYP3A4 e/ou da glicoproteína-P podem influenciar a farmacocinética da fração antipsicótica da Risperidona.

• Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Risperdal.

Alucinação, Alzheimer, Ansiedade, Autismo, Depressão, Dor, Esquizofrenia, Isolamento Emocional, Mania, Manifestações de Agressividade, Psicose, Transtorno Bipolar