Bula do Riselle

Tratamento sintomas de deficiência estrogênica associados à menopausa; Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa que apresentam alto risco de fraturas e que não toleram alternativas terapêuticas, ou em situações em que exista contraindicação aos outros medicamentos aprovados para a prevenção da osteoporose.

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Como Riselle funciona?

Riselle é um implante que contém estradiol, um dos hormônios femininos que o corpo fabrica.

Durante e após o climatério (menopausa), a produção de estrogênio pelo seu organismo diminui.

Se os ovários são retirados cirurgicamente antes do período climatérico, a diminuição da produção de estrogênio ocorre muito bruscamente. Essa diminuição pode levar ao aparecimento de ondas de calor, perda de massa óssea, irritação vaginal, infecções urinárias recorrentes e incontinência urinária. Riselle pode ser prescrito para o tratamento de tais queixas. Após a inserção sob a pele, o estradiol é liberado lentamente e absorvido pelo sangue. Riselle substitui a produção natural do hormônio, exercendo uma ação uniforme e de longo prazo no alívio dos sintomas da menopausa e na prevenção da osteoporose relacionada à menopausa natural ou cirúrgica.

Informações adicionais sobre Riselle

A substância ativa de Riselle é o estradiol, um dos estrogênios naturais (hormônio sexual feminino). Os estrogênios são produzidos principalmente pelos ovários. Eles são necessários para o desenvolvimento sexual normal da mulher e para regular o ciclo menstrual durante os anos em que a mulher é fértil. Quando a mulher fica mais velha, os ovários gradativamente produzem menos estrogênios. O período em que isso acontece (usualmente por volta dos 50 anos de idade) é chamado de climatério ou menopausa. Se os ovários são retirados cirurgicamente (ovariectomia) antes desse período, a diminuição da produção de estrogênio ocorre bruscamente.

Os estrogênios também desempenham um papel importante na formação dos ossos, que é completada na juventude e o pico da massa óssea é atingido entre os 20 e 30 anos. Depois dessa idade, a massa óssea diminui, primeiro lentamente mas, mais tarde a perda óssea é acelerada, especialmente depois da menopausa.

A diminuição na produção de hormônio frequentemente leva ao aparecimento dos conhecidos sintomas da menopausa, tais como ondas de calor e suores noturnos. A diminuição de estrogênios pode fazer com que a parede da vagina se torne mais fina e seca. A deficiência de estrogênio pode, também, causar problemas como incontinência urinária e cistite recorrente. A utilização de medicamentos contendo estrogênios pode, frequentemente, melhorar essas queixas. Pode demorar vários dias ou até semanas antes que você note a melhora.

Um problema que, frequentemente, passa despercebido é a perda acelerada da massa óssea nos anos ao redor e depois da menopausa. Gradativamente, os ossos se tornam frágeis e podem fraturar facilmente (osteoporose), especialmente da coluna vertebral, quadril e punhos. A osteoporose também pode causar dor nas costas, perda de estatura e costas curvadas. Riselle pode prevenir a osteoporose.

Não utilize Riselle caso você:

Seja alérgica ao estradiol; esteja grávida ou suspeite que esteja; esteja amamentando; tenha ou já tenha tido câncer de mama, ou se estiver com suspeita de câncer de mama; tenha ou tenha suspeita de um tumor dependente de estrogênio, tal como câncer na parede do útero; tenha um sangramento vaginal que não tenha sido avaliado por seu médico; tenha um crescimento anormal da parede do útero (hiperplasia do endométrio); tenha ou tenha tido um problema circulatório, como formação de coágulos (nas veias das pernas ou nos pulmões); tenha tido um problema cardíaco como angina ou ataque do coração; tenha ou tenha tido um problema no fígado, ou enquanto o funcionamento do fígado não voltar ao normal; tenha porfiria (um distúrbio hereditário).

Cuidados de administração

Riselle só pode ser colocado ou retirado por seu médico.

Quando Riselle é inserido

A dose usual é de um implante a cada 6 meses. Algumas pacientes podem necessitar de dois implantes ao mesmo tempo. Em geral, são inseridos novos implantes quando os sintomas da menopausa reaparecem (geralmente depois de 4 a 8 meses). Se o intervalo entre o implante prévio e o próximo for inferior a 4 meses, o médico poderá solicitar um exame de sangue para verificar a concentração de estradiol.

Como o implante é inserido

O implante deve ser inserido por via subcutânea, sob anestesia local utilizando o dispositivo de implantação descartável fornecido na embalagem do produto (trocarte), em uma área do corpo de pequena movimentação, tal como a parte externa superior da nádega ou da parede abdominal inferior.

Considerando que o implante gradativamente se dissolve completamente, não deixando resíduos, não é necessária a retirada.

Se você tiver a impressão de que o efeito de Riselle está muito forte ou muito fraco, informe ao seu médico imediatamente.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você ainda tem útero, seu médico poderá continuar a lhe receitar um progestagênio oral quando você parar de usar Riselle. Para evitar a estimulação contínua do útero, o tratamento com o progestagênio deve ser mantido até que cessem os sangramentos vaginais. Dependendo da duração e da dose utilizada, o sangramento vaginal pode continuar por até 1 - 2 anos após o uso do último implante. 

A terapia de reposição hormonal (TRH) apresenta benefícios e alguns riscos que você deve considerar quando decidir iniciar ou continuar o tratamento.

Exames médicos periódicos (check ups)

Antes de iniciar a TRH, seu médico deverá perguntar sobre seu histórico médico e o de sua família. Seu médico poderá decidir examinar suas mamas e/ou seu abdome, bem como fazer um exame interno ginecológico. Uma vez iniciado o tratamento, ele deverá fazer check ups periódicos (pelo menos uma vez ao ano), especialmente exames das mamas.

Algumas condições podem piorar com o uso de TRH. Informe ao seu médico se você tem e/ou já teve quaisquer das condições mencionadas a seguir:

Fibroma uterino; endometriose; histórico de coágulos nos vasos sanguíneos; se alguém na sua família tiver tido um câncer dependente de estrogênio, como um parente próximo que tenha tido câncer de mama; pressão alta; problemas de fígado; diabetes; pedras na vesícula; enxaqueca ou dor de cabeça muito forte; lúpus eritematoso sistêmico (uma condição rara); história de hiperplasia do endométrio; epilepsia; asma; otosclerose (calcificação do ouvido).

Avise seu médico se você observar qualquer alteração enquanto estiver usando Riselle.

Razões para interrupção imediata do uso de Riselle

Caso você apresente qualquer uma das condições abaixo, deve contatar seu médico e o implante deverá ser retirado imediatamente: icterícia (sua pele fica amarelada); um aumento súbito na pressão sanguínea; se você tiver, pela primeira vez, enxaqueca ou dores de cabeça muito fortes; gravidez.

Efeitos sobre seu risco de desenvolver câncer

Câncer de endométrio (câncer da camada interna da parede do útero)

A terapia de reposição hormonal (TRH) apenas com estrogênio durante um período prolongado pode aumentar o risco de aumento de crescimento celular ou câncer da camada interna da parede do útero (o endométrio). O uso de progestagênio juntamente com o estrogênio ajuda a reduzir esse risco.

Se você ainda tem útero, seu médico prescreverá um progestagênio assim como o estrogênio. Nesse caso, os dois podem ser prescritos separadamente, ou sob a forma de um produto de reposição hormonal combinado. Se você foi submetida à cirurgia para retirada do útero (histerectomia), seu médico discutirá com você sobre receber o estrogênio seguramente sem um progestagênio.

Se seu útero foi retirado por causa de uma endometriose, qualquer tratamento de endométrio que tenha permanecido no seu organismo poderá estar em risco. Assim, seu médico poderá recomendar a TRH que inclui um progestagênio e um estrogênio.

Riselle é um produto que contém apenas estrogênio.

Observando mulheres que ainda têm o útero e que não estão recebendo TRH, em média, 5 em 1000 terão o diagnóstico de câncer de endométrio quando elas apresentarem a idade entre 50-65 anos. Para mulheres recebendo TRH apenas com estrogênio durante 5 anos, os dados serão de 9 em 1000 (isto é, 4 casos adicionais).

Observando mulheres recebendo TRH apenas com estrogênio, o aumento no risco de câncer do endométrio aumentará para 10 a 60 casos em 1000, dependendo da duração do tratamento e da dose de estrogênio.

A adição de um progestagênio à TRH apenas com estrogênio, reduz substancialmente o risco de câncer de endométrio.

Se você apresentar sangramento vaginal ou pequenas perdas de sangue (spotting), em geral, não deve ser preocupar, especialmente durante os primeiros meses do tratamento de reposição hormonal.

Entretanto, consulte o seu médico, se o sangramento ou spotting:

• Durar além dos primeiros poucos meses;
• Iniciar depois que você já estiver usando a TRH por algum tempo;
• Ocorrer mesmo depois que já tiver interrompido a TRH.

Esses podem ser sinais de que seu endométrio se tornou mais espesso.

Câncer de mama

Mulheres que têm ou tiveram câncer de mama não devem receber tratamento de reposição hormonal.

A terapia de reposição hormonal (TRH) de estrogênio, ou de estrogênio e progestagênio combinados durante vários anos, aumenta o risco de câncer de mama. O risco aumenta com a duração da TRH e retorna ao normal dentro de cerca de cinco anos depois da interrupção da TRH. Mulheres recebendo TRH combinado apresentam um risco discretamente maior de desenvolver câncer de mama do que mulheres que recebem TRH apenas com estrogênio.

Observando mulheres na faixa de 50 anos que não estão recebendo TRH – em média, 32 em 1000 apresentarão diagnóstico de câncer de mama. Para 1000 mulheres na faixa de 50 anos, 2 a 6 casos adicionais podem ocorrer se elas receberem TRH durante 5 anos, e 5 a 19 casos adicionais podem ocorrer se elas receberem TRH por 10 anos.

Assegure-se de examinar regularmente suas mamas para verificar quaisquer alterações, tais como, retração da pele, alterações nos mamilos ou para detectar a presença de nódulos.

Câncer de ovário

O câncer de ovário é muito raro, mas é uma condição grave. Ele pode ser difícil de diagnosticar porque, frequentemente, não existem sinais evidentes da doença.

Alguns estudos indicaram que a administração de TRH apenas com estrogênio por mais de 5 anos pode aumentar o risco de câncer de ovário. Não se sabe se outros tipos de TRH aumentam o risco da mesma forma.

Efeitos sobre a circulação

Doença cardíaca

A TRH não é recomendada para mulheres que apresentem doenças do coração, ou tiveram doença cardíaca recentemente. Se você tem ou tiver tido doença do coração, informe ao seu médico para verificar se deve receber TRH.

A TRH não ajuda a prevenir doenças do coração.

Estudos com um tipo de TRH (contendo estrogênio conjugado e o progestagênio AMP) mostraram que mulheres estão discretamente mais sujeitas a apresentar doença cardíaca durante o primeiro ano de administração do medicamento. Para outros tipos de TRH, o risco é provavelmente semelhante, embora isso não tenha sido estabelecido.

Se você tiver:

•  Uma dor no peito que se irradia para o braço ou pescoço.

Procure o seu médico assim que possível, e não use mais TRH até que seu médico diga que pode fazê-lo. Essa dor pode ser um sinal de doença cardíaca.

Acidente vascular cerebral (derrame)

Pesquisa recente sobre um tipo de TRH (contendo estrogênio conjugado e o progestagênio AMP) mostrou um discreto aumento no risco de apresentar um derrame.

Observando mulheres na faixa dos 50 anos que não estão recebendo TRH – em média, durante um período de 5 anos, espera-se que 3 em 1000 apresentarão derrame. Para mulheres na faixa dos 50 anos que estão recebendo TRH, os dados serão de 4 em 1000.

Observando mulheres na faixa dos 60 anos que não estão recebendo TRH – em média, durante um período de 5 anos, espera-se que 11 em 1000 apresentarão derrame. Para mulheres na faixa dos 60 anos que estão recebendo TRH, os dados serão de 15 em 1000.

Não se sabe se outros tipos de TRH aumentam o risco da mesma maneira.

Se você tiver:

•  Dores de cabeça do tipo enxaqueca não habituais, com ou sem alteração da visão,

Procure o seu médico assim que possível, e não use mais TRH até que seu médico diga que pode fazê-lo. Essas dores de cabeça podem ser um sinal de advertência precoce de um derrame.

Coágulos de sangue

A TRH com estrogênio ou combinada de estrogênio e progestagênio pode aumentar o risco de coágulos de sangue nas veias (também chamada de trombose venosa profunda), especialmente durante o primeiro ano de tratamento. Não se sabe se Riselle aumenta o risco da mesma forma.

Esses coágulos nem sempre são graves, mas se um deles se deslocar até os pulmões, poderá causar dor no peito, dificuldade para respirar, colapso ou, ainda, óbito. Essa condição é chamada embolia pulmonar. A trombose venosa profunda e a embolia pulmonar são exemplos de uma condição chamada de tromboembolismo venoso.

Você estará mais propensa a apresentar um coágulo:

•  Se for gravemente obesa;
•  Se já teve um coágulo anteriormente;
•  Se alguém próximo, de sua família, teve coágulos;
•  Se você teve um ou mais abortos;
•  Se tem algum problema de coagulação que necessite de tratamento medicamentoso como a varfarina;
•  Se você está de repouso por algum tempo por causa de uma grande cirurgia, trauma ou doença;
•  Se você tem uma rara condição chamada de lúpus eritematoso sistêmico.

Se alguma dessas condições se aplicar ao seu caso, informe ao seu médico para verificar se pode receber TRH.

Observando mulheres na faixa dos 50 anos que não estão recebendo TRH – em média, durante um período de 5 anos, espera-se que 3 em 1000 apresentarão coágulo. Para mulheres na faixa dos 50 anos que estão recebendo TRH, os dados serão de 7 em 1000.

Observando mulheres na faixa dos 60 anos que não estão recebendo TRH – em média, durante um período de 5 anos, espera-se que 8 em 1000 apresentarão coágulo. Para mulheres na faixa dos 60 anos que estão recebendo TRH, os dados serão de 17 em 1000.

Se você tiver:

•  Inchaço doloroso na perna;
•  Dor súbita no peito;
•  Dificuldade para respirar,

Procure o seu médico assim que possível, e não use mais TRH até que seu médico diga que pode fazê-lo. Esses podem ser sinais de um coágulo.

Se você for se submeter a uma cirurgia, assegure-se que seu médico saiba disso. Você poderá precisar interromper a TRH por cerca de 4 a 6 semanas antes da cirurgia, para reduzir o risco de coágulo. Seu médico informará quando você puder iniciar o TRH novamente.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

Assim como todos os medicamentos, Riselle pode causar reações adversas. As reações adversas a seguir são, geralmente, atribuídas aos estrogênios de uma maneira geral, e poderiam ocorrer durante o uso de Riselle:

• Queixas mamárias (tensão, dor, inchaço e secreção nas mamas);
• Retenção de fluido (normalmente percebida por inchaço dos pés e tornozelos) e ganho de peso;
• Alterações na pele, como vermelhidão (eritema), erupção, manchas ou placas avermelhadas, manchas acastanhadas (cloasma);
• Dor de cabeça, enxaqueca, cansaço, nervosismo e alterações do humor;
• Demência (declínio da função mental marcado por perda de memória);
• Enjoo, formação de gases no estômago ou no intestino, pedra na vesícula;
• Pele ou olhos amarelados (icterícia);
• Trombose (coágulo nas veias);
• Pressão sanguínea elevada;
• Ataque cardíaco e derrame;
• Desconforto no uso de lentes de contato;
• Tumores dependentes de hormônios (benignos e malignos), tais como câncer de mama e de endométrio;
• Piora de endometriose.

Pode ocorrer, ocasionalmente, um extravasamento de sangue sob a pele no local do implante.

Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis, especialmente se forem intensas ou persistentes.

Se você notar qualquer reação adversa não mencionada nesta bula, é importante que você informe ao seu médico ou farmacêutico.

Gravidez e lactação

O uso de Riselle é contra-indicado durante a gravidez. Isso se baseia na evidência epidemiológica de que o uso durante a gravidez é perigoso para o feto.

Os implantes de estradiol também não são recomendados para mulheres que estão amamentando.

Não utilize Riselle caso você esteja grávida ou amamentando.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informar ao médico se está amamentando.

Cada implante de Riselle contém:

25 mg de 17ß-estradiol.

Não contém excipientes.

Comprimido

O uso concomitante de indutores enzimáticos, especificamente enzimas do citocromo P450, como barbitúricos (ex. fenobarbital), anticonvulsivantes (ex. fenitoína, carbamazepina), anti-infecciosos (ex. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), entre outros indutores das enzimas hepáticas, aumenta o metabolismo e reduz a ação dos estrogênios. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o 17-betaestradiol é metabolizado parcialmente pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4), sendo assim, indutores do CYP3A4 podem diminuir as concentrações plasmáticas do 17-betaestradiol. Essa diminuição pode reduzir o efeito do estrogênio e levar a alterações no perfil de sangramento uterino.

Inibidores do CYP3A4, tais como cimetidina, eritromicina e cetoconazol, podem aumentar as concentrações plasmáticas do 17-betaestradiol e resultar em efeitos adversos.

Os glicocorticoides podem aumentar a meia-vida dos estrogênios, aumentando seus efeitos e sua toxicidade.

O ritonavir e o nelfinavir, quando usados concomitantemente com hormônios esteroides, apresentam propriedades indutoras, apesar de serem substâncias conhecidas como inibidoras fortes.

O metabolismo dos estrogênios pode ser alterado com o uso de preparações vegetais contendo hipérico (Hypericum perforatum ou erva-de-são-joão). Pacientes em terapia hormonal tratadas concomitantemente com hipérico relataram ondas de calor e sangramento vaginal. O hipérico pode induzir as enzimas microssomais hepáticas, que, teoricamente, podem diminuir a eficácia da terapia hormonal.

A levotiroxina: os estrogênios tendem a aumentar a soroglobulina de ligação à tireoide (TBG), portanto, pacientes sob tratamento com hormônios podem necessitar de aumento de dose.

Clinicamente, o aumento do metabolismo dos estrogênios pode levar à diminuição do efeito e mudanças no perfil de sangramento uterino.

Gel

O tratamento concomitante com drogas que induzem enzimas metabolizadoras de drogas no fígado, particularmente as enzimas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo de estrogênios. Tais drogas incluem anticonvulsivantes (por ex., fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e antinfecciosos (por ex., rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). O ritonavir e nelfinavir, conhecidos como fortes inibidores, apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteroides. Preparações à base de ervas contendo erva de São João (St John’s Wort ou Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogênios. O aumento do metabolismo do estrogênio pode reduzir sua eficácia clínica e causar alterações no perfil de sangramento.

Adesivo

Medicamentos que possam provocar a indução de enzimas hepáticas podem alterar a ação dos estrogênios. Exemplos destas drogas são: barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina, meprobamato, rifampicina, rifabutina, bosentana e certos inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (como por exemplo, nevirapina e efavirenz).

O ritonavir e nelfinavir apesar de serem conhecidos como inibidores fortes de isoenzimas do citocromo P450, contraditoriamente quando usados concomitantemente com hormônios esteroides apresentam indução destas propriedades.

O metabolismo do fármaco pode ser afetado por preparações à base de Erva de São João (Hypericum perforatum) que induz certas isoenzimas do citocromo P450 no fígado (por exemplo, CYP 3A4), assim como a glicoproteína-P. A indução das isoenzimas do citocromo P450 pode reduzir as concentrações plasmáticas do componente estrogênico do Estradiol Hemi-Hidratado, resultando possivelmente na redução dos efeitos terapêuticos e sangramento não programado. Com a administração transdérmica, o efeito de primeira passagem no fígado é evitado e, assim, estrogênios aplicados por via transdérmica podem ser menos afetados pelos indutores de enzimas do que hormônios orais.

Os contraceptivos orais que contêm estrogênios diminuem significantemente a concentração plasmática da lamotrigina quando coadministrados, devido a indução da glicuronidação da lamotrigina, o que pode reduzir o controle de convulsões. Apesar da potencial interação entre a terapia de reposição hormonal contendo estrogênio e a lamotrigina não ter sido estudada, é esperado que exista interação semelhante, o que pode ocasionar na redução do controle de convulsões em mulheres que tomam os dois medicamentos juntos. Por essa razão, o ajuste da dose da lamotrigina pode ser necessário.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Sintomas vasomotores

O estudo KLIM/PD/8/USA comparou a eficácia de diferentes doses de 17 beta-estradiol (E2) no alívio dos sintomas vasomotores em mulheres na pós-menopausa. Tratou-se de estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, com 333 mulheres na pós menopausa, idade entre 40 e 60 anos, com fogachos moderados a intensos (> 56 fogachos/semana) e que foram randomizadas para tratamento com E2 0,25 mg (n=68), E2 0,5 mg (n=64), E2 1 mg (n=67) ou E2 2 mg (n=68) por via oral ou placebo durante 12 semanas de tratamento. Foram analisadas as variações do número de fogachos moderados a intensos, assim como o Escore Ponderado de Fogacho Semanal (EPFS) entre o período basal e as semanas 4, 8 e 12 de tratamento. Na 12ª semana de tratamento, todas as doses de E2, exceto 0,25 mg, foram significativamente superiores ao placebo na diminuição da frequência e intensidade dos fogachos (p<0,001). O presente estudo constatou que a redução dos sintomas vasomotores com doses de E2 variando de 0,25 mg a 2 mg seguiu uma curva de resposta linear dose-dependende. Ficou demonstrada a eficácia da dose de 1 mg de E2 sem a administração concomitante de NETA (acetato de noretisterona) no alívio dos sintomas vasomotores (Notelovitz et al, 2000 p.726-31).

Sintomas de atrofia vulvovaginal

Um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos investigou os efeitos do 17 beta-estradiol (E2) sobre a citologia epitelial vaginal e nos sintomas de atrofia vulvovaginal. Cento e quarenta e cinco mulheres na pósmenopausa com idade entre 40 e 60 anos receberem E2 (1mg ou 0,5 mg) ou placebo durante 12 semanas. Os resultados mostraram que ao final do tratamento ambas as doses de E2 foram significativamente superiores ao placebo no aumento da maturação do epitélio vaginal (E2 1 mg vs. placebo, p = 0,001 e E2 0,5 mg vs. placebo, p = 0,004). O percentual de células parabasais, intermediárias e superficiais no grupo E2 1 mg foi 0%, 78,5% e 21,5%; no grupo E2 0,5 mg foi 0,3%, 80,8% e 18,9% e no grupo placebo foi 15,2%, 74,7% e 10,2%, respectivamente. Os resultados mostraram que ambos os regimes de baixa dose foram efetivos na melhora do trofismo vaginal (Notelovitz et al, 2000 p.310-17).

Prevenção da perda óssea

O estudo KLIM/PD/11/USA avaliou a eficácia e a segurança do 17 beta-estradiol (E2) isolado ou associado ao acetato de noretisterona (NETA) em comparação ao placebo na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa. Em estudo multicêntrico de 2 anos, duplo-cego, controlado por placebo, 327 mulheres foram randomizados em sete grupos: placebo, E2 0,25 mg, E2 0,5 mg, E2 1 mg, E2 1 mg + NETA 0,25 mg, E2 1 mg + NETA 0,5 mg, ou E2 2 mg + NETA 1 mg. A densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e do colo de fêmur foi avaliada pela absorciometria de dupla energia de raios-x (DEXA), na triagem e aos 13, 19 e 26 meses. Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo (fosfatase óssea alcalina específica e piridinolina e desoxipiridinolina urinárias) foram medidos no início do estudo, e aos 3, 6, 13, 19, e 26 meses. A DMO na coluna lombar diminuiu 2,3% no grupo placebo. Todas as doses de E2 sem oposição, impediram a perda de massa óssea na coluna e no quadril. A dose de 1,0 mg de E2 promoveu aumento significativo na DMO da coluna lombar e no trocânter (2,7% e 2,6%, respectivamente), em comparação ao momento basal. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas na variação percentual média da DMO da coluna lombar com todas as doses de E2 isolado em comparação ao placebo: 2,7%, 4,6% e 5,0% para E2 0,25 mg, 0,5 mg e 1 mg, respectivamente. Comparado com placebo, nas mulheres que receberam tratamento ativo foram observadas maiores reduções nos marcadores de reabsorção óssea, evidenciando o efeito anti-reabsortivo do 17 beta-estradiol. (Greenwald et al, 2005)

Referências:

1. Notelovitz M, Lenihan JP Jr, McDermott M, Keber IJ, Nanavati N, Arce JC. Initial 17b estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gyencol 2000;95:726-31.
2. Notelovitz M, Mattox JH. Suppression of vasomotor and vulvovaginal symptoms with continuous oral 17beta-estradiol. Menopause. 2000 Sep- Oct;7(5):310-7.
3. Greenwald MW, Gluck OS, Lang E, Rakov V. Oral hormone therapy with 17b-estradiol and 17b-estradiol in combination with norethindrone acetate in the prevention of bone loss in early postmenopausal women: dose-dependent effects. Menopause 2005; 12(6): 741-748.

Gel

Alívio dos sintomas resultantes da deficiência de estrogênio

Os sintomas da menopausa foram reduzidos nas primeiras semanas de tratamento.

Prevenção da osteoporose

A deficiência de estrogênio na menopausa aumenta a desintegração óssea e diminui a massa óssea. O efeito do estrogênio sobre a densidade mineral óssea (DMO) depende da dose. A proteção parece ser eficiente conforme o tratamento é continuado. Após a interrupção da terapia de reposição hormonal, a massa óssea diminui como na mulher sem terapia de reposição hormonal.

O estudo WHI (Womens’s Health Initiative) e estudos de meta-análise mostraram que em mulheres sadias, a terapia de reposição hormonal (tanto com estrogênio isolado quanto com tratamento combinado) reduz a incidência de fraturas pélvicas, vertebrais lombares e outras fraturas osteoporóticas. A terapia de reposição hormonal pode também prevenir fraturas ósseas em mulheres com densidade mineral óssea baixa ou osteoporose, embora haja poucas evidências sobre esse efeito.

Referências bibliográficas:

1. Hirvonen E et al. Transdermal oestradiol gel in the treatment of the climacterium: a comparison with oral therapy. Br J of Obstet Gynaecol 1997;104:19-25.
2. Hirvonen E et al. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br J of Obstet Gynaecol 1997; 104: 16-31.
3. Writing group for the women`s health initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the women`s health intiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–33.

Adesivo

A terapia de reposição hormonal compensa de maneira efetiva a falta de estrogênio endógeno na maioria das mulheres pós-menopausadas. A administração transdérmica de estradiol tem se mostrado eficaz no tratamento dos sintomas da menopausa e, em doses de 50 mcg/dia ou mais, na prevenção da perda óssea após a menopausa.^{1, 2, 3, 4, 5}

Em mulheres pós-menopausadas, Estradiol Hemi-Hidratado aumenta os níveis de estradiol para níveis da fase folicular inicial e média, com consequente diminuição significante nos fogachos, melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.^{1, 6, 7}

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas apresentando oito ou mais episódios de fogacho moderado a grave por dia, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em redução estatisticamente significante dos fogachos moderados a graves, assim como de todos os fogachos, em comparação com placebo.⁸ O tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em 92% de redução na frequência de todos os fogachos, com Estradiol Hemi-Hidratado 50 em redução de 86% na frequência de todos os fogachos e a resposta com placebo foi de 55%. A proporção de pacientes livres de sintomas em 9 a 12 semanas de tratamento foi 38% e 37%, respectivamente para o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado e 5% para placebo.

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas saudáveis, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em aumentos estatisticamente significantes da densidade mineral óssea na coluna lombar, rádio distal e quadril.⁶ A variação média na densidade mineral óssea da coluna lombar após dois anos de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 foi mais 6,2% versus placebo e mais 4,1% em relação à linha de base. Repetidas análises de variância mostraram mudanças estatisticamente significantes em relação ao placebo no 6º mês de tratamento e em diante. A mudança média na densidade mineral óssea com Estradiol Hemi-Hidratado 100 foi mais 7,4% versus placebo e 5,3% em relação à linha de base.⁸

Referências

1. RWJPRI Clinical and statistical report. A Randomized, placebo-controlled, double blind, comparative trial to evaluate the efficacy and safety of a transdermal estrogen HRT for the prevention of postmenopausal osteoporosis. (Protocol CC 2567-T-136) Doc ID 458492:1. Department Number MR-97808.
2. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Annals of Internal Medicine, 117:1, 1-9.
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Características Farmacológicas

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Comprimido

Propriedades farmacológicas

A substância ativa de Estradiol é o 17-betaestradiol, que é química e biologicamente idêntico ao 17-betaestradiol endógeno humano. O 17-beta-estradiol induz e mantém as características sexuais primárias e secundárias. O efeito biológico do 17-betaestradiol ocorre através de receptores estrogênicos específicos. O complexo receptor-esteroide liga-se ao DNA celular e induz a síntese de proteínas específicas. O estradiol exerce influência sobre processos metabólicos, por exemplo, redução dos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e aumento dos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) e de triglicérides.

O 17-betaestradiol suprime as gonadotrofinas hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). Os estrogênios aliviam os sintomas da deficiência estrogênica na mulher na pós-menopausa e previnem a perda óssea decorrente da menopausa ou da ovariectomia. O alívio dos sintomas da menopausa é atingido durante as primeiras semanas de tratamento e o efeito dos estrogênios sobre a densidade mineral óssea é dose-dependente. O estudo WHI e estudos de meta-análise demonstraram que o uso corrente de TH isolada ou combinada com um progestagênio, administrada predominantemente em mulheres saudáveis, reduz o risco de fraturas no quadril, nas vértebras e outras fraturas osteoporóticas.

Propriedades farmacocinéticas

O princípio ativo de Estradiol é o 17-betaestradiol micronizado, que é rapidamente e eficientemente absorvido após administração oral, no trato gastrintestinal, atingindo o pico da concentração plasmática em aproximadamente cinco horas. A meia-vida do 17 betaestradiol é de aproximadamente 15 horas. O 17-betaestradiol liga-se às proteínas plasmáticas a uma taxa maior do que 90% e a sua concentração plasmática, no estado de equilíbrio, está entre 70 pg/mL e 100 pg/mL. O 17-betaestradiol aumenta a síntese celular de cromatina, de RNA e de algumas proteínas nos tecidos-alvo. O metabolismo principal do estradiol se dá no fígado e intestino, mas também em órgãosalvo, e envolve a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, incluindo a estrona, que é posteriormente convertida a estriol. Os estrogênios são excretados com a bile, onde são hidrolisados e reabsorvidos (circulação êntero-hepática), sendo eliminados principalmente na urina (> 90%) como glicuronídeos (forma biologicamente inativa) e sulfatos conjugados ou nas fezes (< 10%) na grande maioria como não conjugados. Estrogênios também são secretados no leite materno.

Gel

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: estrogênios naturais semissintéticos, cógido ATC: G03CA03.

O valerato de estradiol é um 17ß-estradiol sintético, que é quimicamente e biologicamente idêntico ao estradiol natural.

É usado para repor a produção reduzida de estrogênio na mulher na pós-menopausa e aliviar os sintomas da menopausa. Os estrogênios previnem a osteoporose na pós-menopausa e após anexectomia.

Propriedades farmacocinéticas

Estradiol é um gel de estradiol de base alcoólica. Quando aplicado na pele, o álcool evapora rapidamente e o estradiol é absorvido através da pele passando para a circulação. As flutuações nas concentrações plasmáticas de estrogênio são menos pronunciadas após o tratamento estrogênico percutâneo porque o estrogênio é armazenado na pele, de onde é gradualmente liberado para a circulação. Além disso, a administração percutânea de estradiol evita o metabolismo de primeira passagem pelo fígado.

Após a administração percutânea de Estradiol nas doses de 0,5; 1,0 e 1,5 mg de estradiol, as concentrações de estrogênio no plasma foram as seguintes:

Dose de Estradiol	Cmax (pmol/L)	Cmédia (pmol/L)	Cmin (pmol/L)
0,5 mg	143	75	92
1,0 mg	247	124	101
1,5 mg	582	210	152

Durante o tratamento com Estradiol, a razão estradiol/estrona permanece no nível de 0,4-0,7, enquanto que, durante o tratamento por via oral, essa razão geralmente é reduzida para menos que 0,2. A biodisponibilidade de Estradiol no estado de equilíbrio é de 82%, comparada com a dose oral equivalente de valerato de estradiol. Por outro lado, o metabolismo e a excreção do estradiol percutâneo são similares aos apresentados pelos estrogênios naturais.

Dados de segurança pré-clínicos

O estradiol é um hormônio sexual natural feminino bem definido clinicamente. Testes de irritação da pele em coelhos e cobaias demonstraram que Estradiol, muito raramente, causa irritação branda, que pode ser reduzida alterando-se diariamente o local de aplicação. Em estudos clínicos, a irritação da pele foi um evento muito raro.

Adesivo

Propriedades Farmacocinéticas

Em geral, os estrogênios são rapidamente absorvidos a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. A absorção digestiva é imediata e completa. A absorção transdérmica dos estrogênios é suficiente para provocar um efeito sistêmico.

A inativação dos estrogênios é feita principalmente pelo fígado. Consequentemente, a limitada eficácia oral dos estrogênios é relacionada ao metabolismo de primeira passagem hepática e não a uma má absorção.

Certa proporção de estrogênio é excretada na bile e então reabsorvida no intestino. Durante esta circulação entero-hepática, o estradiol é rapidamente oxidado em estrona, farmacologicamente menos ativa, a qual pode, ao seu turno, ser hidrolisada para formar o estriol (também menos ativo farmacologicamente que o estradiol). O estradiol circula no sangue em associação com a globulina transportadora dos hormônios sexuais e da albumina.

Com o Estradiol Hemi-Hidratado, as concentrações séricas fisiológicas do estradiol são atingidas cerca de quatro horas após a aplicação sobre a pele. A partir de 10 horas os níveis séricos de estradiol permanecem estáveis e a níveis fisiológicos durante a duração da aplicação (3 - 4 dias).

Vinte e quatro horas após a remoção do adesivo transdérmico as concentrações de estradiol retornam aos níveis basais.

Propriedades Farmacodinâmicas

O estradiol é um hormônio estrogênico natural. Ele é formado nos folículos ovarianos sob a influência da hipófise. Na mulher ele estimula os órgãos reprodutivos acessórios e provoca o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários da puberdade. Ele também é responsável pelas modificações no endométrio durante a primeira metade do ciclo menstrual.

O estradiol é rápida e completamente absorvido a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. O metabolismo é fundamentalmente hepático. A excreção dos metabólitos menos ativos, principalmente estrona e estriol, se faz pela via urinária.

Estradiol Hemi-Hidratado libera estradiol na circulação, pela via transdérmica, em quantidades fisiológicas. Nas mulheres na menopausa, Estradiol Hemi-Hidratado eleva os níveis de estradiol até os níveis encontrados nas etapas inicial e intermediária da fase folicular. A via transdérmica evita o efeito da primeira passagem hepática que ocorre quando da administração oral de estrogênios. Ao contrário do que acontece com os estrogênios orais, a estimulação da síntese de proteínas hepáticas é amplamente evitada e, consequentemente, não existe uma ação sobre os níveis circulantes do substrato da renina e das globulinas transportadoras dos hormônios tireoideanos, hormônios sexuais e cortisol. Os fatores de coagulação também parecem não ser afetados. O estradiol transdérmico não altera os níveis circulantes de renina.

Foi demonstrado que a administração de estradiol por via transdérmica a longo prazo (2 anos) resulta em um aumento da densidade mineral óssea, enquanto que uma diminuição significativa é observada em mulheres não tratadas. Também foi observada uma diminuição dos níveis de osteocalcina, da relação cálcio/creatinina urinária e da hidroxiprolina.

Outros estudos mostram que pequenas doses de estradiol, administradas pela via transdérmica em associação com progestogênios, são suficientes para prevenir a reabsorção óssea da menopausa. O estradiol exerce uma ação direta sobre os osteoblastos através de seus receptores e ao mesmo tempo, inibe a reabsorção óssea.

Estudos com o estradiol têm mostrado uma diminuição significativa dos fogachos, uma melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.

A tolerância local do estradiol tem sido muito boa. A matriz adesiva utilizada tem um baixo índice de irritabilidade.

Sintomas vasomotores

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52) por três ciclos de 28 dias. Progestágeno foi administrado àquelas mulheres não histerectomizadas por ao menos 12 dias ao final do estudo.

Os sintomas vasomotores (fogachos, incluindo sudorese noturna) foram registrados diariamente no prontuário do indivíduo. A incidência de fogacho foi avaliada ao final de cada ciclo de 28 dias, durante os três ciclos. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 12 para 5,9 fogachos por dia no grupo tratado com 50 mcg e de 12,8 para 4,5 fogachos por dia no grupo tratado com 100 mcg) (Tabela 1).

Tabela 1: Número de fogachos por dia (Estudo N93-012)

Ciclo	Estradiol Hemi-Hidratado				Placebo
	50 mcg		100 mcg
	Fogachos por dia
	Valor	Mudança em relação à linha de base	Valor	Mudança em relação à linha de base	Valor	Mudança em relação à linha de base
Linha de Base
n	51	--	51	--	52	--
Média (DP)	12,0 (4,4)		12,8 (6,7)		12,5 (4,3)
Ciclo 1
n	51	51	50	50	52	52
Média (DP)	5,9 (4,2)	-6,1 (4,5)	4,5 (4,5)	-8,2 (4,8)	8,4 (4,8)	-4,1 (3,6)
Ciclo 2
n	47	47	45	45	44	44
Média (DP)	2,4 (3,7)	-9,7 (5,4)*	1,4 (2,5)	-11,6 (5,7)*	6,9 (4,6)	-5,7 (3,2)
Ciclo 3
n	45	45	43	43	40	40
Média (DP)	1,6 (2,4)	-10,6 (5,0)*	1,1 (2,0)	-11,9 (6,2)	5,5 (3,7)	-6,4 (3,5)

n: número de indivíduos com dados.
DP: desvio padrão.

Mudança em relação à linha de base estatisticamente diferente do placebo, p <0,001.

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 1.

Figura 1: Número médio de fogachos por dia (Estudo N93-012)

BL: linha de base.

O uso cíclico de Estradiol Hemi-Hidratado (3 semanas de uso seguidas pelo período de intervalo de 7 dias) para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo aberto Fase III (CC 2567-T-123).

Mulheres pós-menopausadas foram tratadas com ciclos de Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg por seis ciclos de 28 dias (n=94). A critério do investigador, foram prescritos 0,35 mg/dia de noretisterona via oral. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 9,1 para 2,3 fogachos por dia).

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 2.

Figura 2: Número médio de fogachos por dia (Estudo CC 2567-T-123)

BL: linha de base.

Atrofia urogenital

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de atrofia urogenital foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52). A citologia vaginal foi avaliada antes do início do tratamento e após 12 semanas. Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg e 100 mcg induziram a regeneração do epitélio urogenital pós-menopáusico atrofiado na semana 12. Pontos anteriores não foram investigados.

Prevenção de osteoporose

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para a prevenção de osteoporose foi avaliado em um estudo Fase IIIb, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (CC 2567-T-136). Mulheres pós-menopáusicas e histerectomizadas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=54), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg (n=53) ou placebo (n=53) por 24 meses. Todos os indivíduos receberam 500 mg/dia de cálcio.

A densidade mineral óssea foi medida a cada 6 meses. As alterações em relação à linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar (variação primária) foi estatística e significativamente diferente do placebo para ambos os grupos de doses de Estradiol Hemi-Hidratado, a partir do 6º mês, p <0,05.

A porcentagem de alteração em relação à linha de base da densidade mineral óssea da coluna lombar é apresentada na Figura 3.

Figura 3: Densidade mineral óssea da coluna lombar: % de mudança em relação à linha de base (±SEM) (Estudo CC 2567-T-136)

BMD: Densidade mineral óssea.
E-100: Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg.
E-50: Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg.
SEM: Média de erro padrão.

Estudos pré-clínicos

O estradiol é um estrogênio natural em seres humanos e em animais. O etinilestradiol (EE), um estrogênio sintético amplamente utilizado, é muito semelhante ao estradiol em termos de ação estrogênica, mas mais potente e, portanto, potencialmente mais tóxico que o estradiol. Estudos de toxicidade aguda de EE foram realizados em camundongos, ratos e cães. Os valores de DL50 em ratos foram calculados como 5,3 g/kg para machos e 3,2 g/kg para fêmeas. No cão, após doses únicas de até 5,0 g/kg não foi observada mortalidade. As doses representam aproximadamente 50.000 a 78.000 vezes a dose clínica projetada. Em estudos crônicos e de carcinogenicidade de estrogênios em roedores, uma exacerbação dos efeitos farmacológicos é observada. Em estudos de toxicidade com administração crônica, as diferenças entre as espécies em relação à regulação hormonal e metabolismo são cruciais. Portanto, a extrapolação de estudos em animais para a situação em humanos requer uma consideração cuidadosa das diferenças de espécies. O estradiol não induziu aberrações cromossômicas em células da medula óssea de camundongos tratados in vivo. Nucleotídeos não usuais foram encontrados no DNA do rim de hamsteres tratados. Ele induziu micronúcleo, mas não aneuploidia, aberrações cromossômicas ou troca de cromátides irmãs em células humanas in vitro. Em células de roedores ele induziu o aneuploidia e síntese não programada de DNA, mas não mutagenicidade e não induziu quebras nas bandas de DNA ou trocas de cromátides irmãs. Ele não foi mutagênico para bactérias. Há vários estudos que mostram os efeitos embriotóxicos da estrona em ratos e camundongos e redução dose-dependente da fertilidade em ratos. Estes efeitos estão relacionados de forma evidente com a ação hormonal.

Os estudos de toxicidade foram realizados com Estradiol Hemi-Hidratado e envolveram estudos de irritação cutânea subcrônica em coelhos e testes de sensibilização cutânea em porquinhos-da-índia.

Os estudos mostram que o adesivo de estradiol transdérmico é um irritante e que o estradiol contribui para a irritação. É reconhecido que os estudos em coelhos são mais que preditivos da irritação da pele que ocorre em humanos.

O teste de sensibilização cutânea mostra que Estradiol Hemi-Hidratado não é um sensibilizante da pele.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e da umidade.

Prazo de validade: O nº de lote, a data de fabricação e a data de validade estão indicados na embalagem externa do produto.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido, pois seu efeito pode não ser o desejado.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0171.0085

Farm. Resp.:
José Luis Moretti Farah
CRF-SP nº 16.509

Fabricado por:
Organon (Ireland) Ltd., Swords
Co. Dublin, Irlanda

Importado e embalado por:
Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua João Alfredo, 353
São Paulo – SP
CNPJ 03.560.974/0001-18
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.