Bula do Risedronato Sódico

Risedronato Sódico é indicado para:

• Prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais, incluindo fraturas de quadril.
• Tratamento da osteoporose em homens.

Exclusivo Comprimido Revestido de Liberação Retardada

• Tratamento da osteoporose causada pelo uso de corticoides.
• Preservação da densidade mineral óssea de pacientes em tratamento prolongado com corticoide.

Risedronato Sódico não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Risedronato Sódico ou a qualquer excipiente;
• Pacientes com hipocalcemia;
• Pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min).
• Durante a gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência dos rins severa.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Exclusivo Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Contraindicado para pacientes que não podem ficar em pé ou sentado durante pelo menos 30 minutos.

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada deve ser tomado imediatamente após o café da manhã. Para facilitar a sua chegada ao estômago e reduzir o risco de irritação no esôfago, o comprimido deve ser ingerido inteiro, com água e enquanto o paciente está sentado ou em pé.

O comprimido não deve ser mastigado, cortado ou amassado devido à potencial irritação orofaríngea e devido ao revestimento que é uma importante parte da formulação. Pacientes devem evitar deitar por 30 minutos depois de ingerir o comprimido.

A dose recomendada é de 35 mg uma vez por semana, ingerida sempre no mesmo dia de cada semana.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes com redução da função dos rins

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal média a moderada (clearance de creatinina 30 a 60 mL/minuto). O Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada não é recomendado em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/minuto) devido aos dados clínicos limitados.

Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro não devem ser ingeridos junto com Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada.

Caso a dose não seja administrada no dia programado, a mesma deve ser administrada assim que possível. Nunca devem ser administradas 2 doses ao mesmo tempo ou em um intervalo de tempo menor que 24 horas.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Não há estudos dos efeitos de Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Comprimido Revestido

A absorção de Risedronato Sódico é afetada pelos alimentos. Desta forma, para assegurar a absorção adequada de Risedronato Sódico, os pacientes devem administrá-lo no mínimo 30 minutos antes da primeira refeição, outra medicação ou bebida (exceto água) do dia. Caso o paciente opte por tomar o medicamento em outro horário, deve-se aguardar 2 horas sem ingerir qualquer alimento ou líquido, exceto água antes e após a tomada do medicamento.

A água é a única bebida que deve ser tomada com Risedronato Sódico. Deve-se lembrar que algumas águas minerais possuem alta concentração de cálcio e, portanto, não devem ser utilizadas.

O paciente deve ficar em posição vertical e ingerir o comprimido com quantidade suficiente de água (pelo menos 120 mL), para facilitar o transporte até o estômago. O paciente não deve deitar por 30 minutos após a ingestão de Risedronato Sódico.

O cálcio, o magnésio e o alumínio podem interferir na absorção de Risedronato Sódico, por isso devem ser ingeridos em horários diferentes, assim como alimentos.

Dosagem

Uso adulto:

A dose recomendada é de 1 comprimido de 35 mg uma vez por semana, por via oral. O comprimido deve ser tomado no mesmo dia de cada semana.

Dosagem em populações especiais:

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário, uma vez que a biodisponibilidade, distribuição e eliminação são semelhantes em idosos (> 60 anos de idade) comparado com indivíduos mais jovens. Isto também foi demonstrado em pacientes mais idosos, acima de 75 anos e na população na pós-menopausa.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. O uso de Risedronato Sódico é contraindicado em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min). Vide contraindicações e propriedades farmacocinéticas.

Risco de uso por via de administração não recomendada:

Não há estudos dos efeitos de Risedronato Sódico 35 mg administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral conforme recomendado pelo médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração:

Caso o paciente se esqueça de tomar uma dose, ele deve ser instruído a tomar 1 comprimido de Risedronato Sódico assim que ele se lembrar. Os pacientes devem então retornar a tomada de 1 comprimido uma vez por semana no mesmo dia da semana em que o tratamento foi iniciado. Não devem ser tomados dois comprimidos no mesmo dia.

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Não foram realizados estudos formais de interação, no entanto não foram encontradas interações clinicamente relevantes com outros medicamentos durante os ensaios clínicos.

A ingestão concomitante de medicamentos contendo cátions polivalentes (ex. cálcio, magnésio, ferro e alumínio) irá interferir na absorção do Risedronato Sódico.

Risedronato Sódico não é metabolizado sistemicamente, não induz nem inibe as enzimas microssomais hepáticas metabolizadoras (citocromo P450) e tem baixa ligação proteica.

Os resultados de estudos in-vitro indicam que o agente quelante (EDTA) no revestimento do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada não resulta em mudanças na absorção de medicações concomitantes, incluindo aquelas com baixo índice terapêutico ou antivirais.

Um estudo cruzado, dose única, fase I, em 101 mulheres na pós-menopausa avaliou a biodisponibilidade relativa do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada ingerido antes do café da manhã e seguido de suplemento com 600 mg de cálcio/400 IU de vitamina D, comparado somente com o Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada ingerido antes do café da manhã. A adição de suplemento de cálcio/vitamina D após a refeição resultou numa redução aproximada de 38% na quantidade de Risedronato Sódico absorvido.

Apesar de não ter sido estudado, se considerado apropriado, o uso concomitante de Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada com terapia de reposição hormonal pode ser considerado.

Um estudo cruzado, dose única, fase I, em 87 mulheres na pós-menopausa avaliou a absorção do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada seguindo 5 dias de terapia com esomeprazol 40 mg comparado com somente o uso de Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada. Durante o uso concomitante com esomeprazol, a biodisponibilidade do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada é reduzida de 32% a 48% dependendo do tempo de administração do esomeprazol (antes do jantar ou antes do café da manhã, respectivamente).

Num estudo fase III avaliando o Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada, a eficácia medida pela mudança porcentual média em BMD da linha base não foi diminuída em pacientes que reportaram uso concomitante de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de próton (PPIs).

Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro podem interferir com a absorção do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada, de modo que não devem ser ingeridos juntos.

Comprimido Revestido

Interações medicamento-medicamento

Os pacientes em estudos clínicos foram expostos a uma ampla variedade de medicações utilizadas concomitantemente (incluindo AINES, bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons, antiácidos, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores, tiazidas, glicocorticoides, anticoagulantes, anticonvulsivantes, glicosídeos cardíacos) sem evidência de interações clinicamente relevantes.

Se considerado apropriado, o Risedronato Sódico administrado pode ser utilizado concomitantemente com terapia de reposição hormonal.

Não foram realizados estudos formais de interação, no entanto não foram encontradas interações clinicamente relevantes com outros medicamentos durante os ensaios clínicos.

A ingestão concomitante de medicamentos contendo cátions polivalentes (ex. cálcio, magnésio, ferro e alumínio) irá interferir na absorção do Risedronato Sódico. Esses medicamentos devem ser ingeridos em horários diferentes, assim como os alimentos.

Risedronato Sódico não é metabolizado sistemicamente, não induz as enzimas do citocromo P450 e apresenta baixa ligação proteica.

O uso concomitante com antiácidos pode reduzir a absorção do Risedronato Sódico. Portanto, esses medicamentos devem ser administrados em diferentes períodos.

Resultados de Eficácia

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Estudo comparativo entre a apresentação de 5mg de Risedronato Sódico de liberação imediata (tomada diária, em jejum) e de 35mg de Risedronato Sódico de liberação retardada (tomada semanal com ou sem café da manhã) foi realizada de forma aleatória e duplamente cegada. O objetivo primário foi o teste de não inferioridade baseado na mudança percentual da DMO lombar, comparando a linha basal e ao final da 52^a semana. Ao final de 1 ano o Risedronato Sódico de 35mg de liberação retardada tomado antes ou após o café da manhã mostrou-se não inferior ao Risedronato Sódico de 5mg de liberação imediata de tomada diária em jejum. As análises de DMO de quadril também mostraram-se similar entre os grupos. Ambas as apresentações foram bem toleradas e a frequência de eventos adversos foi similar.⁽¹⁾

Tratamento e Prevenção da Osteoporose na Pós-Menopausa

Estudos randomizados, placebo controlados com Risedronato Sódico administrado uma vez ao dia na dose de 5mg em mulheres pós-menopausa, comparado ao placebo, demonstraram que o Risedronato Sódico reduziu o risco de novas fraturas vertebrais e fraturas não vertebrais.⁽²⁾

No estudo VERT NA foram randomizadas 2458 mulheres entre grupo placebo e grupo Risedronato Sódico. A redução do risco relativo de fratura vertebral após 3 anos foi de 41% e de fraturas não vertebrais foi de 39 %. Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o Risedronato Sódico conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 65%. A densidade mineral aumentou significativamente quando comparado ao placebo e o osso formado foi histologicamente normal.⁽²⁾

No estudo VERT MN foram randomizadas 1226 mulheres entre grupo placebo e grupo Risedronato Sódico. A redução do risco relativo de fratura vertebral após 3 anos foi de 49% e de fraturas não vertebrais foi de 33 %. Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o Risedronato Sódico conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 61%. A densidade mineral também aumentou significativamente quando comparado ao placebo.⁽³⁾

Uma análise combinada dos estudos VERT NA e VERT MN demonstrou uma redução significativa do risco de fraturas vertebrais já aos 6 meses de tratamento nos pacientes que receberam Risedronato Sódico 5mg diário em comparação ao placebo e atingindo 69% de redução do risco de fratura com 1 ano após iniciada a terapia com Risedronato Sódico.⁽⁴⁾

Análise combinada de quatro grandes estudos com Risedronato Sódico na dose de 5mg diário analisou o risco de fraturas não vertebrais. Pode-se observar que a redução significativa das fraturas não vertebrais com o uso do Risedronato Sódico foi observada já com 6 meses de tratamento e que com 1 ano de tratamento atingiu-se o índice de redução de risco das fraturas não vertebrais de 74%.⁽⁵⁾

Estudo randomizado, placebo controlado avaliou o risco de fratura de quadril em mulheres pós- menopausa. Um grupo de 5445 mulheres entre 70 e 79 anos com osteoporose e 3886 mulheres ≥ 80 anos com um risco não esquelético para fratura de quadril e baixa densidade mineral no colo de fêmur, foram avaliadas. No grupo de mulheres entre 70 e 79 anos houve uma redução do risco relativo para fratura de quadril de 40 %. Dentro desse grupo, o subgrupo considerado de alto risco, que apresentava pelo menos uma fratura vertebral, a redução do risco relativo foi de 60.⁽⁶⁾

Pode-se observar nas mais idosas (> 80 anos) uma proteção mais limitada do que esta descrita acima, devido a elevada importância dos fatores não esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade.⁽⁶⁾

Tratamento da osteoporose em homens

O uso de Risedronato Sódico demonstrou eficácia em homens com osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplocego, placebo-controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos (Risedronato Sódico 35 mg/semana com n=191). Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio e vitamina D.⁽⁷⁾

Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já nos 6 meses seguintes ao início do tratamento com Risedronato Sódico. Risedronato Sódico 35 mg uma vez por semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril comparado ao placebo após 2 anos de tratamento.⁽⁷⁾

Metanálise avaliando estudos clínicos com o uso de Risedronato Sódico em homens demonstrou que esta terapêutica proporcionou a redução do risco de fraturas vertebrais e não vertebrais em homens com osteoporose.⁽⁸⁾

Tratamento da osteoporose induzida por corticoides

Estudo clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado, avaliou por 6 meses o uso de Risedronato Sódico (5mg/dia) em adultos que faziam uso de altas doses de prednisolona (>0,5mg/kg/dia). Foram incluídos 120 pacientes (60 no grupo placebo e 60 no grupo Risedronato Sódico). Após 6 meses de tratamento observou-se um ganho de DMO no grupo Risedronato Sódico (+0.7±0.3%; p=0.03) e uma perda no grupo placebo (-0.7±0.4%; p=0.12). Após ajuste de DMO basal, idade, sexo, índice de massa óssea e dosagem cumulativa de prednisolona, a diferença intergrupos na DMO vertebral demonstrou uma diferença significativa, com maior DMO no grupo Risedronato Sódico (1.4%; p=0.006).⁽⁹⁾

Referências Bibliográficas

1- McClung MR, et al. Efficacy and safety of a novel delayed-release risedronato 35 mg once-a-week tablet. Osteoporos Int. 2012 Jan; 23(1):267-76.doi: 10.1007/s00198-011-1971-y.
2- Harris ST, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999 Oct;282(14):1344-52.
3- Reginster JY, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.
4- Roux C, Seeman E, Eastell R, Adachi J, Jackson RD, Felsenberg D, Songcharoen S, Rizzoli R, Di Munno O, Horlait S, Valent D, Watts NB. Efficacy of risedronate on clinical vertebral fractures within six months. Curr Med Res Opin. 2004 Apr;20(4):433-9.
5- Harrington JT, et al. Risedronate rapidly reduces the risk for nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2004 Feb;74(2):129-35.
6- McClung MR, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001 Feb;344(5):333-40.
7- Boonen S, et al. Once-weekly risedronate in men with osteoporosis: results of a 2 year, placebo-controlled, double-blind, multicenter study. J Bone Miner Res. 2009 Apr;24(4):719-25.
8- Zhong ZM, et al. Anti-fracture efficacy of risedronic acid in men: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Drug Investig. 2009;29(5):349-57.
9- Mok CC, et al. Risedronate for prevention of bone mineral density loss in patients receiving high-dose glucocorticoids: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Osteoporos Int. 2008 Mar;19(3):357-64.

Comprimido Revestido

Com base nos efeitos de alteração média da Densidade Mineral Óssea da espinha lombar, Risedronato Sódico 35 mg (n=485) demonstrou ser equivalente à Risedronato Sódico 5 mg administrado diariamente (n=480) em um estudo de um ano, duplo-cego multicêntrico em mulheres com osteoporose no período pós menopausa (White NJ, Perry CM. 2003).

O programa de estudos clínicos do Risedronato Sódico administrado uma vez ao dia avaliou o efeito deste fármaco no risco de fraturas vertebrais e de quadril compreendendo mulheres no período precoce e tardio da pós-menoupausa, com ou sem fratura prévia. Doses diárias de 2,5 mg e 5 mg foram avaliadas e todos os grupos, incluindo os grupos controle, receberam cálcio e vitamina D (se os níveis iniciais fossem baixos). Os riscos absoluto e relativo de novas fraturas vertebrais e de quadril foram estimados através do uso da análise do tempo para o primeiro evento.

• Dois estudos placebo-controlados (n=3.661) incluíram mulheres no período pós menopausa com idade inferior a 85 anos com fraturas vertebrais no momento inicial. Doses diárias de 5 mg de Risedronato Sódico administradas durante 3 anos reduziram o risco de novas fraturas vertebrais quando comparado ao grupo controle. A redução do risco relativo foi de 49% e 41% em mulheres com pelo menos 2 ou 1 fraturas vertebrais, respectivamente (incidência de novas fraturas vertebrais de 18,1% e 11,3% com Risedronato Sódico e de 29,0% e 16,3% com placebo, respectivamente). O efeito do tratamento foi observado antes do final do primeiro ano de tratamento. Os benefícios também foram demonstrados em mulheres com fraturas múltiplas no momento inicial. A administração diária de 5 mg de Risedronato Sódico também reduziu a taxa anual da perda da altura, quando comparada ao grupo controle.
• Dois estudos placebo-controlados adicionais incluíram mulheres no período pós menopausa com idade superior a 70 anos com ou sem fraturas vertebrais no momento inicial. Foram selecionadas mulheres entre 70-79 anos de idade apresentando densidade mineral óssea do colo do fêmur com escore T < - 3 DP (variação do fabricante, isto é, -2,5 DP utilizando NHAMES III) e pelo menos um fator de risco adicional. Mulheres com idade igual ou superior a 80 anos poderiam ser incluídas se apresentassem pelo menos um fator de risco não-esquelético para fratura de quadril ou baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur. A significância estatística da eficácia do Risedronato Sódico versus placebo só é alcançada quando os dois grupos de tratamento com 2,5 mg e 5 mg são agrupados.
• Os resultados a seguir são baseados na análise posterior dos sub-grupos, definida pela prática clínica e definições atuais da osteoporose:
  • No sub-grupo de pacientes com densidade mineral óssea com escore T ≤ -2,5 DP e pelo menos uma fratura vertebral no momento inicial, o Risedronato Sódico administrado durante 3 anos reduziu o risco de fraturas de quadril em 46% quando comparado ao grupo controle (incidência de fraturas de quadril de 3,8% nos grupos recebendo Risedronato Sódico 2,5 mg/ 5mg combinados e de 7,4% no grupo tratado com placebo);
  • Os dados sugerem que uma proteção mais limitada que esta descrita acima pode ser observada nas mais idosas (> 80 anos) devido a elevada importância dos fatores não-esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade. Nestes estudos, os dados analisados como objetivo final secundário indicaram uma diminuição no risco das novas fraturas vertebrais em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur com fratura vertebral e em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur com ou sem fratura vertebral (McClung MR, et al.2001).
• 5 mg de Risedronato Sódico administrado diariamente durante 3 anos aumentou a densidade mineral óssea nas vértebras lombares, colo do fêmur, trocânter femural e punho, e manteve a densidade óssea na diáfise do rádio.
• Durante o período de acompanhamento de 1 ano após o término de 3 anos de tratamento com 5 mg de Risedronato Sódico diariamente, observou-se uma rápida reversibilidade da supressão do efeito do Risedronato Sódico na taxa de renovação óssea.
• Amostras de biópsia óssea de mulheres no período pós-menopausa tratadas com 5 mg de Risedronato Sódico diariamente durante 2 a 3 anos, mostraram uma diminuição esperada na renovação óssea. O osso formado durante o tratamento com Risedronato Sódico foi de estrutura lamelar e de mineralização óssea normais. Estes dados, juntamente com a diminuição da incidência da osteoporose relacionada à fraturas vertebrais em mulheres com osteoporose não demonstraram qualquer efeito prejudicial à qualidade óssea (Crandall C. 2001).
• Achados endoscópicos em pacientes com queixas gastrintestinais de intensidade moderada a severa, tanto em pacientes recebendo tratamento com Risedronato Sódico quanto em pacientes controle, não demonstraram qualquer evidência de úlceras gástricas, duodenais ou esofágicas relacionadas ao tratamento em cada grupo, embora duodenite tenha sido incomumente observada no grupo tratado com Risedronato Sódico (Taggart H et al. 2002).

Tratamento da osteoporose em homens

Risedronato Sódico 35 mg administrado uma vez por semana demonstrou eficácia em homens com osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplo-cego, placebo controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos (Risedronato Sódico 35 mg n=191). Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio e vitamina D.

Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já nos 6 meses após o início do tratamento com Risedronato Sódico. Risedronato Sódico 35 mg uma vez por semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril comparado ao placebo, após 2 anos de tratamento. Não foi demonstrada eficácia anti-fratura neste estudo.

O efeito do Risedronato Sódico no osso (aumento da densidade mineral óssea (DMO) e queda de marcadores da remodelação óssea) é semelhante em homens e mulheres (Boonen Set al. 2009).

Efeitos da osteoporose relacionada a fraturas não-vertebrais

Nos estudos VERT MN e VERT NA, o endpoint de eficácia planejado prospectivamente foi definido baseando-se em todas as fraturas localizadas no esqueleto radiograficamente confirmadas como associadas à osteoporose. As fraturas nestes locais foram coletivamente reportadas como fraturas não-vertebrais relacionadas à osteoporose.

O Risedronato Sódico 5 mg diariamente reduziu significativamente a incidência de fraturas não vertebrais relacionadas à osteoporose durante 3 anos no estudo VERT NA (8% versus 5%; redução do risco relativo 39%) e reduziu a incidência de fraturas no estudo VERT MN de 16% para 11%. Houve uma redução significativa de 11% para 7% quando os estudos foram combinados, com uma redução correspondente a 36% no risco relativo (Reginster J et al. 2000) (Harris ST, et al.1999).

Referências Bibliográficas

1- White NJ, Perry CM. Risedronate once a week. Treat Endocrinol. 2003;2(6):415-20
2- McClung MR, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001 Feb;344(5):333-40
3- Crandall C. The role of serial bone mineral density testing for osteoporosis. J Womens Health Gend Based Med. 2001 Nov;10(9):887-95.
4 -Taggart H et al. Upper gastrointestinal tract safety of risedronate: a pooled analysis of 9 clinical trials. Mayo Clin Proc. 2002 mar;77(3):262-70.
5 -Boonen Set al. Once-weekly risedronate in men with osteoporosis: results of a 2-year, placebo-controlled, double-blind, multicenter study. J Bone Miner Res. 2009 Apr;24(4):719-25.
6- Reginster J et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.
7 - Harris ST, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999 Oct;282(14):1344-52.

Características Farmacológicas

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

O Risedronato Sódico é um potente bisfosfonato piridinil que se liga à hidroxiapatita óssea e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos.

O Risedronato Sódico é a terceira geração dos bisfosfonatos. Em estudos pré-clínicos, o Risedronato Sódico demonstrou potente atividade anti-osteoclástica e antirreabsorção aumentando a massa óssea e a força biomecânica dose-dependente. A atividade do Risedronato Sódico foi confirmada por marcadores ósseos medidos durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos.

Com o Risedronato Sódico 5 mg diariamente, diminuição nos marcadores bioquímicos de remodelação óssea foi observada dentro de 1 mês de tratamento e alcançou o máximo de redução em 3-6 meses, permanecendo estável durante o curso da terapia.

Estes dados demonstram que o Risedronato Sódico causa uma redução moderada na reabsorção e remodelação óssea. O novo estado estacionário de equilíbrio se aproxima da taxa de remodelação óssea vista em mulheres na pré-menopausa. Num estudo de 2 anos comparando o Risedronato Sódico 5 mg de liberação imediata usado diariamente (Grupo 1) com o Risedronato Sódico 35 mg de liberação retardada usado uma vez por semana em regime de doses orais [por ex: ingerido tanto antes (Grupo 2) quanto depois do café-da-manhã (Grupo 3)] em mulheres na pós-menopausa, não houve diferença significante na alteração porcentual média a partir da linha base no colágeno urinário ligado ao N telopeptideo (NTX/Cr) entre os grupos de liberação imediata e de liberação retardada. Aos 2 anos, a redução média da linha base na urina NTX/Cr foi de 46% para o grupo 1, 51% para o grupo 2 e 49% para o grupo 3. Adicionalmente, a fosfatase alcalina ósseo específica sérica aos 2 anos reduziu em 33% para o grupo 1, 35% para o grupo 2 e 35% para o grupo 3.

Num estudo de Risedronato Sódico 35 mg de liberação imediata utilizado uma vez por semana em homens com osteoporose, a diminuição nos marcadores bioquímicos da remodelação óssea foi observada precocemente aos 3 meses e continuou a ser observada aos 24 meses.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção:

A biodisponibilidade oral absoluta média de 30 mg de Risedronato Sódico em comprimidos de liberação imediata é 0,63% (90% de intervalo de confiança [CI]: 0,54% a 0,75%) e é semelhante à solução oral. O pico de concentração (T_max) para o comprimido de liberação imediata é alcançado em aproximadamente 1 hora. Os comprimidos de liberação retardada (Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg) alcançam T_max em aproximadamente 3 horas quando administrados 4 horas antes da refeição.

Usando dados de excreção urinária, a fração da dose absorvida do comprimido com revestimento entérico é independente da dose de Risedronato Sódico sobre a faixa estudada (dose única, de 20 mg a 100 mg).

Efeito da alimentação:

Foi realizado um estudo farmacocinético cruzado que avaliou o efeito da alimentação em relação à biodisponibilidade do Risedronato Sódico 35 mg com revestimento entérico (EC) e o Risedronato Sódico 35 mg de liberação imediata (IR). Uma avaliação da excreção urinária média de Risedronato Sódico é resumida por regime de tratamento na Tabela 1.

Tabela 1. Média de Excreção Urinária de Risedronato Sódico durante 72 Horas de Tratamento

A_e: Quantidade cumulativa de droga excretada na urina.
A’_e: Quantidade cumulativa de droga excretada na urina no intervalo de tempo indicado, normalizado para a dose e expresso em porcentagem.

A biodisponibilidade do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada diminuiu em aproximadamente 30% quando administrado imediatamente após um café da manhã rico em gordura em comparação com a administração 4 horas antes da refeição, entretanto, foi aproximadamente 2 vezes maior que a biodisponibilidade do Risedronato Sódico comprimidos de liberação imediata administrado 30 minutos antes de um café da manhã rico em gordura. A biodisponibilidade do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada administrado após o café da manhã rico em gordura foi semelhante à do Risedronato Sódico comprimidos de liberação imediata administrado 4 horas antes da refeição. A biodisponibilidade do Actonel Chronos administrado 4 horas antes de refeição foi aproximadamente 3 vezes maior que a do Risedronato Sódico comprimido de liberação imediata administrado 30 minutos antes do café da manhã rico em gordura.

Distribuição:

O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg em humanos. A ligação do Risedronato Sódico às proteínas plasmáticas é cerca de 24%. Estudos pré-clínicos em ratos e cães tratados por via intravenosa com doses únicas de [14C] Risedronato Sódico indicaram que 40-45% da dose foi distribuída nos ossos após 72 horas. Ao mesmo tempo, os níveis de Risedronato Sódico nos tecidos moles de ratos e cães foram, pelo menos, 40 e 16 vezes mais baixos que a dose nos ossos respectivamente. O restante da dose foi excretado, principalmente, na urina. Isto é susceptível de ser consideravelmente mais baixo em humanos que excretam 65% da dose administrada por via intravenosa na urina em 24 horas. Depois de uma dose múltipla em ratos, o acúmulo de Risedronato Sódico foi observado nos ossos, mas não nos tecidos moles.

Metabolismo:

Não há evidência de metabolismo sistêmico de Risedronato Sódico.

Eliminação:

Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas. 85% de uma dose intravenosa é recuperada na urina depois de 28 dias. O clearance renal médio é 105 mL/min e o clearance total médio é 122 mL/min para os comprimidos de liberação imediata. A diferença reflete primariamente o clearance não renal ou clearance devido à adsorção óssea. O clearance renal não é dependente da concentração e há uma relação linear entre o clearance renal e o clearance de creatinina. No mesmo estudo farmacocinético mencionado no item “Absorção”, foi medido o porcentual da dose excretada na urina. O Risedronato Sódico não absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a absorção, o perfil concentração-tempo sérico é multifásico com meia-vida inicial de aproximadamente 1,5 horas e meia-vida exponencial terminal de 480 horas. Embora a taxa de eliminação nos ossos humanos seja desconhecida, a meia-vida de 480 horas é hipotética para representar a dissociação do Risedronato Sódico da superfície do osso.

Populações especiais:

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do Risedronato Sódico não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos.

Gênero

A biodisponibilidade e farmacocinética após administração oral são semelhantes em homens e mulheres.

Pacientes idosos

Dos pacientes recebendo Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada em estudos de osteoporose pós menopausa, 59% tinham 65 anos ou mais, enquanto que 13% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na segurança e eficácia foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças de resposta entre pacientes jovens e idosos, mas uma sensibilidade maior em indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Etnia

Diferenças farmacocinéticas devido às etnias não foram estudadas.

Pacientes com insuficiência renal

Risedronato Sódico é excretado intacto, primariamente, através dos rins. Existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal severa (clearance creatinina < 30 mL/min) e, portanto, Risedronato Sódico não é recomendado para estes pacientes.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance de creatinina ≥ 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum estudo foi realizado para assegurar a segurança e eficácia de Risedronato Sódico em pacientes com insuficiência hepática. Risedronato Sódico não é metabolizado em ratos, cães e preparações de fígado humano.

Quantidades insignificantes (< 0,1% da dose intravenosa) de Risedronato Sódico são excretadas na bile de ratos. Portanto, é improvável que o ajuste de dose seja necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade:

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em ratos (tratados por 104 semanas com dose superior a 24 mg/kg/dia) ou camundongos (tratados por 80 semanas com dose superior a 32 mg/kg/dia). Exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) na dose alta em ratos foi 160 vezes maior do que em humanos na dose de 30 mg/dia. A exposição sistêmica não foi avaliada em camundongos, mas a maior dose no estudo de carcinogenicidade foi, pelo menos, 30 vezes maior que a dose necessária para efeitos farmacológicos no osso. Assim, o Risedronato Sódico parece não ter potencial carcinogênico em doses terapêuticas.

Genotoxicidade:

O Risedronato Sódico não causou mutações genéticas em células bacterianas ou de mamíferos nem danos ao DNA em hepatócitos de ratos in vitro. Em estudos de clastogenicidade, o Risedronato Sódico foi positivo em um ensaio in vitro utilizando células de ovário de hamster chinês em concentrações citotóxicas (7-18% de sobrevivência celular), mas não houve evidência de danos cromossômicos quando o estudo foi repetido em concentrações levando a 48-74% de sobrevivência celular.

Risedronato Sódico foi negativo em doses orais de até 1336 mg/kg em um ensaio in vivo (aberrações cromossômicas na medula óssea de ratos).

Efeitos na Fertilidade:

Um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas não apresentou eventos adversos em doses orais de até 16 mg/kg/dia, correspondendo a exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) cerca de 30 vezes maiores do que em humanos na dose de 30 mg/dia. Nas doses mais altas, a toxicidade sistêmica, atrofia testicular e redução da fertilidade foram observadas em ratos machos, mas estes efeitos são susceptíveis de ter relevância clínica.

Osteomalácia:

O potencial para o Risedronato Sódico induzir osteomalácia foi investigado no modelo Schenk de ratos. Este ensaio é baseado no exame histológico da epífise dos ratos em crescimento após o tratamento medicamentoso. O Risedronato Sódico não interferiu na mineralização óssea mesmo na maior dose testada (5 mg/kg/dia, por via subcutânea) que foi > 3000 vezes a menor dose antirreabsorção (1,5 µg/kg/dia). Estes dados indicam que o Risedronato Sódico administrado em doses terapêuticas é improvável de induzir osteomalácia.

Comprimido Revestido

Propriedades Farmacodinâmicas

O Risedronato Sódico é um bisfosfonato piridinil que se liga a hidroxiapatita do osso e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. A renovação óssea é reduzida, enquanto a atividade osteoblástica e a mineralização óssea são preservadas. Em estudos pré-clínicos, o Risedronato Sódico demonstrou potente atividade anti-osteoclástica e antireabsortiva, com aumento da massa óssea e da força esquelética biomecânica de modo dose-dependente. A atividade do Risedronato Sódico foi confirmada através de mensurações de marcador ósseo durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos. Em estudos com mulheres no período pós-menopausa, foi observada diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea dentro de 1 mês de tratamento alcançando a diminuição máxima em 3-6 meses. A diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea foi semelhante com Risedronato Sódico 35 mg administrado uma vez por semana e Risedronato Sódico 5 mg administrado diariamente em 12 meses.

Em um estudo em homens com osteoporose, a diminuição dos marcadores bioquímicos de renovação óssea foi observada aos 3 meses e continuou a ser observada por 24 meses.

Tratamento da Osteoporose na Pós-Menopausa:

Há inúmeros fatores de risco que estão associados com a osteoporose no período pós-menopausa, incluindo baixa massa óssea, baixa densidade mineral óssea, menopausa precoce, histórico de tabagismo e histórico familiar de osteoporose. A consequência clínica da osteoporose é a fratura. O risco de fraturas aumenta com o número de fatores de risco.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção:

Após dose oral, a absorção é relativamente rápida (t_máx ~ 1 hora) e é independente da dose na variação estudada (dose única de 2,5 a 30 mg; doses múltiplas de 2,5 a 5 mg diariamente e de até 50 mg semanalmente). A biodisponibilidade oral média dos comprimidos é de 0,63% e diminui quando o Risedronato Sódico é administrado com alimento. A biodisponibilidade foi similar em homens e mulheres.

Distribuição:

Em seres humanos, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 24%.

Metabolismo:

Não existe evidência de metabolismo sistêmico do Risedronato Sódico.

Eliminação:

Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas, e 85% da dose intravenosa é recuperada na urina em 28 dias. O "clearance" renal médio é 105 mL/ min e o "clearance" total médio é 122 mL/ min, com a diferença provavelmente atribuída ao "clearance" devido à adsorção óssea. O “clearance” renal não é dependente da concentração e existe uma relação linear entre o “clearance” renal e o “clearance” de creatinina. O fármaco não absorvido é eliminado de forma inalterada nas fezes.

Após a administração oral, o perfil da concentração-tempo demonstra três fases de eliminação com meia-vida terminal de 480 horas.

Populações especiais:

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Usuários de ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios não esteroidais:

Entre os usuários regulares de ácido acetisalicílico e anti-inflamatórios não esteroidais (3 ou mais dias por semana), a incidência dos eventos adversos no trato gastrintestinal superior em pacientes tratados com Risedronato Sódico foi semelhante à dos pacientes controle.

Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos toxicológicos realizados em ratos e cães, foram observados efeitos tóxicos hepáticos dose-dependentes do Risedronato Sódico, primariamente na forma de aumento das enzimas com alterações histológicas em ratos. A relevância clínica destas observações é desconhecida. A toxicidade testicular ocorreu em ratos e cães considerados em exposição excessiva considerando a exposição terapêutica humana. As incidências de irritação das vias aéreas superiores relacionadas à dose foram frequentemente notadas em roedores. Efeitos similares foram observados com outros bisfosfonatos. Efeitos no trato respiratório inferior também foram observados nos estudos a longo prazo realizados em roedores, embora a significância clínica destes resultados não seja clara. Em estudos de toxicidade de reprodução, em exposições próximas às clínicas, foram observadas alterações de ossificação no esterno e/ ou crânio de fetos de ratas tratadas, além de hipocalcemia e mortalidade em fêmeas grávidas próximas ao parto. Não houve nenhuma evidência de teratogenicidade com 3,2 mg/kg/dia em ratos e com 10 mg/kg/dia em coelhos, embora os dados estejam apenas disponíveis em um pequeno número de coelhos. A toxicidade materna impediu testes com doses mais elevadas. Os estudos em genotoxicidade e carcinogênese não demonstraram quaisquer riscos particulares para os seres humanos.

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Os alimentos não interferem na absorção do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada devido ao revestimento entérico do comprimido.

Comprimido Revestido

Alimentos e líquidos (exceto água) podem interferir na absorção do Risedronato Sódico. Portanto, Risedronato Sódico deve ser administrado conforme descrito no item “Como usar o Risedronato Sódico?”.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Actonel (apresentação comprimido revestido) e Actonel Chronos (apresentação comprimido revestido de liberação retardada).