Bula do Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida + Etambutol

Rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol é indicado para o tratamento de tuberculose pulmonar e extra pulmonar, na fase inicial intensiva do tratamento.

Rifampicina

A rifampicina é contraindicada em pacientes com histórico de hipersensibilidade a qualquer uma das rifampicinas.

Isoniazida

Lesão hepática anterior associada à isoniazida; reações adversas graves à isoniazida, como febre, calafrios e artrite; doença hepática aguda de qualquer etiologia, histórico de reação de hipersensibilidade à isoniazida, incluindo hepatite medicamentosa.

Pirazinamida

A pirazinamida é contraindicada em pacientes que são conhecidos por serem hipersensíveis à pirazinamida. Os pacientes devem ter um valor basal de ácido úrico sérico e determinações de função hepática.

Os pacientes com doença hepática pré-existente ou aqueles pacientes com risco aumentado de hepatites relacionado ao uso de drogas (ex: alcoólatras) devem ser acompanhados de perto.

Por conter pirazinamida, rifampicina, isoniazida e cloridrato de etambutol, o uso deste medicamento deve ser interrompido e não deve ser reiniciado se houver sinais de dano hepatocelular ou hiperuricemia acompanhada de artrite gotosa aguda. Caso ocorra uma hiperuricemia acompanhada por artrite gotosa aguda sem disfunção hepática, o paciente deve ser transferido para um esquema que não contenha pirazinamida.

Etambutol

O etambutol é contraindicado em pacientes que são conhecidos por serem hipersensíveis a este fármaco. É também contraindicado para pacientes com neurite óptica conhecida, salvo julgamento clínico determinando que ele possa ser usado.

Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos.

Os comprimidos de rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol devem ser ministrados em dose única diária. A dose depende do peso corporal.

A dose básica é a seguinte:

Peso corporal do paciente	Dose única diária	Duração para esquema básico
20 – 35 kg	2 comprimidos ao dia	2 meses
36 – 50 kg	3 comprimidos ao dia
Acima de 50 kg	4 comprimidos ao dia

A fim de assegurar a cura do paciente e evitar o desenvolvimento de resistência aos fármacos é importante ressaltar a necessidade de uso por todo o tempo definido para a fase intensiva (2 meses para o esquema básico). Também é importante destacar a necessidade de continuação com a fase de manutenção (4 meses para o esquema básico) com os medicamentos isoniazida e rifampicina.

Dose para crianças

Para crianças com peso entre 20 – 30 kg, a dose diária é de 2 comprimidos em dose única. Os comprimidos devem ser utilizados apenas por crianças que possam engolir comprimidos sólidos.

Rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol não deve ser usado em regimes de tratamento intermitentes. Os comprimidos devem ser tomados de estômago vazio (pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição). A biodisponibilidade pode ser reduzida se for tomado com alimentos, por exemplo, para melhorar a tolerância gastrointestinal. Se um dos princípios ativos deste medicamento (rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol) precisar ser descontinuado ou se a dose precisar ser reduzida, os ativos devem ser utilizados em apresentações separadas.

Comprometimento renal

Uma vez que o ajuste da dose pode ser necessário em pacientes com comprometimento renal (depuração de creatinina ≤ 50 mL/minuto), é recomendável que apresentações separadas de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol sejam administradas.

Comprometimento hepático

Dados limitados indicam que a farmacocinética de isoniazida e rifampicina é alterada em pacientes com comprometimento hepático. Portanto, os pacientes com comprometimento hepático devem ser rigorosamente observados quanto a sinais de toxicidade. Rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol não deve ser usado em pacientes com doença hepática aguda.

Crianças, adolescentes e pacientes com peso inferior a 20 kg

Rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol não é um medicamento adequado para pacientes com peso corporal abaixo de 20 kg, uma vez que os ajustes necessários de dose não podem ser feitos.

Gestantes

O esquema com rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol pode ser administrado nas doses habituais para gestantes e está recomendado o uso de piridoxina (vitamina B6) durante a gestação pelo risco de toxicidade neurológica no recém-nascido.

Idosos

Nenhum regime de dosagem especial é necessário, mas insuficiência renal ou hepática deve ser levada em consideração. A suplementação de piridoxina (vitamina B6) pode ser útil.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O tratamento da superdosagem consiste na lavagem gástrica e no tratamento sintomático e de suporte.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

A rifampicina é um potente indutor do sistema enzimático do citocromo P450 hepático e intestinal, bem como da glucuronidação e do sistema de transporte glicoproteína P. A coadministração de rifampicina com fármacos que sofrem biotransformação através dessas vias metabólicas é susceptível de acelerar a eliminação destes fármacos.

Os efeitos atingem seu máximo após cerca de 10 dias de tratamento com rifampicina, e gradualmente, voltam ao normal dentro de 2 semanas ou mais após a descontinuação. Isso deve ser levado em consideração quando houver tratamento em conjunto com outros fármacos. Para manter níveis sanguíneos terapêuticos ideais, as doses de fármacos metabolizados por essas enzimas podem precisar de ajuste ao iniciar ou parar o uso concomitante com rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol.

A isoniazida inibe as isoenzimas do citocromo CYP2C19 e CYP3A4 in vitro. Assim, ele poderá aumentar a exposição aos fármacos eliminados principalmente através dessas vias. No entanto, estes efeitos são susceptíveis de ser compensados por indução enzimática hepática devido à rifampicina nos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg. Na medida em que tem sido investigado, o efeito líquido da rifampicina e isoniazida na depuração do fármaco será um aumento devido à rifampicina em vez de uma diminuição devido à isoniazida.

O uso concomitante com outros fármacos hepatotóxicos e neurotóxicos pode aumentar a hepatotoxicidade e neurotoxicidade da isoniazida, e deve ser evitado.

Com algumas exceções (veja abaixo), o etambutol e a pirazinamida são considerados muito menos susceptíveis de interagir farmacocineticamente com outros fármacos. O cotratamento utilizando pirazinamida com outros fármacos potencialmente hepatotóxicos deve ser evitado.

Devido principalmente à rifampicina, os comprimidos de rifampicina + isoniazida + pirazinamida podem interagir com um grande número de outros fármacos, principalmente por reduzir a exposição aos agentes coadministrados, reduzindo sua eficácia e aumentando o risco de falha terapêutica. Para um grande número de medicamentos importantes, não há dados disponíveis de interação com a rifampicina. No entanto, reduções clinicamente significativas na exposição ao fármaco podem ocorrer. Ao coprescrever qualquer fármaco juntamente com os comprimidos de rifampicina + isoniazida + pirazinamida, a possibilidade de uma interação fármaco-fármaco deve ser considerada. A seguinte lista de interações medicamentosas com os comprimidos de rifampicina + isoniazida + pirazinamida não é exaustiva, mas é uma seleção das interações de suposta importância. O âmbito de aplicação da tabela é em grande parte baseado na Lista Modelo de medicamentos essenciais da OMS.

Outras interações

As interações entre os comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg e outros medicamentos são listadas abaixo (o aumento da exposição é mostrado como "↑", a diminuição da exposição como "↓", nenhuma mudança como "↔”).

Fármacos por Área Terapêutica	Interação	Recomendações sobre a coadministração
Infecção
Medicamentos antirretrovirais: análogos de nucleosídeos
Zidovudina + Rifampicina	Zidovudina AUC ↓ 47%	O significado clínico da diminuição da exposição da zidovudina é desconhecido. As modificações da dose de zidovudina nesta situação não foram formalmente avaliadas
Estavudina Didanosina Lamivudina Emtricitabina		Nenhuma interação esperada
Fumarato de disoproxil tenofovir disoproxil + Rifampicina	Tenofovir AUC ↓ 13%	Nenhum ajuste de dose necessário
Abacavir + Rifampicina	Faltam dados empíricos, mas a rifampicina pode diminuir a exposição do abacavir através de indução de glicuronidação	A eficácia do abacavir deve ser acompanhada de perto no cotratamento
Medicamentos antirretrovirais: não análogos de nucleosídeo
Efavirenz + Rifampicina	Efavirenz AUC ↓ 26%	Quando houver cotratamento com os comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg, considere aumentar a dose de efavirenz em 800 mg diariamente
Nevirapina + Rifampicina	Nevirapina AUC ↓ 58%	O uso concomitante dos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg e nevirapina não é recomendado porque não foram estabelecidas doses adequadas de nevirapina nem a segurança desta combinação
Etravirina + Rifampicina	A rifampicina é susceptível de reduzir significativamente a exposição à etravirina	O cotratamento dos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg e etravirina devem ser evitados
Medicamentos antirretrovirais: inibidores de protease
Fosamprenavir + Rifampicina Saquinavir Indinavir Ritonavir Nelfinavir Lopinavir Atazanavir Tipranavir Darunavir	A exposição do inibidor de protease será reduzida a nível subterapêutico devido à interação com a rifampicina. As tentativas de aumentar as doses ou aumentar a potencialização do ritonavir são mal-toleradas com uma taxa elevada de hepatotoxicidade	Os comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg não devem ser coadministrados com inibidores de protease do HIV
Medicamentos antirretrovirais: outros
Raltegravir + Rifampicina	Raltegravir AUC ↓ 40%	Evitar cotratamento. Se for considerado necessário, a dose de raltegravir deve ser aumentada para 800 mg duas vezes ao dia
Maraviroc + Rifampicina	Maraviroc AUC ↓ 63%	Evitar cotratamento. Se for considerado necessário, a dose de maraviroc deve ser aumentada para 600 mg duas vezes ao dia
Antifúngicos
Cetoconazol + Rifampicina	Cetoconazol AUC ↓ 80%	A coadministração deve ser evitada. Se for considerada indispensável, um aumento da dose de cetoconazol pode ser necessário
Fluconazol + Rifampicina	Fluconazol AUC ↓ 23%	Monitorar efeitos terapêuticos. Um aumento da dose de fluconazol pode ser necessário
Itraconazol + Rifampicina	Itraconazol AUC ↓ > 64- 88%	A coadministração deve ser evitada
Voriconazol + Rifampicina	Voriconazol AUC ↓ 96%	A coadministração é contraindicada. Se necessário, a rifabutina deve substituir a rifampicina
Agentes antibacterianos e tuberculostáticos
Claritromicina + Rifampicina	Concentração de claritromicina sérica média ↓ 85 %. Níveis de claritromicina 14-OH inalterados	A coadministração deve ser evitada
Cloranfenicol + Rifampicina	Os relatos de casos indicam > 60- 80% de redução da exposição de cloranfenicol	A coadministração deve ser evitada
Ciprofloxacina + Rifampicina	Nenhuma interação significativa	Nenhum ajuste de dose necessário
Ofloxacina + Pirazinamida Levofloxacina	O cotratamento com pirazinamida e qualquer um desses fluoroquinolonas tem sido associado com níveis elevados de eventos adversos (ex: hepáticos, gastrointestinais, musculoesqueléticos), levando à interrupção da terapia	O cotratamento dos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg e qualquer um destes agentes não é recomendado. No entanto, se for considerado necessário, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado quanto à toxicidade
Doxiciclina + Rifampicina	Doxiciclina AUC ↓ 50- 60%	Caso o cotratamento seja considerado necessário, a dose de doxiciclina deve ser duplicada
Metronidazol + Rifampicina	Metronidazol intravenoso AUC ↓ 33%	A relevância clínica da interação é desconhecida. Nenhum ajuste de dose é recomendado. Monitorar eficácia
Sulfametoxazol + Rifampicina	Sulfametoxazol AUC ↓ 23%	A interação provavelmente não é clinicamente significativa. Monitorar eficácia
Trimetoprima + Rifampicina	Trimetoprima AUC ↓ 47%	Monitorar eficácia. Um aumento da dose de trimetoprima pode ser necessário
Etionamida + Rifampicina		A rifampicina e a etionamida não devem ser coadministradas devido a um risco aumentado de hepatotoxicidade
Medicamentos Antimaláricos
Cloroquina + Rifampicina	Os dados empíricos não estão disponíveis. Uma vez que a cloroquina sofre metabolismo hepático polimórfico, níveis inferiores acontecem provavelmente durante a coterapia com rifampicina	Evitar coadministração
Atovaquona + Rifampicina	Atovaquona AUC ↓ 50% Rifampicina AUC ↑ 30%	Evitar coadministração
Mefloquina + Rifampicina	Mefloquina AUC ↓ 68%	Evitar coadministração
Amodiaquina + Rifampicina	Os dados empíricos não estão disponíveis. Uma vez que a amodiaquina sofre metabolismo hepático, é provável que a depuração seja aumentada quando for feito o cotratamento com rifampicina	Evitar coadministração
Quinina + Rifampicina	Quinina AUC ↓ ≈ 80 %. Isto tem sido associado a taxas significativamente maiores de recrudescimento	A coadministração deve ser evitada. Caso a coadministração seja considerada necessária, um aumento da dose de quinina deve ser considerado
Lumefantrina + Rifampicina	Os dados empíricos não estão disponíveis. Uma vez que a lumefantrina é metabolizada pelo CYP3A, níveis mais baixos são esperados no cotratamento com rifampicina	Evitar coadministração
Artemisinina e derivados + Rifampicina	Os dados empíricos não estão disponíveis. Durante cotratamento com rifampicina, níveis mais baixos de artemisinina e seus derivados podem ser esperados	Evitar coadministração
Fármacos analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios não esteroidais
Morfina + Rifampicina	Morfina oral AUC ↓ 30%	O cotratamento deve ser evitado. Se necessário, monitorar efeitos clínicos e aumentar dose se houver necessidade
Codeína + Rifampicina	Os níveis plasmáticos de morfina, a fração ativa da codeína, são susceptíveis de ser substancialmente reduzidos	Monitorar o efeito clínico e aumentar a dose de codeína caso necessário
Metadona + Rifampicina	Metadona AUC ↓ 33- 66%	Monitorar quanto a possíveis efeitos da suspensão, e aumentar a dose de metadona, conforme apropriado
Paracetamol + Rifampicina	A rifampicina pode aumentar a glucuronidação do paracetamol e diminuir seus efeitos. A coadministração pode aumentar o risco de hepatotoxicidade, mas os dados são inconclusivos	A coadministração dos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg e paracetamol deve ser evitada
Paracetamol + Isoniazida		O uso concomitante com isoniazida pode aumentar hepatotoxicidade
Anticonvulsivantes
Carbamazepina + Rifampicina	É esperado que a rifampicina diminua a concentração sérica de carbamazepina	A coadministração dos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg e carbamazepina deve ser evitada
Carbamazepina + isoniazida		O risco de hepatotoxicidade com isoniazida parece ser maior no cotratamento com carbamazepina
Fenobarbital + Rifampicina	O fenobarbital e a rifampicina são fortes indutores enzimáticos hepáticos, e cada fármaco pode reduzir as concentrações plasmáticas do outro	A coadministração dos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg e fenobarbital deve ser realizada com cautela, incluindo a monitorização dos efeitos clínicos e, se possível, as concentrações no plasma do fármaco
Fenobarbital + Isoniazida		O cotratamento com fenobarbital e isoniazida pode aumentar o risco de hepatotoxicidade
Fenitoína + Rifampicina	Fenitoína intravenosa AUC ↓ 42%	O cotratamento com comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg e fenitoína deve ser evitado
Fenitoína + Isoniazida	-	O cotratamento com fenitoína e isoniazida pode resultar em um risco aumentado de hepatotoxicidade
Ácido valpróico + Rifampicina	Embora faltem estudos de interação, o ácido valpróico é eliminado por metabolismo hepático, inclusive glucuronidação. A redução nos níveis plasmáticos de ácido valpróico é provável com uso concomitante	O cotratamento deve ser evitado. Se necessário, a eficácia terapêutica e, caso possível, as concentrações plasmáticas de ácido valpróico devem ser cuidadosamente monitoradas
Lamotrigina + Rifampicina	Lamotrigina AUC ↓ 45%	O cotratamento deve ser evitado. Se for considerado necessário, aumentar a dose de lamotrigina conforme apropriado
Imunossupressores
Ciclosporina + Rifampicina	Diversos estudos e relatos de casos têm mostrado um aumento considerável na depuração da ciclosporina quando coadministrado com rifampicina	A coadministração deve ser evitada. Caso seja considerado necessário, as concentrações no plasma do fármaco ciclosporina devem ser monitoradas e as doses adaptadas em conformidade (3-5 vezes de aumento da dose de ciclosporina foram necessários)
Tacrolimo + Rifampicina	Tacrolimo intravenoso AUC ↓ 35 %; 70% oral ↓	A coadministração dos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg e tacrolimo deve ser evitada. Se considerar necessário, a concentração no plasma do fármaco tacrolimo deve ser monitorada e a dose aumentada de modo adequado
Medicamentos cardiovasculares
Varfarina + Rifampicina + Isoniazida	Varfarina AUC ↓ 85%. Uma maior resposta anticoagulante foi relatada para a varfarina quando coadministrada com isoniazida	A coadministração deve ser evitada
Atenolol + Rifampicina	Atenolol AUC ↓ 19%	Nenhum ajuste de dose necessário
Verapamil + Rifampicina	S-verapamil oral CL/F ↑ 32 vezes. Com S-verapamil intravenoso, O CL ↑ 1.3 -vezes	Os comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg não devem ser coadministrados com verapamil por via oral. Se o verapamil for administrado por via intravenosa, o efeito terapêutico deve ser cuidadosamente monitorado e o ajuste da dose pode ser necessário
Digoxina + Rifampicina	Digoxina oral AUC ↓ 30%	Ao coadministrar os comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg com digoxina, a eficácia clínica e a concentração plasmática da digoxina devem ser monitoradas. Um aumento da dose pode ser necessário
Lidocaína + Rifampicina	Lidocaína intravenosa CL ↑ 15%	Nenhum ajuste de dose necessário
Amlodipina + Rifampicina	A amlodipina, assim como outros bloqueadores dos canais de cálcio, é metabolizada pela CYP3A. É esperada menor exposição em cotratamento com a rifampicina	Monitorar eficácia
Enalapril + Rifampicina	Nenhuma interação esperada	Nenhum ajuste de dose necessário
Sinvastatina + Rifampicina	Sinvastatina AUC ↓ 87% Ácido Sinvastatina AUC ↓ 93%	A coadministração não é recomendada
Medicamentos gastrointestinais
Ranitidina + Rifampicina	Ranitidina AUC ↓ 52%	Monitorar a eficácia da ranitidina e aumentar a dose, caso necessário
Antiácidos + Etambutol + Isoniazida + Rifampicina	Os antiácidos podem reduzir a biodisponibilidade de rifampicina em até um terço. O hidróxido de alumínio prejudica a absorção de etambutol e isoniazida	A importância clínica disto é desconhecida. Os fármacos supressores de ácido ou antiácidos que não contêm hidróxido de alumínio devem ser utilizadas caso o cotratamento com os comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg seja necessário. Os comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg devem ser tomados pelo menos 1 hora antes dos antiácidos
Medicamentos psicoterapêuticos
Diazepam + Rifampicina	Diazepam AUC ↓ > 70%	O cotratamento não é recomendado. Caso necessário, as doses de diazepam podem ser aumentadas se houver necessidade
Clorpromazina + Rifampicina + Isoniazida	A rifampicina pode reduzir a exposição de clorpromazina. Além disso, a clorpromazina pode prejudicar o metabolismo da isoniazida	A coadministração deve ser evitada. Se for considerado necessário, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade da isoniazida
Haloperidol + Rifampicina	A depuração do haloperidol é consideravelmente aumentada pela rifampicina	Caso o cotratamento com o haloperidol seja considerado necessário, monitorar a eficácia clínica do haloperidol. Um aumento da dose pode ser necessário
Amitriptilina + Rifampicina	Os relatos de casos (sustentados por considerações teóricas) sugerem que a rifampicina aumenta consideravelmente a depuração de amitriptilina	O cotratamento deve ser evitado. Se necessário, monitorar eficácia e, se possível, as concentrações plasmáticas da amitriptilina
Hormônios, outros medicamentos endócrinos e anticoncepcionais
A prednisolona e outros corticosteróides administrados sistemicamente + Rifampicina	Prednisolona AUC ↓ 66%. A exposição da prednisolona é susceptível de ser substancialmente diminuída quando há cotratamento com rifampicina. O mesmo aplicase igualmente a outros corticosteróides	A coadministração dos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg com corticosteróides deve ser evitada. Caso necessário, o estado clínico do paciente deve ser cuidadosamente monitorado e as doses de corticosteróide ajustadas conforme a necessidade
Glibenclamida + Rifampicina	Glibenclamida AUC ↓ 34%	Monitorar rigorosamente a concentração de glicose no sangue. Um aumento da dose de glibenclamida pode ser necessário
Insulina		Nenhuma interação esperada
Levotiroxina + Rifampicina	Os relatos de casos indicam que a rifampicina pode diminuir o efeito da levotiroxina	Os níveis da tirotrofina (hormônio estimulador da tireóide, TSH) devem ser monitorados
Etinilestradiol + Rifampicina	Etinilestradiol AUC ↓ 66%	A coadministração dos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg pode estar associada a um menor efeito contraceptivo. Uma barreira ou outros métodos não hormonais de contracepção devem ser utilizados
Noretisterona + Rifampicina	Noretisterona AUC ↓ 51%	A coadministração dos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg pode estar associada a um menor efeito contraceptivo. Uma barreira ou outros métodos não hormonais de contracepção devem ser utilizados
Outros
Praziquantel + Rifampicina	Praziquantel AUC ↓ 80- 99%	O cotratamento com rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg deve ser evitado
Dissulfiram + Isoniazida + Etambutol	O uso concomitante de dissulfiram e isoniazida pode aumentar a incidência de efeitos colaterais no sistema nervoso central e o uso concomitante com etambutol pode aumentar o risco de toxicidade ocular	A redução da dose ou descontinuação do dissulfiram pode ser necessária durante o tratamento com os comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg
Enflurano + Isoniazida	A isoniazida pode aumentar a formação de metabólito de enflurano do fluoreto inorgânico potencialmente nefrotóxico	Evitar a coadministração dos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg com o enflurano
Probenecida + pirazinamida	Há uma complexa interação farmacocinética e farmacodinâmica em duas vias entre a pirazinamida e a probenecida	A dose apropriada de probenecida no cotratamento não foi estabelecida. Portanto, o uso concomitante com os comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg deve ser evitado
Alopurinol + Pirazinamida	Ácido pirazinoico metabólito principal (ativo) da pirazinamida AUC ↑ 70%. Uma vez que o ácido pirazinoico inibe a eliminação de urato, o alopurinol não é efetivo no tratamento de hiperuricemia associado à pirazinamida	Evitar a coadministração dos comprimidos de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg com alopurinol

Interações com testes laboratoriais

A isoniazida pode causar uma falsa resposta positiva nos testes de glicose e sulfato de cobre; testes enzimáticos de glicose não são afetados. A pirazinamida pode interferir nos testes de determinação de cetonas urinárias que utilizam o método de nitroprussiato de sódio. A rifampicina pode interferir com métodos microbiológicos, métodos de medição da concentração de ácido fólico e cianocobalamina (vitamina B12) no plasma por competir com BSP e bilirrubina. O teste de BSP realizado pela manhã antes de tomar a rifampicina evita a reação falso-positiva.

Resultados de Eficácia

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Um grande estudo multinacional randomizado, de grupos paralelos, aberto e de não inferioridade foi conduzido em 11 locais na África, Ásia e América Latina entre 2003 e 2008 (Ensaio de Estudo C). Um total de 1585 adultos com tuberculose pulmonar recém-diagnosticada confirmada por baciloscopia foram randomizados para receber o tratamento diário com 4 fármacos (rifampicina, isoniazida, pirazinamida e cloridrato de etambutol) dado em um comprimido de combinação de dose fixa (FDC) (n=798 pacientes) ou separadamente (n= 787), na fase intensiva de 8 semanas de tratamento. O resultado favorável do tratamento foi definido como cultura com o resultado negativo 18 meses após a randomização e não tendo sido já classificado como desfavorável. A não inferioridade era dependente de resultados consistentes de uma análise por protocolo e por intenção de tratar modificada, com 2 modelos diferentes para o último, classificando todas as alterações do tratamento ou a recusa em continuar o tratamento (por exemplo, insuficiência/recidiva bacteriológica, eventos adversos, inadimplência, resistência a fármacos) como desfavorável (modelo 1) e classificando as alterações de tratamento por outros motivos que não sejam resultados terapêuticos em função do seu resultado bacteriológico de 18 meses, caso disponível (modelo 2 post hoc). A margem pré-especificada de não inferioridade foi de 4 %. Na análise por protocolo, 555 dos 591 pacientes (93,9%) apresentaram um resultado favorável no grupo FDC contra 548 de 579 (94,6%) no grupo de fármacos separados (diferença de riscos, - 0,7% [intervalo de confiança {CI} 90%, - 3,0% a 1,5 %]). Na análise de modelo 1, 570 dos 684 pacientes (83,3%) apresentaram um resultado favorável no grupo FDC contra 563 de 664 (84,8%) no grupo de medicamentos separados (diferença de riscos, - 1,5% [Cl 90%, - 4,7% a 1,8%]). Na análise de modelo 2 post-hoc, 591 dos 658 pacientes (89,8%) no grupo FDC e 589 de 647 (91,0%) no grupo de fármacos separados teve um resultado favorável (diferença de riscos, - 1,2% [CI 90%, - 3,9% a 1,5%]). Eventos adversos relacionados aos medicamentos do ensaio foram distribuídos de forma similar entre os grupos de tratamento. O Estudo C concluiu que, comparado a um regime de medicamentos administrados separadamente, um regime FDC de 4 fármacos para tratamento da tuberculose satisfez os critérios pré-específicos de não inferioridade em 2 de 3 análises. Embora os resultados não demonstrem plena não inferioridade dos FDCs em comparação com fármacos únicos dados separadamente, utilizando a definição estrita aplicada neste ensaio, o uso de FDCs foi considerado preferível devido às potenciais vantagens associadas à administração de FDCs comparado com fórmulas de fármacos separados.

O uso de comprimidos em combinações de dose fixa (FDCs) contra a tuberculose é recomendado pela OMS e pela União Internacional contra a Tuberculose e Doenças Pulmonares (IUATLD) como uma etapa adicional para garantir o correto tratamento da tuberculose. Os quatro fármacos FDC rifampicina/isoniazida/pirazinamida/cloridrato de etambutol, respectivamente, 150mg/ 75mg/ 400mg/ 275mg, estão incluídas na lista modelo de medicamentos essenciais da OMS. As diretrizes para o tratamento farmacológico da tuberculose, introduzido no Brasil pelo Ministério da Saúde em 2009 (e confirmados em 2011), recomendam para todos os casos novos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar, bem como para todos os casos de reincidência e retratamento devido a abandono, o uso de uma combinação de dose fixa em comprimido único de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol durante dois meses e, na segunda fase, uma combinação de isoniazida e rifampicina por mais quatro meses.

Referências utilizadas nos estudos acima:

Tratamento de tuberculose: diretrizes 4.ª edição, OMS, disponível em: http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241547833_eng.pdf.
Orientação Rápida, Tratamento da Tuberculose em Crianças, 2010, disponível no site: Http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241500449_eng.pdf.
As instruções de dosagem da OMS para o uso de medicamentos TB da combinação de dose fixa atualmente disponível para crianças. 2009. Disponível em: http://www.who.int/tb/challenges/interim_paediatric_fdc_dosing_instructions_sept09.pdf.
BjørnBlomberg, Sergio Spinaci, Bernard Fourie E Richard Laing. A lógica para recomendar os comprimidos de doses fixas combinadas para tratamento de tuberculose. Boletim da Organização Mundial de Saúde, 2001, 79: 61-68.
Lista Modelo da OMS de Medicamentos Essenciais, 18a Lista. http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/18th_EML_Final_web_8Jul13.pdf. 
Ministério da Saúde. Secretária de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Programa Nacional de Controle da Tuberculose. Nota técnica sobre as mudanças no tratamento da tuberculose no Brasil para adultos e adolescentes - versão 2. Brasília: Ministério da Saúde; 2009.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Manual de recomendações para o controle da tuberculose no Brasil. Brasília: Ministério da Saúde, 2011.
Conde MB, Melo FA, Marques AM, Cardoso NC, Pinheiro VG DalcinPde T, et al. III Diretrizes para Tuberculose da Sociedade Brasileira de Pneumologia. J Bras Pneumol. 2009;35(10):1018-48.
Lienhardt C1, Cook SV, Burgos M, Yorke-Edwards V, Rigouts L, Anyo G, Kim SJ, Jindani UM, Enarson DA, Nunn AJ; Grupo de Ensaio Estudo C. Eficácia e segurança de um regime de combinação de dose fixa de 4-drogas em comparação com drogas separadas para o tratamento de tuberculose pulmonar: o ensaio randomizado e controlado do estudo C. JAMA. 2011, 13;305(14):1415-23.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Rifampicina

A rifampicina inibe a atividade RNA polimerase DNA dependente em organismos sensíveis a Mycobacterium tuberculosis. Especificamente, ela interage com a RNA polimerase bacteriana, mas não inibe a enzima de mamíferos.

Isoniazida

A isoniazida inibe a biossíntese dos ácidos micólicos, que são os principais componentes da parede celular da Mycobacterium tuberculosis.

Pirazinamida

O exato mecanismo de ação pelo qual a pirazinamida inibe o crescimento da Mycobacterium tuberculosis é desconhecido. A pirazinamida é tuberculostática em pH ácido e mostra-se eficaz contra microrganismos intracelulares em macrófagos.

Etambutol

O etambutol difunde-se no crescimento ativo de células da Mycobacterium sp., como os bacilos da tuberculose. O etambutol parece inibir a síntese de um ou mais dos seus metabólitos, causando assim o comprometimento do metabolismo celular, a detenção de multiplicação e morte celular.

Atividade Antibacteriana

Rifampicina

A Escherichia coli, Pseudomonas sp., Proteus indol negativo e indol positivo, Klebsiella sp., Staphylococcus aureus e estafilococos coagulase negativa, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Legionella sp., M. tuberculosis, M. kansasii, M. intracellulare e M. avium.

Isoniazida

Ela exerce ação bactericida contra a M. tuberculosis em concentrações de 0,05-2,0 mg/L. Outras micobactérias são geralmente resistentes, embora algumas cepas de M. kansasii sejam sensíveis.

Pirazinamida

Sua atividade contra M. tuberculosis é altamente dependente do pH. É quase inativa em pH neutro; em pH 5,5 o MIC é 16-32 mg/L. Outras micobactérias são resistentes. Sua ação, que depende da conversão intracelular para ácido pirazinóico é bactericida para M. tuberculosis, mas evidentemente não para outras micobactérias.

Etambutol

M. tuberculosis, M. fortuitum, M. kansasii, M. intracellulare, M. avium, M. ulcerans (algumas cepas) e M. marinum (algumas cepas).

Propriedades farmacocinéticas

Farmacocinética e Metabolismo

Rifampicina

A administração oral de rifampicina produz um pico de concentração plasmática em cerca de 2 a 4 horas. A meia-vida da rifampicina varia entre 1,5 a 5 horas e é aumentada na presença de disfunção hepática, que pode ser reduzida em pacientes que receberam isoniazida simultaneamente que são inativadores lentos deste fármaco. Até 30% de uma dose de rifampicina é excretada na urina; menos da metade do mesmo pode ser antibiótico inalterado. O ajuste de dose não é necessário em pacientes com função renal comprometida.

Isoniazida

O pico das concentrações plasmáticas de 3 a 5 mcg/mL se desenvolve 1 a 2 horas após a ingestão oral de doses normais. De 75 a 95% de uma dose de isoniazida é excretada na urina dentro de 24 horas como metabólitos. Os principais produtos excretados pelo homem são o resultado da acetilação enzimática (acetilisoniazida) e da hidrólise enzimática (ácido nicotínico). A taxa de acetilação altera consideravelmente as concentrações do fármaco, que são alcançadas no plasma e em sua meia-vida em circulação. A meia-vida do fármaco pode ser prolongada na presença de insuficiência hepática.

Pirazinamida

A pirazinamida é bem absorvida pelo trato gastrintestinal e atinge o pico das concentrações plasmáticas dentro de 2 horas. As concentrações plasmáticas geralmente variam de 30 a 50 mcg/mL, com doses de 20 a 25 mg/kg. É amplamente distribuída nos tecidos e fluidos corporais, incluindo o fígado, os pulmões e o líquido cefalorraquidiano. Está associado em aproximadamente 10% a proteínas plasmáticas. A meia-vida plasmática da pirazinamida é de 9 a 10 horas em pacientes com função renal e função hepática normais. A meiavida do fármaco pode ser prolongada em pacientes com disfunções renal ou hepática. Dentro de 24 horas, cerca de 70% de uma dose oral de pirazinamida é excretada pela urina, principalmente por filtração glomerular. Cerca de 4% a 14% da dose é excretada como fármaco inalterado; o restante é excretado como metabólitos.

Etambutol

Após a administração oral, 75% a 80% do etambutol é absorvido pelo trato gastrintestinal. Uma dose única de 15 mg/kg produz uma concentração plasmática de cerca de 5 mcg/mL em 2 a 4 horas. O fármaco possui uma meia-vida de 3 a 4 horas. Dentro de 24 horas, dois terços de uma dose de etambutol ingerida são excretados inalterados pela urina; até 15% são excretados sob a forma de dois metabólitos, um aldeído e um ácido dicarboxílico derivado. O clearance renal de etambutol é de aproximadamente 7 mL/min/kg, e o fármaco é excretado por secreção tubular, além de filtração glomerular. Após a administração da dose única de 1 comprimido dos comprimidos (fármaco de teste) de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg em voluntários sadios, utilizado para comparar a biodisponibilidade deste produto com os fármacos de referência individual, o valor médio (±DP) Cmáx para etambutol foi de 2979,5 ng/mL (± 1202 ng/mL), e o valor correspondente de AUC_0-t foi de 15161, 8 ng/mL/hora (± 4036,5 ng/mL/hora). Isto foi comparável ao C máx (2813,4 ± 1133,2 ng/mL), e AUC_0-t (14892,5 ± 3960,3 ng/mL/hora), da formulação de etambutol de referência com testes resultantes contra a relação do fármaco de referência para Cmáx e AUC _0-t sendo 104,45% e 100,97% respectivamente.

• Álcool: o uso concomitante com álcool diário pode aumentar a incidência de hepatotoxicidade induzida pela isoniazida. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de hepatotoxicidade e devem ser firmemente aconselhados a restringir a ingestão de bebidas alcoólicas.
• Queijos e peixes (alimentos ricos em histamina e tiramina): a isoniazida pode inibir a monoamina oxidase e a diamina oxidase, por conseguinte, interferindo no metabolismo de histamina e tiramina. Isso pode resultar em vermelhidão ou prurido da pele, sensação de calor, batimentos cardíacos rápidos ou acelerados, sudorese intensa, calafrios ou sensação de umidade, cefaleia e atordoamento.

• Bula do Profissional do Medicamento Farmanguinhos Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida + Etambutol.