Bula do Ribavirina

Tratamento da hepatite viral crônica C em associação com alfainterferona.

Ribavirina é contraindicado nos casos de:

• Hipersensibilidade à ribavirina ou a qualquer um dos excipientes.
• Mulheres grávidas. O tratamento com Ribavirina só deve ser iniciado após obtenção de um resultado negativo num teste de gravidez realizado imediatamente antes do início da terapêutica.
• Durante a amamentação.
• História prévia de doença cardíaca grave, incluindo doença cardíaca instável ou não-controlada, nos seis meses anteriores.
• Disfunção hepática grave ou cirrose descompensada.
• Hemoglobinopatias (ex.: talassemia, drepanocitose).
• Hepatites auto-imunes.
• O início da terapêutica com interferon está contraindicado em doentes coinfectados por HCV e HIV, com cirrose e uma pontuação de Child-Pugh ≥ 6.

Categoria de risco na gravidez: categoria X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso durante a gravidez, lactação e pacientes em idade fértil

A ribavirina demonstrou potencial teratogênico e/ou de causa de óbito fetal significativo em todas as espécies animais incluídas nos estudos adequados, com doses claramente inferiores à dose recomendada em humanos. Observaram-se malformações do crânio, palato, olhos, mandíbulas, membros, esqueleto e trato gastrintestinal. A incidência e a gravidade dos efeitos teratogênicos aumentam com a dose de ribavirina. A sobrevida dos fetos e das crias diminuiu.

Deve ter-se extrema precaução de forma a evitar que as pacientes engravidem. O tratamento com a ribavirina só deve ser iniciado após obtenção de um resultado negativo num teste de gravidez realizado imediatamente antes do início do tratamento. Qualquer método anticoncepcional pode falhar. Portanto, é muito importante que as mulheres em idade fértil e os seus parceiros utilizem simultaneamente 2 métodos eficazes de contracepção durante o tratamento e nos 4 meses seguintes à sua conclusão. Durante esse período, deverá ser efetuado mensalmente um teste de gravidez. Se a paciente engravidar durante o tratamento ou nos 4 meses seguintes à sua conclusão deverá ser advertido do risco teratogênico significativo que a ribavirina representa para o feto.

Deve ter-se extrema precaução a fim de evitar que as parceiras de pacientes do sexo masculino, em tratamento com a ribavirina, engravidem. A ribavirina acumula-se a nível intracelular e é eliminada do organismo muito lentamente. Nos estudos em animais a ribavirina, em doses inferiores à dose utilizada na prática clínica, originou alterações no esperma.

Desconhece-se se a ribavirina presente no esperma irá exercer os seus efeitos teratogênicos conhecidos após a fertilização do óvulo. Assim, os doentes do sexo masculino e as suas parceiras em idade fértil devem ser aconselhados a utilizar simultaneamente 2 métodos eficazes de contracepção no decurso do tratamento com a ribavirina e nos 7 meses seguintes à sua conclusão. Deve ser realizado um teste de gravidez antes do início do tratamento. Os pacientes do sexo masculino cujas companheiras estejam grávidas devem ser instruídos no sentido de utilizar preservativo para minimizar a transferência de ribavirina à sua companheira.

Desconhece-se se a ribavirina é excretada no leite humano. Devido ao potencial para ocorrência de reações adversas no lactente, deve suspender-se o aleitamento antes do início do tratamento.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Este medicamento é contraindicado para uso em paciente com doença hepática severa ou cirrose hepática.​

Adultos

Para o tratamento da hepatite C, a dose ora recomendada é de 1000 mg por dia, divididos em 2 doses para pacientes com peso < 75 kg e 1200 mg, em 2 tomadas diárias, para pacientes com peso > 75 kg. Tem ocorrido recaída da doença após a suspensão do tratamento.

Crianças

A dose média diária, também dividida é de 10 mg/kg de peso corporal. Uma vez que não há estudos suficientes do uso da ribavirina em crianças a relação risco/benefício deve ser considerada para o tratamento de crianças com menos de 3 anos de idade. Para estas crianças, a dose pediátrica diária não foi estabelecida, mas com base em estudos, pode chegar a 12 mg/kg de peso corporal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Nenhuma superdosagem com ribavirina foi relatada em humanos. A DL₅₀ oral em ratos é 2 g e está associada com hipoatividade e sintomas gastrointestinais (a dose equivalente humana estimada é de 0,17 g/kg, baseada na área da superfície corpórea).

Em casos de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Realizaram-se estudos de interação com a ribavirina em associação com alfainterferona e antiácidos. As concentrações da ribavirina são similares quando esta é administrada isoladamente ou concomitantemente com alfainterferona.

O potencial para a ocorrência de interações pode persistir durante um período de até 2 meses (5 vezes à meia-vida da ribavirina) após a conclusão do tratamento com ribavirina devido à sua longa meia-vida.

Os resultados dos estudos in vitro nos quais foram utilizadas preparações de microssomas hepáticos de rato e humanos indicaram não existir metabolismo da ribavirina mediado pelas enzimas do citocromo P450. A ribavirina não inibe as enzimas do citocromo P450. Os estudos de toxicidade não revelaram indícios de indução das enzimas hepáticas pela ribavirina. Por conseguinte, é mínimo o potencial para a ocorrência de interações com as enzimas do citocromo P450.

Antiácidos

A biodisponibilidade de 600 miligramas de ribavirina diminuiu com a coadministração de um antiácido contendo magnésio, alumínio e meticona; a AUCtf diminuiu em 14%. É possível que a biodisponibilidade diminuída, neste estudo, se tenha devido ao atraso no trânsito da ribavirina ou à alteração do pH. Esta interação não é considerada clinicamente relevante.

Análogos dos nucleosídeos

A ribavirina mostrou inibir in vitro a fosforilação da zidovudina e da estavudina. Desconhece-se o significado clínico destes dados. No entanto, estes dados in vitro levantam a possibilidade de que a utilização concomitante de ribavirina com zidovudina ou com estavudina possa conduzir ao aumento da viremia do HIV. Por conseguinte, recomenda-se o monitoramento frequente das concentrações plasmáticas do RNA do HIV em pacientes em tratamento com ribavirina e um dos fármacos anteriormente referidos. Se o nível de RNA do HIV aumentar, a utilização de ribavirina concomitantemente com inibidores da transcriptase reversa deve ser revista.

Didanosina (ddI)

A coadministração de ribavirina e didanosina não é recomendada. Dados in vitro, a exposição à didanosina ou ao seu metabolito ativo (5´trifosfato de dideoxiadenosina) está aumentada, quando a didanosina é coadministrada com a ribavirina. Foram notificados casos de insuficiência hepática fatal, assim como neuropatia periférica, pancreatite, e hiperlactacidemia/acidose láctica sintomática, com a utilização da ribavirina.

Pacientes coinfectados por HCV e HIV Não foi observada evidência aparente de interação medicamentosa em 47 doentes coinfectados por HCV e HIV, que completaram um subestudo farmacocinético de 12 semanas, para avaliar o efeito da ribavirina na fosforilação intracelular de alguns nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (lamivudina, zidovudina ou estavudina). No entanto, devido à elevada variabilidade, os intervalos de confiança são muito alargados. A exposição plasmática à ribavirina pareceu não ser afetada pela administração concomitante de nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NITRs).

Foi notificada a exacerbação da anemia devida à ribavirina quando a zidovudina é parte do regime de tratamento do HIV, embora o mecanismo exato ainda não seja conhecido. Não é recomendada a utilização concomitante de ribavirina com zidovudina devido ao aumento do risco de anemia. Deve considerar-se a substituição da zidovudina num regime de tratamento antirretroviral combinado se este já estiver estabelecido. Tal seria particularmente importante em pacientes com história conhecida de anemia induzida por zidovudina.

Interferência a exames laboratoriais

Todos os pacientes devem efetuar as análises hematológicas e bioquímicas habituais antes do início do tratamento (contagem de células sanguíneas completa e diferencial com fórmula leucocitária, contagem de plaquetas, eletrólitos, creatinina sérica, parâmetros da função hepática, ácido úrico).

São considerados aceitáveis como orientação, antes do início do tratamento com ribavirina em associação com a alfainterferona, os seguintes valores laboratoriais:

• Hemoglobina ≥ 12 g/dL (mulheres); ≥ 13 g/dL (homens).
• Plaquetas ≥ 90.000/mm³.
• Contagem de neutrófilos ≥ 1500/mm³.

Os dados sobre a eficácia e segurança em doentes coinfectados por HIV e HCV e com contagem de células CD4 abaixo das 200 cel/μL, são limitados (N = 51). Assim, recomenda-se precaução no tratamento de doentes com contagem de células CD4 baixas.

A avaliação laboratorial deverá ser feita na 2ª e 4ª semanas de terapêutica e depois, periodicamente, de acordo com a necessidade clínica.

Mulheres em idade fértil

As pacientes do sexo feminino devem efetuar mensalmente um teste de gravidez durante o tratamento e nos 4 meses seguintes à sua conclusão. As parceiras de pacientes do sexo masculino devem efetuar um teste de gravidez mensalmente durante o tratamento e nos 7 meses seguintes à sua conclusão.

O ácido úrico pode aumentar com a ribavirina devido à hemólise pelo que o desenvolvimento de gota deve ser cuidadosamente monitorizado nos pacientes com predisposição.

Resultados de Eficácia

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Em 1998 foram publicados dois ensaios clínicos envolvendo 1744 pacientes que mostraram o maior benefício da terapia combinada de alfainterferona e ribavirina sobre a monoterapia com alfainterferona^1,2 tendo sido mostrado maior benefício no tratamento de pacientes com genótipo 1 por 48 semanas e genótipo não-1 por 24 semanas. Essa conduta foi posteriormente ratificada pelo consenso Internacional de Paris realizado em 1999³ .

Um outro estudo foi realizado com a finalidade de se estabelecer a melhor dose de ribavirina para ser associada a alfainterferona peguilada, assim como o tempo de tratamento mais adequado⁴ . Quatro grupos foram tratados, um associando-se alfainterferona peguilada e ribavirina 800 mg por 24 semanas, um grupo associando alfainterferona peguilada e ribavirina 1000-1200 mg por 24 semanas, outro grupo utilizando alfainterferona peguilada e ribavirina 800 mg por 48 semanas e um quarto grupo tratado com interferona peguilada e ribavirina 1000-1200 mg por 48 semanas. O estudo mostrou que para pacientes com genótipo tipo 1, grupos que utilizaram o tratamento por 48 semanas foi estatisticamente superior ao tratamento por 24 semanas e a dose padrão de ribavirina foi estatisticamente superior a doses baixas de ribavirina. Em pacientes com genótipo tipo 2 e 3 o percentual de resposta viral no grupo de tratamento 4 não obteve diferença estatística significativa. Portanto, o tratamento com alfainterferona peguilada e ribavirina é individualizada pelo genótipo. Pacientes com HCV do genótipo 1 requer tratamento por 48 semanas e dose padrão de ribavirina; aqueles com genótipo tipos 2 e 3 podem ser tratados adequadamente com alfainterferona peguilada e baixas doses de ribavirina por 24 semanas.

Referências bibliográficas:

1. McHutchinson JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1458-1492.
2. Poynard T, Marcellin P, Lee SS et al. Randomised trial of interferon alpha-2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT). Lancet. 1998;352(9138):1426-32.
3. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C - Paris Consensus Statement. J Hepatol 1999;30:956-961.
4. Stephanos J. Hadziyannis, MD; Hoel Sette Jr. et. al. Peginterferon-2a and Ribavirin Combination Therapy in Chronic Hepatitis C. A Randomized Study of Treatment Duration and Ribavirin Dose. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.

Características Farmacológicas

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A ribavirina é rapidamente absorvida, amplamente distribuída nos tecidos, metabolizada em grande parte e excretada principalmente pela urina.

Ensaios clínicos em humanos com ribavirina têm demonstrado sua eficácia e segurança no controle de infecções virais comuns. A ribavirina é rapidamente absorvida através da administração oral, com a concentração do pico plasmático da droga ocorrendo dentro de 1-2 horas após administração e excretada principalmente na urina. Em adultos saudáveis com função renal normal, aproximadamente 53% da dose oral única é excretada na urina dentro de 72-80 horas, e cerca de 33% é excretada dentro das primeiras 24 horas. Cerca de 15% da dose oral única é excretada nas fezes dentro de 72 horas.

Em homens, ratos, e macacos rhesus, o acúmulo de ribavirina e/ou seus metabólitos tem sido notada nas hemácias. Foi observado um platô de hemácias em homens dentro de 4 dias, que decresce gradualmente com uma aparente meia-vida de 40 dias (a meia-vida dos eritrócitos).

• Bula do Profissional do Medicamento Ribavirina Farmanguinhos.