Bula do Revirax

A zidovudina é indicada para o tratamento de pacientes assintomáticos ou com sintomas leves de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). A zidovudina também está indicado para pacientes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou o complexo relacionado à AIDS (ARC).

A zidovudina é contra-indicado em pacientes com reconhecida hipersensibilidade à zidovudina. A zidovudina não deve ser administrada a pacientes com baixa contagem de neutrófilos (menos de 0,75 x 109/l) ou níveis anormais de hemoglobina (menos de 7,5 g/dl).

Adultos:
Uma dose inicial de 200 mg de zidovudina a cada 4 horas (1.200 mg/dia) é recomendada para pacientes com peso médio de 70 kg. Uma ampla variação de dose, entre 500 e 1.500 mg/dia, vem sendo utilizada. O esquema posológico ideal deve ser determinado, pois pode variar de paciente para paciente. Na prática, muitos pacientes podem ser controlados satisfatoriamente com 1.000 mg/dia, divididos em 4 ou 5 doses. Em alguns casos, uma dose diária mais baixa pode ser prescrita, dependendo da fase da doença e outros fatores relevantes (por exemplo, grau de comprometimento da medula e peso corpóreo do paciente). A eficácia das doses mais baixas no tratamento ou prevenção das disfunções neurológicas associadas ao HIV ou de tumores malignos não é conhecida. A eficácia da administração das doses com menor freqüência (em intervalos maiores que a cada 6 horas) ainda deve ser estabelecida. Para pacientes assintomáticos, uma dose de 500 a 1.500 mg/dia tem sido utilizada. O tratamento pode ser iniciado com 500 mg/dia. No entanto, se a doença progredir recomenda-se aumentar a dose.
A dose a ser administrada pode ser calculada mais precisamente com base na proporção de 3,5 mg/kg a cada 4 horas (6 vezes ao dia). Sugere-se que sejam feitos ajustes de dose em pacientes com possível toxicidade hematológica. Se o nível de hemoglobina cair para 7,5 g/dl a 9 g/dl, ou a contagem de neutrófilos cair para 0,75 x 109/l a 1,0 x 109/l, a dose deve ser tomada a cada 8 horas.
O tratamento com zidovudina deve ser descontinuado, se o nível de hemoglobina cair para menos de 7,5 g/dl, ou a contagem de neutrófilos cair para menos de 0,75 x 109/l. Recuperação geralmente é observada dentro de duas semanas, após o que o tratamento com zidovudina, em dose reduzida (ou seja, a dose recomendada a cada 8 horas), pode ser reinstituído. Após um período de 2 a 4 semanas, a dose pode ser gradualmente aumentada, dependendo da tolerância do paciente até que a dose original seja alcançada.

Pacientes idosos:
Não há dados disponíveis, no entanto, recomendam-se cuidados especiais neste grupo etário devido às alterações associadas à idade, tais como insuficiência renal e alterações nos parâmetros hematológicos.

Insuficiência Renal de Revirax

Comparados a indivíduos normais, pacientes com insuficiência renal avançada têm uma concentração plasmática máxima de zidovudina 50% mais alta. A exposição sistêmica (medida como área sob a curva de concentração x tempo de zidovudina) é aumentada em 100%. A meia-vida não é significativamente alterada. Na insuficiência renal há acumulo substancial do principal metabólito glicuronado, mas isto não parece levar à toxicidade. Pacientes com insuficiência renal avançada devem receber zidovudina de acordo com a menor faixa de dose.Parâmetros hematológicos e a resposta clínica podem causar a necessidade de ajustes subseqüentes de dose. A hemodiálise e a diálise peritoneal não tem efeito significativo na eliminação da zidovudina, enquanto que a eliminação do metabólito glicuronado é aumentada.
Insuficiência Hepática de Revirax

Dados limitados de pacientes com cirrose sugerem que pode ocorrer acúmulo de zidovudina em pacientes com insuficiência hepática, por causa da glicuronidação diminuída. Podem ser necessários ajustes de doses, embora no momento não possam ser hepática, por causa da glicuronidação diminuída. Podem ser necessários ajustes de doses, embora no momento não possam ser feitas recomendações precisas. Se não for possível o controle dos níveis plasmáticos de zidovudina, os médicos deverão estar particularmente atentos aos sinais de intolerância, e aumentar o intervalo entre as doses, conforme for apropriado.

Os pacientes devem ser prevenidos sobre o uso concomitante de outras drogas através da automedicação (ver Interações Medicamentosas).
Os pacientes devem ser advertidos de que o tratamento com a zidovudina não demonstrou reduzir o risco de transmissão do HIV a outros através do contato sexual ou contaminação sangüínea.

A zidovudina não cura a infecção por HIV, e os pacientes continuam sob o risco de desenvolver doenças associadas à supressão imunológica, inclusive infecções oportunistas e neoplasias. Embora tenha sido demonstrada redução dos riscos de infecções oportunistas, os dados sobre o desenvolvimento de neoplasias, inclusive linfomas, são limitados. Os dados disponíveis sobre pacientes com AIDS tratados com zidovudina indicam que o risco de desenvolvimento de linfoma é compatível com aquele observado em pacientes não tratados. o risco de desenvolvimento de linfoma em pacientes no estágio inicial de infecção por HIV submetidos a tratamentos longos é desconhecido.

Toxicidade hematológicaAnemia (normalmente ocorre após 6 semanas de tratamento com a zidovudina, ou ocasionalmente antes), neutropenia (comumente ocorre a qualquer tempo após 4 semanas de tratamento) e leucopenia (normalmente secundário à neutropenia) são ocorrências freqüentemente esperadas em pacientes em tratamento com zidovudina. Por essa razão, os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente controlados.
Recomenda-se que sejam realizados testes sangüíneos pelo menos a cada duas semanas durante os três primeiro meses de tratamento e, em seguida, pelo menos uma vez ao mês. Se ocorrer anemia grave ou mielossupressão, sugere-se ajustes de dose (ver Posologia). Normalmente, tais anormalidades são rapidamente reversíveis com a suspensão do tratamento. Em pacientes com anemia significativa, os ajustes de dose não eliminam necessariamente a necessidade de transfusões. Deve-se tomar cuidado especial com pacientes com comprometimento preexistente da medula óssea (ou seja, hemoglobina inferior a 9 g/dl ou contagem de neutrófilos inferior a 1,0 x 109/l). Para estes pacientes podem ser apropriadas doses diárias mais baixas desde o início do tratamento.

A toxicidade hematológica é infreqüente em pacientes em estágio inicial de infecção por HIV (onde a reserva da medula óssea geralmente é boa). Dependendo da condição geral do paciente, os testes sangüíneos podem ser realizados com menor freqüência, por exemplo, a cada 1-3 meses. Diminuições do nível de hemoglobina maiores que 25% da linha basal podem requerer controle mais freqüente.

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose
Foram relatadas raras ocorrências, potencialmente fatais, de acidose láctica, na ausência de hipoxemia, e hepatomegalia grave com esteatose. Não se sabe se estes eventos têm uma relação causal com a zidovudina, mas os mesmos foram relatados em pacientes HIV positivos sem AIDS. O tratamento com zidovudina deve ser suspenso no caso de elevação rápida dos níveis de aminotransferase, hepatomegalia progressiva ou acidose ácida/metabólica de etiologia desconhecida (ver Reações Adversas).

A zidovudina deve ser administrada com cautela a todos os pacientes, particularmente a mulheres obesas, pacientes com hepatomegalia, hepatite ou outros fatores de risco conhecidos para doença hepática. Estes pacientes devem ser cuidadosamente acompanhados enquanto estiverem em tratamento com a zidovudina.
Uso em idosos e em pacientes com insuficiência renal ou hepática: (ver Posologia).

Mutagenicidade
Não se observou evidência de mutagenicidade no Teste de Ames. Todavia, a zidovudina foi discretamente mutagênica em ensaio da célula de linfoma de camundongo e foi positiva em um ensaio in vitro de transformação celular. Foram observados efeitos clastogênicos (danos em cromossomos) em um estudo in vitro em linfócitos humanos e em estudos de doses orais repetidas de micronúcleos em ratos e camundongos. Um estudo citogenético in vivo em ratos não mostrou uma freqüência mais alta de quebra cromossômica naqueles que haviam recebido zidovudina do que naqueles que não haviam recebido o medicamento. O significado clínico destes achados não está claro.

Gravidez
Foi demonstrado que o uso da zidovudina em gestantes com mais de 14 semanas de gestação, com tratamento subseqüente de seus recém-nascidos, reduz significativamente a taxa de transmissão de HIV materno para o feto. As gestantes apresentavam contagens de células CD4+ de 200 a 1818/mm3 (mediana 550/mm3) e iniciaram o tratamento com zidovudina entre 14ª e 34ª semanas de gestação; seus recém-nascidos receberam a zidovudina até a 6ª semana de idade. Não é sabido se existem quaisquer conseqüências a longo prazo da exposição do feto in utero e do recém-nascido à zidovudina.

Pelo fato de os dados gerais disponíveis sobre o uso da zidovudina em mulheres serem limitados, seu uso antes da 14ª semana de gestação deve ser considerado somente quando os benefícios potenciais para a mãe superarem os riscos para o feto.

Lactação
Dados limitados indicam que a zidovudina é excretada no leite animal. Não se sabe se a zidovudina é excretada no leite humano. Uma vez que a droga pode passar para o leite materno, recomenda-se que as mães que estejam tomando zidovudina abstenham-se de amamentar seus filhos.

Carcinogenicidade
A zidovudina foi administrada, por via oral, em três níveis de dose a grupos separados de camundongos e ratos (60 fêmeas e 60 machos de cada grupo). As doses únicas diárias iniciais foram de 30, 60 e 120 mg/kg/dia e 80, 220 e 600 mg/kg/dia para camundongos e ratos, respectivamente. As doses dos camundongos foram reduzidas para 20, 30 e 40 mg/kg/dia após o 90º dia devido à anemia relacionada ao tratamento. No grupo de ratos, somente a dose mais alta foi reduzida (para 450 e então para 300 mg/kg/dia nos 91º e 279º dias, respectivamente).

Nos camundongos ocorreram 7 neoplasias vaginais de aparecimento tardio (após 19 meses) com a dose mais alta, sendo cinco carcinomas de células escamosas, um papiloma de células escamosas e um pólipo escamoso. Ocorreu um papiloma de células escamosas (de aparecimento tardio) na vagina de um animal do grupo de dose média. Não foram encontrados tumores vaginais no grupo de dose mais baixa.

Nos ratos ocorreram dois carcinomas vaginais de células escamosas (aparecimento tardio após 20 meses) nos animais que receberam a dose mais alta. Não ocorreram tumores vaginais nos grupos de dose média nem naqueles de dose baixa. Não foi observado nenhum outro tumor relacionado à droga em ambos os sexos das duas espécies.

O valor preditivo dos estudos de carcinogenicidade em roedores para seres humanos não está bem definido, e a significância clínica destes resultados não está clara.

Teratogenicidade
Estudos em ratas e coelhas prenhes recebendo zidovudina por via oral em doses de até 450 e 500 mg/kg/dia, respectivamente durante a maior parte do período de organogênese não revelaram evidências de teratogenicidade. No entanto, houve um aumento estatisticamente significativo da reabsorção fetal em ratas recebendo 140-450 mg/kg/dia, e em coelhas recebendo 500 mg/kg/dia. Um estudo separado mostrou que 3000 mg/kg/dia (em duas doses iguais com intervalo de 6 horas pelo menos) administrada a ratazanas prenhes durante o período de organogênese levou acentuada toxicidade materna e a um aumento da incidência de malformações fetais. Esta dose é comparável à média letal de 3.683 mg/kg administrada em dose única por via oral, no rato. Não foram observadas evidências de aumento de anormalidades fetais neste estudo, com doses mais baixas (600 mg/kg/dia ou menos), também divididas em duas tomadas iguais.

Fertilidade
Doses orais de até 450 mg/kg/dia de zidovudina não prejudicaram a fertilidade de ratos machos ou fêmeas. Não há dados sobre o efeito da zidovudina na fertilidade humana feminina. No homem, a zidovudina não demonstrou afetar a contagem, morfologia ou motilidade dos espermatozóides.

As mais freqüentes e sérias reações adversas incluem anemia (na maioria das vezes requerendo transfusões), neutropenia e leucopenia. Elas ocorrem com maior freqüência com doses mais altas (1200-1500 mg/dia) e nos pacientes com AIDS (especialmente quando a reserva de medula óssea é baixa antes do tratamento), particularmente em pacientes com contagens de células CD4+ inferiores a 100/mm3.A redução da dose ou a suspensão do tratamento pode ser necessária (ver Posologia).
A incidência de neutropenia foi também aumentada em pacientes com neutropenia ou anemia preexistentes, naqueles com baixos níveis de vitamina B12 e naqueles que tomavam paracetamol concomitantemente. A ocorrência de toxicidade hematológica apresentou-se relacionada inversamente ao número de linfócitos CD4 (T4), hemoglobina e contagem de granulócitos, quando da admissão ao estudo, e diretamente relacionada à dose e duração do tratamento. A freqüência de granulocitopenia e anemia, de acordo com os níveis de CD4 (T4) dos pacientes, é demonstrada na tabela a seguir:
Níveis de CD4 (T4) no pré-tratamento
< 200/mm3 > 200/mm3
Anormalidade Zidovudina (n = 113) Placebo (n = 105) Zidovudina (n = 30) Placebo (n = 30)
Granulocitopenia (< 750/mm3) 47% 10% 10% 3%
Anemia (Hb<7,5 g/dl) 30% 6% 3% 0%

Uma vez que muitos pacientes já eram anêmicos e/ou granulocitopênicos antes do início do tratamento com a zidovudina, o exame de grau de alteração pode ser mais informativo, conforme demostra a tabela a seguir:

Níveis de CD4 (T4) no pré-tratamento
< 200/mm3 > 200/mm3
Anormalidade % de decréscimo a partir da linha de base Zidovudina (n = 113) Placebo (n = 105) Zidovudina (n = 30) Placebo (n = 30)
Granulocitopenia > 50% 55% 19% 40% 13%
Anemia > 25% 45% 14% 10% 10%

A anemia parece ser conseqüência da maturação comprometida de eritrócitos, como foi evidenciado pelo aumento de macrocitose (MCV) durante a administração da droga. Outras ocorrências adversas mais freqüentes incluem náusea, cefaléia, "rash" cutâneo, dor abdominal, febre, mialgia, parestesia, vômito, insônia, astenia, dispepsia, mal-estar e anorexia. Exceto pela náusea, que foi significativamente mais comum em pacientes em tratamento com a zidovudina em todos os estudos, a incidência dessas ocorrências não foi consistentemente relatada para que fosse mais comum do que no grupo de pacientes que receberam placebo.
Cefaléia grave, mialgia e insônia foram comuns em pacientes em estágio inicial de infecção por HIV tratados com zidovudina. Outras ocorrências adversas relatadas incluem sonolência, diarréia, tontura, sudorese, dispnéia, flatulência, paladar desagradável, dor torácica, perda de acuidade mental, ansiedade, aumento da freqüência urinária, depressão, dor generalizada, calafrios, tosse, urticária, prurido e síndrome semelhante à gripe. A incidência dessas e de outras ocorrências ainda mais raras foi semelhante tanto nos pacientes tratados com zidovudina como naqueles que receberam placebo. Dados disponíveis, tanto de estudos controlados com placebo quanto de estudos abertos, indicam que a incidência de náusea e de outras reações adversas freqüentemente relatadas em estudos clínicos diminui consistentemente ao longo do tempo durante as primeiras semanas de tratamento com a zidovudina pode auxiliar na avaliação e controle destas condições:
· miopatia;
· pancitopenia com hipoplasia da medula e trombocitopenia isolada;
· acidose láctica na ausência de hipoxemia, distúrbios hepáticos, tais como: hepatomegalia grave com esteatose, elevação dos níveis sangüíneos de enzimas hepáticas e bilirrubina;
· pancreatite;
· pigmentação das unhas, da pele e da mucosa oral.

Convulsões e outros eventos cerebrais também foram relatados em pacientes recebendo zidovudina em estudos abertos. No entanto, a relação entre estes eventos e o uso da zidovudina é difícil de avaliar. Além disso, o peso da evidência indica um efeito benéfico global da zidovudina em desordens neurológicas associadas ao HIV.

Superdosagem de Revirax

Sintomas e sinais: Os dados disponíveis sobre as conseqüências da ingestão de superdoses agudas são limitados. Não foi identificado nenhum sinal ou sintoma específico nestes casos. Não ocorreram fatalidades e todos os pacientes se recuperaram. O mais alto nível sangüíneo de zidovudina relatado foi de 185 mM (49,4 mg/ml). Altas doses orais de até 1.250 mg de zidovudina a cada 4 horas, por 4 semanas, foram administradas a 2 pacientes. Um apresentou anemia e neutropenia, enquanto o outro não apresentou efeitos indesejáveis.
Tratamento de Revirax.

Os pacientes devem ser acompanhados com rigor para verificação de evidência de toxicidade (ver Reações Adversas) e receber o tratamento de suporte necessário. A hemodiálise e a diálise peritoneal parecem ter um efeito limitado sobre a eliminação de zidovudina, mas aumentam a eliminação do metabólito glicuronado.

A administração simultânea de zidovudina com dapsona, pentamidina, anfotericina B, flucitosina, vincristina, vimblastina, adriamicina, doxorrubicina ou interferon, drogas consideradas nefrotóxicas e citotóxicas, pode aumentar o risco de toxicidade.

A associação com probenecida pode inibir competitivamente a glicuronização hepática e diminuir a excreção renal da zidovudina. Dessa maneira, há um aumento nas concentrações séricas de zidovudina, com meia-vida de eliminação maior, o que pode aumentar o risco de toxicidade, ou possivelmente permitir a redução da dose diária de zidovudina.

A associação de zidovudina à trimetoprima-sulfametoxazol, à pirimetamina, ou ao aciclovir, pode ser necessária para controlar ou prevenir as infecções oportunistas. O uso simultâneo com aciclovir pode produzir neurotoxicidade caracterizada por profunda letargia e fadiga.

Outros medicamentos metabolizados por glicuronização hepática, como paracetamol, ácido acetilsalicílico, benzodiazepínicos, cimetidina, indometacina, morfina e sulfamidas, podem inibir competitivamente a glicuronização hepática, diminuindo a depuração da zidovudina e, assim, potencializando a toxicidade da zidovudina ou da outra medicação.

Pode haver interação com medicamentos que produzem discrasia sanguínea, independentemente da dose.

A utilização conjunta de depressores da medula óssea e/ou radioterapia com zidovudina pode causar mielossupressão aditiva ou sinérgica, podendo ser necessária redução da dosagem.

O uso de zidovudina, com ganciclovir deve ser feito com extremo cuidado, pois pode causar grave toxicidade hematológica, provavelmente devido à toxicidade mielossupressiva sinérgica. A ribavirina e a zidovudina são antagonistas e não devem ser usadas ao mesmo tempo. A ribavirina in vitro inibe a fosforilação da zidovudina para sua forma trifosfato ativa.

Os resultados iniciais de um estudo de escalonamento de dose em pacientes infectados por HIV mostram que o uso concomitante de zidovudina e claritromicina resulta em diminuição da concentração sérica máxima (C_max), diminuição da área sob a curva do tempo de concentração plasmática (AUC) e retardamento do tempo para atingir a concentração sérica máxima (T_max) da zidovudina.

Estudos in vitro detectaram um efeito antiviral antagonista entre estavudina e zidovudina numa taxa molar de 20 para 1, respectivamente; o uso concomitante não é recomendado até que estudos in vivo demonstrem que estes medicamentos não são antagonistas na sua atividade anti-HIV.

Embora não se tenha uma avaliação ideal do efeito da fenitoína sobre a cinética da zidovudina, observou-se um decréscimo de 30% no clearance da zidovudina oral. Um estudo de farmacocinética mostrou que a AUC da zidovudina, administrada conjuntamente com metadona, foi duplicada para quatro de nove pacientes. O exato mecanismo e o significado clínico destes dados são desconhecidos.

A administração conjunta de fluconazol e zidovudina mostrou interferência com a clearance oral e o metabolismo da zidovudina; o fluconazol aumentou a AUC e a meia-vida da zidovudina. O significado clínico desta interação não é conhecido. Um estudo com 14 voluntários infectados pelo HIV, tratados com zidovudina e atovaquone, demonstrou decréscimo da clearance oral e acréscimo na AUC da zidovudina. Um estudo com administração concomitante de ácido valpróico e zidovudina sugere que o ácido valpróico pode aumentar a biodisponibilidade oral da zidovudina pela inibição do metabolismo de primeira passagem.

Apesar de não se conhecer o significado clínico desta interação, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados pela possibilidade de aumento de reações adversas. Não se observou diferença significativa na AUC ou clearance total para lamivudina ou zidovudina quando ambas as drogas foram coadministradas. Esta combinação resultou num acréscimo na C_max da zidovudina.

Resultados de Eficácia

A zidovudina mostrou diminuir o risco de transmissão perinatal do HIV em 1998, em estudo prospectivo de corte de 1.533 crianças nascidas de mulheres infectadas pelo HIV entre 1985 e 1995 em quatro cidades dos Estados Unidos, o qual avaliou o impacto do uso da zidovudina perinatal sobre o risco de transmissão perinatal do HIV, além da determinação de fatores de risco para a transmissão entre mulheres usando zidovudina perinatal. O risco de transmissão global foi de 18%. Fatores associados à transmissão incluíram a ruptura de membranas > 4 h antes do parto, a idade gestacional <37 semanas, contagem de linfócitos CD4 + materna <500 '106 células / l, peso ao nascer <2.500 g e uso da zidovudina pré-natal e neonatal. Para crianças expostas à zidovudina pré-natal e neonatal, o risco de transmissão foi de 13% no geral, mas foi significativamente menor seguido da menor duração da ruptura das membranas (7%) e de parto a termo (9%). O risco de transmissão diminuiu de 22% antes de 1992 a 11% em 1995 em associação com o aumento da utilização de zidovudina e mudanças em outros fatores de risco.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A zidovudina é um inibidor da replicação in vitro de alguns retrovírus, inclusive o HIV, também conhecido como HTLV-III ou LAV. Esta droga é um análogo da timidina, em que o grupo 3'-hidroxi (-OH) é substituído por um grupo azido (-N3). A timidinaquinase celular converte a zidovudina em monofosfato de zidovudina.

O monofosfato é, então, convertido a difosfato pela timidilatoquinase celular, e também a trifosfato por outras enzimas celulares. O trifosfato de zidovudina compete com o substrato natural, a timidina trifosfato, para incorporar-se às cadeias em crescimento da DNA polimerase RNA-dependente viral (transcriptase reversa) e, assim, inibe a replicação do DNA viral.

Uma vez incorporado, o trifosfato de zidovudina também interrompe prematuramente o crescimento da cadeia de DNA, já que o grupo 3' azido impede novas ligações do 5' a 3'-fosfodiéster. A afinidade da zidovudina pela transcriptase reversa do retrovírus é cerca de 100 a 300 vezes maior que pela DNA polimerase humana, o que permite a inibição seletiva da replicação viral sem bloquear a multiplicação celular. Os resultados da sensibilidade in vitro variam grandemente dependendo: do tempo entre a infecção virótica e o tratamento de culturas celulares com zidovudina; do ensaio específico utilizado; do tipo de célula empregado e do laboratório executante do teste. Não foi adequadamente estudado ainda o desenvolvimento de resistência à zidovudina e também é desconhecida a frequência de resistência à zidovudina na população geral. Contudo, tem-se observado sensibilidade reduzida a zidovudina in vitro, em isolados virais de indivíduos que têm recebido tratamento prolongado da droga. Verificou-se, in vitro, que a zidovudina tem atividade contra o vírus da Hepatite B e o do Epstein-Barr, entretanto, um estudo demonstrou que a zidovudina não inibe quando marcada a replicação do vírus da hepatite B quando usada isoladamente em pacientes com AIDS.

Estudos in vitro também mostram que a zidovudina em baixas concentrações inibe várias cepas de enterobactérias incluindo Shigella, Salmonella, Klebsiella,Enterobacter, Citrobacter sp. e Escherichia coli. No entanto, nestes casos, a resistência bacteriana a zidovudina aparentemente desenvolve-se rapidamente. Não se observou atividade contra Pseudomonas
aeruginosa in vitro. Em concentrações muito altas (1,9 μg/ml) demonstrou inibir a Giardia lamblia, todavia, nenhuma atividade foi observada contra outros protozoários patogênicos.

Farmacocinética

Absorção:

A zidovudina é rápida e quase completamente absorvida pelo trato gastrintestinal após administração oral; todavia, devido à rápida biotransformação de primeira passagem, a biodisponibilidade sistêmica (xarope) é de aproximadamente 65% (entre 52 e 75%). A administração conjunta com alimentos altamente gordurosos pode diminuir o índice e a extensão da absorção.

Distribuição:

A zidovudina atravessa a barreira hematoencefálica e se distribui no plasma e no líquido cefalorraquideano. A concentração no líquido cefalorraquideano, em adultos, é de aproximadamente 50 a 60% da concentração plasmática, 4 horas depois de se administrar a dose por via oral. Em crianças, a distribuição no líquido cefalorraquidiano é, em média, aproximadamente 24% da concentração plasmática. Após administração intravenosa, o clearance corpóreo médio é de 1900 mL/ minuto e o volume de distribuição aparente em adultos e crianças é de 1,4 a 1,7 litros por kg (42 a 52 litros/ m²).

Estudos demonstraram que a zidovudina atravessa a placenta e alcança níveis fetais levemente superiores aos níveis plasmáticos observados na mãe. Concentrações superiores foram observadas no líquido amniótico; contudo, a concentração da droga no tecido do SNC de um feto de 1 a 3 semanas (0,01 μmol por litro) mostrou-se abaixo das concentrações antiviróticas. A zidovudina mostra também concentrar-se no sêmen de pacientes HIV-infectados, em concentrações que variam entre 1,3 e 20,2 vezes aquelas do plasma.

Ligação a proteínas:

A ligação da zidovudina às proteínas plasmáticas é relativamente baixa, < 38%, indicando que não são previsíveis as interações da droga envolvendo deslocamento do local de ligação.

Biotransformação:

Ocorre glicuronização hepática. A zidovudina é rapidamente metabolizada ao principal metabólito inativo, 3'-azido3'deoxi-5'-O-ß-D-glucopiranuronosil-timidina (GAZT). Em crianças com mais de 30 dias de idade, foi demonstrado que o clearance e a meia-vida são comparáveis aos do adulto.

Meia-vida do trifosfato de zidovudina intracelular:

Aproximadamente 3,3 horas.

Meia-vida da zidovudina:

Adultos (oral e endovenoso):

Com função renal normal aproximadamente 1 hora (de 0,8 a 1,2 horas).

Com função renal prejudicada (clearance da creatinina < 30 mL/min):

1,4 a 2,9 horas com cirrose aproximadamente 2,4 horas.

Crianças de 1 mês a 13 anos (oral e endovenoso):

Aproximadamente de 1,0 a 1,8 horas.

Meia-vida do GAZT:

Adultos (oral e intravenoso):

Com função renal normal aproximadamente 1 hora.

Com disfunção renal aproximadamente 0,8 horas.

Com anúria de 29 a 94 horas.

Tempo para atingir a concentração sérica máxima:

A zidovudina é rapidamente absorvida e ocorrem concentrações séricas máximas entre 30 e 90 minutos.

Concentração sérica máxima:

Infusão intravenosa, 1 mg/kg durante 1 hora: 1,5 a 2,5 μmoles por litro (0,40 a 0,68 μg/mL). Infusão intravenosa contínua em crianças (de 14 meses a 12 anos), 0,5 mg/kg/h (360 mg/m²/dia): 1,9 μmoles por litro (0,51 μg/mL).

Eliminação:

Adultos:

Cerca de 14 a 18 % são excretados rapidamente na urina por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Seu metabólico principal (GAZT) é eliminado também por via renal, sendo que 60 a 74% da dose são encontrados na urina.

De 63 a 95% (total de zidovudina e GAZT) são excretados na urina. Os dados disponíveis sugerem que a hemodiálise e a diálise peritonial têm efeito negligenciável sobre a remoção da zidovudina, todavia a hemodiálise aumenta a eliminação do GAZT.

Crianças (de 14 meses a 12 anos):

Cerca de 30% são excretados pelos rins.

GAZT aproximadamente 45% são excretados na urina.