Bula do Restiva

Restiva^® é indicado para o tratamento de dor moderada à forte intensidade (quando é necessário terapia contínua com opioide para obter um controle adequado da dor).

Os adesivos Restiva^® contêm como princípio ativo a buprenorfina que pertence a um grupo de medicamentos chamados analgésicos opioides.

A buprenorfina é continuamente absorvida através da pele em contato com o adesivo transdérmico, atinge a corrente sanguínea e bloqueia as mensagens de dor que são enviadas para o cérebro. O efeito analgésico total da dose inicial ocorre em 72 horas (3 dias), momento a partir do qual o médico poderá alterar a dose.

Restiva^® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) à buprenorfina ou a qualquer componente da fórmula, incluindo histórico prévio de reações no local de aplicação, sugestivas de dermatite alérgica de contato com adesivos transdérmicos de buprenorfina.

Restiva^® é contraindicado a pacientes com função respiratória gravemente comprometida ou a pacientes que estejam utilizando antidepressivos inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), devendo esperar no mínimo 14 dias para iniciar tratamento com buprenorfina.

Restiva^® não deve ser utilizado em pacientes com miastenia gravis (uma doença crônica autoimune, caracterizada por déficit motor e fadiga muscular) e delirium tremens (síndrome de abstinência, caracterizada por alucinações e tremedeira).

Analgésicos opioides, como Restiva^®, podem ser usados para tratar a dor por muitos anos e, na maioria dos casos, não ocorre vício. Entretanto, com o passar do tempo, seu corpo pode se acostumar com o uso de Restiva^® de modo que, se você parar de usá-lo repentinamente, pode apresentar alguns sintomas de abstinência. É importante discutir essa questão com seu médico.

Como utilizar o adesivo

Restiva^® está disponível em três concentrações diferentes. Seu médico decidirá qual adesivo, ou combinação de adesivos, é adequado para controlar sua dor. O adesivo deve ser aplicado na pele e mantido por sete dias. Após sete dias, retire o adesivo e aplique um novo adesivo na pele em um lugar diferente.

De modo a assegurar uma analgesia efetiva e minimizar potenciais reações cutâneas, as instruções apresentadas abaixo devem ser seguidas.

Utilizando pela primeira vez 

• A dose inicial usual de Restiva^® é de 5 mg, aplicada uma vez a cada 7 dias. Adesivos de 10 e 20 mg estão disponíveis para dores mais fortes. Seu médico pode prescrever uma combinação de adesivos, se necessário, para controlar sua dor.
• O primeiro adesivo pode levar até três dias para alcançar o efeito máximo. Isso porque a buprenorfina é absorvida lentamente através da pele. Seu médico pode prescrever medicamentos adicionais para controlar a dor durante esse tempo.

Aplicando o adesivo

1. Encontre uma região de pele limpa e intacta na parte externa superior do braço, na região superior do tórax, superior das costas ou do lado do tórax. Evite locais onde a pele se dobra quando você se senta ou faz exercícios. Não aplique o adesivo na pele quando estiver vermelha, queimada ou lesionada. O local da aplicação deve ser alternado se o adesivo for reaplicado ou quando for ser aplicado um segundo adesivo. O local de aplicação pode ser repetido após intervalo de pelo menos 3 semanas.
   
2. Certifique-se de que o local esteja quase sem pelos e sem cicatrizes grandes. Se a região apresentar pelos, corte-os com tesoura, mas não depile ou raspe a área escolhida, já que isso pode lesionar a pele.
3. A área escolhida deve estar limpa. Se necessário, lave a área somente com água limpa, não use sabão, álcool, óleos, loções ou dispositivos abrasivos. A área escolhida para aplicar o adesivo deve estar seca, portanto, seque a área completamente após a lavagem com água. Após um banho ou ducha, é aconselhável esperar até que a pele esteja fria e seca completamente, antes de aplicar o adesivo. Em regiões de clima quente e úmido, é particularmente importante assegurar que a pele esteja seca antes de aplicar o adesivo.
4. Retire o adesivo do sachê. Restiva^® deve ser aplicado imediatamente após a abertura do sachê.
5. Para aplicar o adesivo, retire a camada de proteção e pressione firmemente o adesivo com a palma da mão no local escolhido por aproximadamente 30 segundos, assegurando que toda a superfície do adesivo esteja em contato com a pele, especialmente as bordas. Não tente verificar se o mesmo colou tentando levantar a borda, já que isto pode fazer com que a mesma se solte.
6. Certifique-se que todo o adesivo está em contato com a pele especialmente ao redor das bordas. Se as bordas do adesivo começarem a se soltar, elas podem ser grudadas com uma fita adesiva adequada para pele, porém não deve ser aplicado um curativo que cubra todo o adesivo.
7. Lave suas mãos com água limpa.

Desenho transversal de Restiva^®

Após o adesivo ter sido aplicado, não o remova tentando reaplicá-lo em outro lugar. Não é esperado que, sob tais circunstâncias, o adesivo cole novamente. Caso um adesivo falhe, um novo deverá ser aplicado. Espere pelo menos uma (01) hora após a aplicação do adesivo, antes de fazer qualquer exercício que possa induzir transpiração ou que envolva água, tal como natação.

O adesivo deve ser usado continuamente por 7 dias, não é afetado por banho, ducha e natação. Entretanto, é recomendado mantê-lo seco sempre que possível. Se um adesivo cair, um novo deve ser aplicado, seguindo as recomendações acima.

Pacientes com febre ou expostos ao calor externo

Ao usar o adesivo, deve-se evitar a exposição do local de aplicação a fontes externas de calor.

Durante o tratamento com Restiva^®, também se deve evitar o uso de protetores solares, soluções, cremes e outros produtos na área em que o adesivo será aplicado.

Trocando o adesivo

Troque seu adesivo no mesmo horário do mesmo dia de cada semana. Por exemplo, se você começar a usar seu adesivo às 9h00 da manhã de segunda-feira, troque seu adesivo na próxima segunda-feira às 9h00.

1. Após sete dias de uso, retire o adesivo.
2. Dobre o adesivo pela metade de modo que o lado adesivo fique para dentro.
3. Jogue o adesivo em um lugar seguro, fora do alcance de crianças.
4. Aplique um novo adesivo em uma área diferente da pele, seguindo as etapas “Aplicando o adesivo”.
5. O local da aplicação deve ser alternado se um adesivo for reaplicado ou adicionado. O local de aplicação pode ser repetido após intervalo de pelo menos 3 semanas.

Posologia do Restiva

A menor dose de Restiva^®, 5 mg, deve ser usada como a dose inicial em todos os pacientes.

No tratamento da dor é fundamental a avaliação do paciente. Além disso, a terapia deverá ser revisada regularmente, sendo ajustada baseando-se nas informações do próprio paciente referentes à dor e reações adversas, bem como na avaliação clínica do médico.

Como ocorre com todos os opioides, a concentração plasmática efetiva mínima para analgesia varia entre os pacientes, especialmente em pacientes tratados anteriormente com opioides agonistas potentes.

Consequentemente, os pacientes devem ser tratados com variação individualizada da dose para se obter o efeito desejado. A dose efetiva mínima de buprenorfina poderá aumentar em função do uso de doses repetidas, em qualquer paciente, devido ao aumento da dor e/ou desenvolvimento de tolerância farmacológica.

Idosos

Não é necessário ajuste de dosagem no idoso.

Crianças

Não foi estabelecida a segurança e eficácia de Restiva^® em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, não é necessário ajuste de dose de Restiva^® . Pacientes com insuficiência hepática grave podem acumular buprenorfina durante o tratamento. Deve-se considerar terapia alternativa e Restiva^® deve ser usado com cautela neste caso.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Descontinuação

Após a remoção de um adesivo de Restiva^®, as concentrações da substância no sangue diminuem gradativamente. Isto deve ser considerado quando a terapia com Restiva^® for seguida por tratamento com outros opioides. Como uma regra geral, um opioide subsequente não deve ser administrado dentro de 24 horas após a remoção de um adesivo Restiva^®.

Este medicamento não deve ser cortado.

Se você esquecer de trocar o adesivo:

1. Trocar o adesivo (aplicar um novo) e seguir os intervalos conforme descrito acima, baseando-se no dia e horário que aplicou o novo adesivo.
2. Não aplique dois adesivos ao mesmo tempo para compensar dose omitida. Isto aumentará a chance de ter reações adversas indesejáveis.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Restiva^® deve ser usado com precaução em pacientes com:

• Apneia do sono;
• Administração concomitante com medicamentos depressores do sistema nervoso central;
• Tolerância, dependência e síndrome de abstinência;
• Dependência psicológica (vício), perfil de abuso e histórico de abuso de álcool e/ou outras substâncias;
• Constipação.

Pacientes com febre ou expostos ao calor externo

Ao usar o adesivo, você deve evitar a exposição do local de aplicação a fontes externas de calor, como exposição direta ao sol, almofadas de aquecimento, cobertores elétricos, bolsas de água quente, lâmpadas de aquecimento, sauna, banheiras de hidromassagem e camas de água aquecidas, etc., pois pode ocorrer um aumento na absorção de buprenorfina. Ao tratar pacientes febris, deve-se estar ciente de que a febre também pode aumentar a absorção, resultando em aumento das concentrações plasmáticas de buprenorfina e, portanto, aumento do risco de reações opioides, que incluem overdose e morte.

Lesões cranianas

Restiva^® deve ser usado com particular precaução em pacientes com lesão cerebral, lesões intracranianas ou aumento na pressão intracraniana, ou nível reduzido de consciência de origem indeterminada.

Convulsões

A buprenorfina pode diminuir o limiar para convulsão em pacientes com histórico de distúrbios convulsivos.

Sensibilidade à dor

Pode ocorrer hiperalgesia (excessiva sensibilidade à dor) que não responda a um aumento adicional da dose de buprenorfina, particularmente quando usado em doses elevadas. Nesses casos, seu médico poderá avaliar a necessidade de redução da dose ou alteração no opioide utilizado no tratamento.

Depressão respiratória

O principal risco do uso excessivo de opioides é a depressão respiratória. Opioides podem causar distúrbios respiratórios relacionados ao sono, incluindo apneia central do sono (interrupção da respiração durante o sono por alguns segundos) e hipoxemia (diminuição do oxigênio no sangue) relacionada ao sono.

Opioides podem aumentar o risco de apneia do sono de forma dose dependente em alguns pacientes. Também podem causar piora da apneia do sono pré-existente. Em pacientes com apneia do sono, o médico poderá considerar uma redução da dose total de opioides.

Deve-se ter especial cautela quando Restiva^® for prescrito para pacientes que sabidamente têm, ou suspeita-se que tenham, problemas com abuso de drogas ou álcool ou doença mental séria, uma vez que há relatos de ocorrência de depressão respiratória devido ao uso concomitante de buprenorfina via intravenosa com álcool e benzodiazepínicos.

Intervalo QT

Deve-se ter cautela ao prescrever Restiva^® para pacientes com prolongamento congênito de intervalo QT e para pacientes tomando medicações antiarrítmicas de Classe 1A (por exemplo, quinidina, procainamida) ou de Classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol) ou qualquer outra medicação que prolongue o intervalo QT.

Outras condições

Restiva^® deve ser usado com precaução em pacientes com hipotensão (pressão arterial baixa), hipovolemia e choque (volume sanguíneo reduzido), doença do trato biliar, pancreatite, distúrbios inflamatórios intestinais, hipertrofia prostática, insuficiência adrenocortical.

Restiva^® deve ser usado com precaução em pacientes com comprometimento hepático grave.

Restiva^® deve ser usado com precaução após cirurgia abdominal, já que os opioides são conhecidos por comprometer a motilidade intestinal.

Assim como recomendado para todos os opioides, uma redução na dosagem pode ser aconselhável para pacientes com hipotireoidismo.

Restiva^® não é recomendado para analgesia no período pós-operatório imediato ou em outras situações caracterizadas por necessidade de analgesia rapidamente variante.

Síndrome serotoninérgica

A administração concomitante de buprenorfina com agentes serotoninérgicos, como inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI) (exemplos: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e vilazodona) ou inibidor de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI) (exemplos: desvenlafaxina, levomilnaciprano, venlafaxina, vortioxetina) pode causar toxicidade serotoninérgica. Os sintomas da toxicidade serotoninérgica podem incluir alterações no status mental (exemplo: agitação, alucinações, coma), instabilidade autonômica (exemplo: taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), anormalidades neuromusculares (exemplo hiper-reflexia, descoordenação, rigidez), e/ou sintomas gastrintestinais (exemplo: náusea, vômito, diarreia). Contate seu médico imediatamente se estiver sentindo algum desses sintomas.

A buprenorfina deve ser utilizada com cautela e pode ser necessária redução de doses em pacientes utilizando estes medicamentos.

Reações cutâneas no local de aplicação

É importante que as instruções de uso descritas na seção "Como usar o Restiva?" sejam seguidas, de modo a minimizar o risco de ocorrência de reações cutâneas no local de aplicação. Tais reações podem ser caracterizadas como uma inflamação leve ou moderada da pele (dermatite de contato), e sua aparência pode incluir vermelhidão, inchaço, coceira, erupções, bolhas pequenas, e sensação de dor/queimação no local de aplicação. Comumente, a causa é irritação na pele (dermatite irritativa de contato), e suas reações são espontaneamente resolvidas após a remoção do adesivo. Porém, também podem ocorrer sensibilização da pele e subsequente dermatite alérgica de contato, a qual pode se desenvolver com um atraso significativo (pode levar meses após o início do tratamento com os adesivos), e pode se manifestar com sintomas similares à dermatite irritativa de contato, ou com sintomas mais intensos, como lesões semelhantes à queimadura com bolhas e secreção, a qual pode se espalhar para além do local de aplicação e que pode não ser resolvida rapidamente após a remoção do adesivo.

É importante observar os locais de aplicação para verificar o surgimento das reações descritas acima.

Caso seja notado algum sintoma, você deve contatar seu médico.

Lesões durante a remoção do adesivo também podem ocorrer em pacientes com pele frágil.

Atenção: pode causar dependência física ou psíquica.

Dependência psicológica (vício), perfil de abuso e histórico de abuso de álcool e/ou substâncias

Existe potencial para o desenvolvimento de dependência psicológica (vício) de analgésicos opioides, incluindo buprenorfina. A buprenorfina tem um perfil de abuso semelhante a outros opioides. Restiva^® deve ser usado com cuidado especial em pacientes com histórico de vícios (incluindo abuso de álcool) ou distúrbio de saúde mental.

Tolerância, dependência física e síndrome de abstinência

Com o uso crônico, pode-se desenvolver tolerância ao medicamento e doses maiores podem ser necessárias para manutenção do controle da dor. O uso prolongado de Restiva^® pode levar a dependência física e síndrome de abstinência pode ocorrer após a interrupção abrupta da terapia. Quando o tratamento não for mais necessário, seu médico poderá reduzir a dose gradualmente, de modo a evitar sintomas de abstinência.

O uso crônico de buprenorfina pode resultar no desenvolvimento de dependência física. A síndrome de abstinência (síndrome de retirada), quando ocorre, começa após 2 dias e pode durar até 2 semanas. Os sintomas da síndrome de abstinência incluem agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, hipercinesia (movimentos involuntários), tremor e distúrbios gastrointestinais.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

A buprenorfina pode prejudicar a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Durante o tratamento, e 24 horas após a retirada do adesivo, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e comprometimento da fertilidade

Testes indicam que a buprenorfina não é genotóxica, ou seja, não causa danos ao material genético do organismo.

Em estudos realizados em ratos e camundongos não houve evidência de qualquer potencial carcinogênico relevante para os seres humanos.

Estudos para avaliar toxicidade reprodutiva da buprenorfina em ratos não demonstraram comprometimento na fertilidade.

Uso na gravidez

Restiva^® deve ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios justificarem o potencial risco para o feto.

Demonstrou-se que a buprenorfina atravessa a placenta em humanos, sendo detectada no sangue, urina e mecônio de recém-nascidos e também no leite materno em baixas concentrações.

A administração de analgésicos opioides às mães, incluindo buprenorfina, podem causar depressão respiratória no bebê recém-nascido.

O uso prolongado de buprenorfina durante a gravidez pode resultar em síndrome de retirada nos bebês recém-nascidos.

O uso a longo prazo de opioides pode reduzir a fertilidade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a lactação

Uma vez que a buprenorfina passa para o leite da mãe, Restiva^® não deve ser usado por mulheres que estejam amamentando.

Trabalho de parto

Restiva^® não é recomendado para uso em mulheres imediatamente antes ou durante o trabalho de parto e parto, uma vez que opioides, em geral, podem causar depressão respiratória em recém-nascidos.

Testes laboratoriais

Foram observados níveis aumentados de aminotransferase (enzimas do fígado) e diminuição de peso com a utilização de buprenorfina.

Este medicamento pode causar doping.

Em geral, as reações adversas incluídas neste item são aquelas com uma relação plausível com o uso do medicamento.

As frequências das reações adversas são dadas como se segue:

• Muito comum - ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Comum - ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Incomum - ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Rara - ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Muito rara - ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento.

Distúrbios do sistema imunológico

• Incomum: hipersensibilidade (incluindo inchaço da garganta e da língua).
• Rara: respostas anafiláticas (reação alérgica grave e imediata que pode levar à morte).

Distúrbios metabólico e nutricional

• Comum: anorexia (redução ou perda do apetite).
• Rara: desidratação.

Distúrbios psiquiátricos

• Comum: confusão, depressão, insônia, nervosismo, ansiedade.
• Incomum: labilidade de afeto, agitação, humor eufórico, alucinação, diminuição da libido, pesadelos, agressão.
• Rara: distúrbio psicótico.
• Não conhecida: despersonalização (experiências de sentimentos de irrealidade, de ruptura com a personalidade), dependência.

Distúrbios do sistema nervoso

• Muito comum: tontura, dor de cabeça, sonolência.
• Comum: tremor.
• Incomum: comprometimento da concentração, coordenação anormal, disartria (dificuldade de articular as palavras), disgeusia (alteração ou diminuição do paladar), hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada parte do organismo), comprometimento da memória, enxaqueca, síncope (desmaio), parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira na pele), sedação.
• Não conhecida: convulsões, hiperalgesia (aumento da sensibilidade à dor), síndrome de apneia (interrupção da respiração por alguns segundos) do sono.

Distúrbios oculares

• Incomum: olho seco, visão embaçada.
• Rara: miose (diminuição do diâmetro da pupila).

Distúrbios do ouvido e labirinto

• Incomum: tinido (zumbido no ouvido) e vertigem (tontura).

Distúrbios cardíacos

• Incomum: palpitações, taquicardia (aceleração do ritmo cardíaco).
• Rara: angina de peito (dor no peito, relacionada à doença das artérias coronárias).

Distúrbios vasculares

• Incomum: vermelhidão, hipertensão (pressão alta), hipotensão (pressão baixa).
• Rara: vasodilatação, hipotensão ortostática (queda súbita de pressão arterial na posição ereta).

Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal

• Comum: dispneia (dificuldade respiratória, falta de ar).
• Incomum: tosse, soluços, chiado no peito.
• Rara: insuficiência respiratória, depressão respiratória, asma agravada, hiperventilação, rinite.

Distúrbios gastrintestinais

• Muito comum: constipação, náusea, vômito.
• Comum: dor abdominal, diarreia, dispepsia (má digestão), boca seca.
• Incomum: flatulência.
• Rara: disfagia (dificuldade de engolir), íleo paralítico (obstrução funcional dos intestinos).
• Não conhecida: diverticulite (inflamação no intestino grosso).

Distúrbios hepatobiliares

• Não conhecida: cólica biliar.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Muito comum: prurido (coceira e/ou ardência), reação no local da aplicação [incluindo sintomas e sinais comuns de dermatite de contato (irritativa ou alérgica): eritema (vermelhidão), edema (inchaço), prurido (coceira), erupção, vesículas e sensação de dor/queimação no local da aplicação. Em alguns casos, reações alérgicas locais tardias (dermatite alérgica de contato) ocorreram com sinais evidentes de inflamação. Nesses casos, o tratamento com Restiva^® deve ser interrompido.
• Comum: eritema (vermelhidão), sudorese.
• Incomum: pele seca, urticária.
• Rara: edema (inchaço) facial.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Incomum: espasmos musculares, mialgia (dor muscular).

Distúrbios renal e urinário

• Incomum: incontinência urinária (perda de urina), retenção urinária (dificuldade para urinar), hesitação urinária (dificuldade de iniciar a micção).

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário

• Rara: disfunção sexual.

Distúrbios gerais e condições no local da administração

• Comum: condições de astenia (incluindo fraqueza muscular), edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo).
• Incomum: edema (inchaço), pirexia (febre), tremores, síndrome de retirada, dor no peito.
• Rara: sintomas tipo gripe.
• Não conhecido: síndrome de retirada neonatal (sintomas de abstinência no recém-nascido por uso materno da medicação), tolerância.

Laboratoriais

• Incomum: aumento da alanina aminotransferase (uma enzima do fígado), diminuição de peso.

Lesões, envenenamento e complicações do processo

• Incomum: lesão acidental (incluindo queda).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Adesivo transdérmico

• 5 mg: Embalagens com 2 ou 4 adesivos transdérmicos.
• 10 mg: Embalagens com 2 ou 4 adesivos transdérmicos.
• 20 mg: Embalagens com 2 adesivos transdérmicos.

Uso transdérmico.

Uso adulto.

Cada adesivo transdérmico 5 mg contém:

5 mg de buprenorfina (libera 5 microgramas/h por um período de 7 dias).

Excipientes: ácido levulínico, oleil oleato, povidona, Duro-Tak 387-2051 (poliacrilato sem ligação cruzada), Duro-Tak 387-2054 (poliacrilato com ligação cruzada), tereftalato de polietileno. A área contendo a substância ativa é de 6,25 cm² .

Cada adesivo transdérmico 10 mg contém:

10 mg de buprenorfina (libera 10 microgramas/h por um período de 7 dias).

Excipientes: ácido levulínico, oleil oleato, povidona, Duro-Tak 387-2051 (poliacrilato sem ligação cruzada), Duro-Tak 387-2054 (poliacrilato com ligação cruzada), tereftalato de polietileno. A área contendo a substância ativa é de 12,5 cm² .

Cada adesivo transdérmico 20 mg contém:

20 mg de buprenorfina (libera 20 microgramas/h por um período de 7 dias).

Excipientes: ácido levulínico, oleil oleato, povidona, Duro-Tak 387-2051 (poliacrilato sem ligação cruzada), Duro-Tak 387-2054 (poliacrilato com ligação cruzada), tereftalato de polietileno. A área contendo a substância ativa é de 25 cm² .

Os sintomas de uma superdosagem incluem depressão respiratória, apneia (parada respiratória), sedação, sonolência, náusea, vômito, colapso cardiovascular (insuficiência cardiovascular) e miose (diminuição das pupilas) marcante.

No caso de superdosagem, retire qualquer adesivo em contato com o paciente e descarte adequadamente e procure socorro médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Restiva^® pode interagir com os seguintes medicamentos:

• Medicamentos utilizados para tratar depressão pertencentes ao grupo dos Inibidores de Monoaminoxidase (IMAOs) (exemplo: moclobemida e tranilcipromina). Tais medicamentos devem ser descontinuados 14 dias antes do início de tratamento com Restiva^®.
• Medicamentos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (exemplo: sertralina, fluoxetina e paroxetina), inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (exemplo: venlafaxina, desvenlafaxina e milnaciprano) ou antidepressivos tricíclicos (exemplo: amitriptilina, clomipramina, imipramina, nortriptilina e doxepina).
• Outros medicamentos depressores de Sistema Nervoso Central ou outros medicamentos que possam causar depressão respiratória, sedação ou que potencialmente resultem em coma. Tais agentes incluem sedativos ou hipnóticos, anestésicos gerais, outros analgésicos opioides, fenotiazinas, antieméticos de ação central, benzodiazepinas e álcool.
• Anestésicos gerais (por exemplo, halotano) e outros medicamentos que causem uma diminuição do fluxo de sangue pelo fígado podem levar a uma queda na taxa de eliminação da buprenorfina.
• Medicamentos inibidores da CYP3A4 (uma enzima do fígado).
• Indutores enzimáticos (por exemplo, fenobarbitona, carbamazepina, fenitoína e rifampicina).
• Medicamentos utilizados para “afinar” o sangue, por exemplo, varfarina.

Uso concomitante com sedativos e medicamentos depressores do sistema nervoso central

O uso concomitante de Restiva^® e depressores do sistema nervoso central pode resultar em sedação, depressão respiratória, coma e morte.

Depressores do Sistema Nervoso Central incluem, mas não se limitam a:

• Álcool, outros opioides, gabapentinoides como pregabalina, ansiolíticos, sedativos (incluindo benzodiazepínicos), hipnóticos, antipsicóticos, antidepressivos e fenotiazinas. Devido a esses riscos, a prescrição concomitante com tais medicamentos será avaliada pelo médico e deve ser restrita a pacientes para os quais um tratamento alternativo aos opioides não é possível. Nesses casos, os pacientes devem ser acompanhados de perto para sinais e sintomas de depressão respiratória e sedação, como por exemplo, falta de ar, respiração rápida, cansaço excessivo e sonolência.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

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