Bula do Repatha

Repatha é utilizado em adição à sua dieta para redução do colesterol se você:

• É um adulto com um alto nível de colesterol no sangue (hipercolesterolemia primária [familiar heterozigótica e não familiar] e dislipidemia mista). Administrado:
  • Junto a uma estatina ou outros medicamentos para redução do colesterol, se a dose máxima de estatina não reduzir os níveis de colesterol suficientemente.
  • Isoladamente ou junto a outros medicamentos para redução do colesterol quando as estatinas não funcionarem bem ou não puderem ser usadas.
• Você ou seu filho tiver 10 anos ou mais com um alto nível de colesterol no sangue por causa de uma condição existente em sua família (hipercolesterolemia familiar homozigótica ou HFHo). Administrado:
  • Junto a outros tratamentos para redução do colesterol.
• Tem dez anos de idade ou mais com colesterol alto no sangue por causa de uma condição existente em sua família (hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou HFHe). Administrado:
  • Isoladamente ou em combinação com outros tratamentos para redução do colesterol.
• É um adulto com um alto nível de colesterol no sangue e com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida (um histórico de ataque cardíaco, derrame ou problemas nos vasos sanguíneos). Administrado:
  • Junto a uma estatina ou outros medicamentos para redução do colesterol, se a dose máxima de estatina não reduzir os níveis de colesterol suficientemente.
  • Isoladamente ou junto a outros medicamentos para redução do colesterol quando as estatinas não funcionarem bem ou não puderem ser usadas.

Repatha é um medicamento que reduz os níveis de colesterol “ruim”, um tipo de gordura, no sangue.

Repatha contém o princípio ativo evolocumabe, um anticorpo monoclonal (um tipo de proteína especializada desenvolvida para se ligar a uma substância alvo no corpo). O evolocumabe foi desenhado para se ligar a uma substância chamada PCSK9 que afeta a capacidade do fígado de absorver colesterol. Ao ligar-se e inibindo o PCSK9, o medicamento aumenta a quantidade de colesterol que entra no fígado e assim reduz o nível de colesterol no sangue.

Repatha é usado em pacientes que não podem controlar seus níveis de colesterol apenas com dieta para redução do colesterol. Você ou seu filho deve manter a dieta para redução do colesterol enquanto estiver tomando este medicamento.

Repatha pode ajudar a prevenir ataques cardíacos, derrames e certos procedimentos cardíacos para restabelecer o fluxo sanguíneo devido à acumulação de gorduras depositadas nas suas artérias (também conhecida como doença cardiovascular aterosclerótica).

Não use Repatha se você ou seu filho for alérgico ao evolocumabe ou a qualquer componente deste medicamento.

Repatha é administrado como uma injeção sob a pele (subcutânea).

Instruções de uso

Partes da caneta

Antes do uso

Após o uso

Importante: A agulha está na parte interna do protetor amarelo de segurança.

Antes de usar a Caneta Repatha SureClick, leia estas informações importantes:

• Mantenha a caneta Repatha SureClick na embalagem original para proteger da luz durante o armazenamento.
• A caneta Repatha SureClick deve ser mantida em refrigerador (2°C a 8°C).
• É importante que você não tente aplicar a injeção em si mesmo a menos que tenha recebido treinamento do profissional de saúde que cuida de você.
• A tampa laranja da caneta Repatha SureClick contém uma cobertura para a agulha (localizada no interior da tampa) que é composta de borracha natural, que é feita de látex. Informe o profissional de saúde que cuida de você se você for alérgico ao látex.
• Mantenha a caneta Repatha SureClick fora da vista e do alcance das crianças.
• Não congele ou utilize a caneta Repatha SureClick se tiver sido congelada.
• Não agite a caneta Repatha SureClick.
• Não remova a tampa laranja da caneta Repatha SureClick até que você esteja pronto para injetar.
• Não utilize a caneta Repatha SureClick se ela tiver sido derrubada em uma superfície rígida. Parte da caneta Repatha SureClick pode estar quebrada mesmo que você não consiga ver a parte quebrada. Utilize uma nova caneta Repatha SureClick, e ligue para a Amgen no telefone: 0800 264 0800 (ligação gratuita).
• Não utilize a caneta Repatha SureClick após a data de validade.

Um profissional de saúde familiarizado com Repatha deve ser capaz de responder às suas dúvidas. Para mais informações, ligue para a Amgen no telefone: 0800 264 0800 (ligação gratuita).

Etapa 1: Prepare

Retire uma caneta Repatha SureClick da embalagem

1. Cuidadosamente puxe a caneta em sentido reto para fora da caixa.
2. Coloque a embalagem original com as canetas não utilizadas de volta no refrigerador.
3. Espere pelo menos 30 minutos para que a caneta preenchida atinja a temperatura ambiente naturalmente antes de injetar.
   • Não tente aquecer a caneta preenchida usando uma fonte de calor como água quente ou micro-ondas.
   • Não deixe a caneta na luz solar direta.
   • Não agite a caneta.
   • Não remova a tampa laranja da caneta neste momento.

Inspecione a caneta Repatha SureClick

Certifique-se de que o medicamento na janela está claro e incolor a levemente amarelo.

Verifique a data de validade.

• Não utilize a caneta preenchida se o medicamento estiver turvo ou desbotado ou se contiver quaisquer grumos, flocos ou partículas.
• Não utilize a caneta preenchida se qualquer parte parecer trincada ou quebrada.
• Não utilize a caneta preenchida se a caneta tiver sido derrubada.
• Não utilize a caneta preenchida se a tampa laranja estiver faltando ou se não estiver presa firmemente.
• Não utilize a caneta preenchida se a data de validade tiver expirado.

Em qualquer dos casos acima, utilize uma nova caneta, e ligue para a Amgen no telefone: 0800 264 0800 (ligação gratuita).

Reúna todos os materiais necessários para a injeção

Lave bem as mãos com água e sabonete.

Em uma superfície de trabalho limpa e bem iluminada, coloque:

• Uma caneta preenchida nova.
• Lenços umedecidos com álcool.
• Algodão ou gaze.
• Bandagem adesiva.
• Recipiente para descarte de objetos cortantes.
  

Prepare e limpe o local da injeção

Use apenas estes locais de injeção:

• Coxa.
• Região da barriga (abdômen), exceto cinco centímetros em torno do seu umbigo.
• Área externa da parte superior do braço (apenas se outra pessoa estiver administrando suas injeções).
  
  Limpe o local da injeção com um lenço umedecido com álcool. Espere a pele secar.
• Não toque nessa área novamente antes de injetar.
• Escolha um local diferente cada vez que aplicar uma injeção em si mesmo. Se precisar usar o mesmo local para a injeção, tenha certeza apenas de que não será no mesmo ponto utilizado da última vez.
• Não injete em áreas em que a pele seja sensível ou esteja machucada, vermelha ou rígida. Evite injetar em áreas com cicatrizes ou estrias.

Etapa 2: Prepare-se

1. Puxe a tampa laranja em sentido reto, somente quando estiver pronto para injetar. Não deixe a tampa laranja retirada por mais de 5 minutos. Isso pode resultar na evaporação do medicamento.
   
   Tampa laranja.
   É normal ver uma gota do medicamento na extremidade da agulha ou do protetor amarelo de segurança.
   • Não torça, dobre ou agite a tampa laranja.
   • Não coloque a tampa laranja de volta na caneta preenchida.
   • Não coloque os dedos dentro do protetor amarelo de segurança.

Importante: Não remova a tampa laranja da caneta preenchida até que esteja pronto para injetar.

Se você não for capaz de aplicar, por favor entre em contato com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Crie uma superfície firme no local de injeção selecionado (coxa, barriga ou região externa do antebraço), utilizando o método do estiramento ou o da prega cutânea

Método do estiramento

• Estique a pele firmemente movendo o polegar e os outros dedos em direções opostas, e criando uma área de cerca de cinco centímetros de largura.
  

Método da prega cutânea

• Faça uma prega na pele entre o polegar e os demais dedos, criando uma área de cerca de cinco centímetros de largura.
  

Importante: É importante manter a pele esticada ou a prega cutânea durante a injeção.

Etapa 3: Injete

1. Continue segurando a pele esticada ou pinçada. Com a tampa laranja retirada, coloque o protetor de segurança amarelo na pele a 90 graus. A agulha está dentro do protetor amarelo de segurança.
2. Não toque no botão cinza de aplicação ainda.
   
3. Empurre a caneta preenchida firmemente para baixo contra a pele até que pare de se mover.
   
   Importante: Você deve apertar para baixo até o fim, mas não toque no botão cinza de aplicação até que esteja pronto para injetar.
4. Quando estiver pronto para injetar, pressione o botão cinza de aplicação. Você ouvirá um clique.
   
5. Continue apertando para baixo da pele. Em seguida, levante o polegar, enquanto ainda segura a caneta preenchida na pele. A injeção pode levar cerca de 15 segundos.
   
   Nota: Após remover a caneta preenchida da pele, a agulha será automaticamente coberta.
   

Etapa 4: Conclua

Descarte a caneta preenchida usada e a tampa laranja da agulha

Descarte a caneta preenchida utilizada e a tampa laranja em um recipiente para descarte de objetos cortantes.

Converse com o profissional de saúde que cuida de você sobre o descarte adequado. Pode haver orientações locais para o descarte.

Mantenha a caneta preenchida e o recipiente para descarte de objetos cortantes fora da vista e do alcance das crianças.

• Não reutilize a caneta preenchida;
• Não recoloque a tampa na caneta preenchida ou coloque os dedos no protetor amarelo de segurança;
• Não recicle a caneta preenchida ou o recipiente para descarte de objetos cortantes nem jogue no lixo doméstico.

Examine o local da injeção

Se houver sangue, pressione algodão ou gaze sobre o local da injeção. Não esfregue o local da injeção. Utilize uma bandagem adesiva se necessário.

Perguntas Mais Frequentes

O que acontecerá se eu pressionar o botão cinza de aplicação antes de estar pronto para aplicar a injeção em minha pele?

Você pode retirar o dedo do botão cinza de aplicação e colocar a caneta preenchida de volta no local da injeção. Em seguida, você pode apertar novamente o botão cinza de aplicação.

Posso mover a caneta na pele enquanto eu escolho um local da injeção?

Você pode mover a caneta em torno do local da injeção contanto que não pressione o botão cinza de aplicação. Contudo, se você pressionar o botão cinza de aplicação e o protetor amarelo de segurança for empurrado para dentro da caneta, a injeção será iniciada.

Posso soltar o botão cinza de aplicação após o início da injeção?

Sim, você pode soltar o botão cinza de aplicação, mas continue a segurar firmemente a caneta contra a pele durante a injeção.

O botão cinza voltará à posição inicial após eu soltar o polegar?

O botão cinza de aplicação pode não voltar à posição inicial após você retirar o polegar se você tiver mantido o botão apertado durante a injeção. Isso é normal.

O que devo fazer se não ouvir um segundo clique?

Se você não ouvir um segundo clique, pode confirmar se a injeção foi concluída verificando se a janela de medicamento ficou amarela.

Quem devo procurar se precisar de ajuda para o manuseio da caneta ou para a injeção?

Um profissional de saúde familiarizado com Repatha deve ser capaz de responder às suas perguntas. Para mais informações, ligue para a Amgen no telefone: 0800 264 0800 (ligação gratuita).

Símbolos

• Este produto contém borracha natural seca;
  
• Utilização única;
   
• Cuidado, consulte os documentos anexos;
  
• Caneta preenchida de 140 mg/mL;
   
• Número do lote.
  

A dose recomendada depende da condição médica:

• Para adultos com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista, a dose é de 140 mg a cada duas semanas ou 420 mg uma vez ao mês.
• Para crianças de 10 anos de idade ou mais com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, a dose é de 140 mg a cada duas semanas ou de 420 mg uma vez por mês.
• Para adultos ou crianças com 10 anos ou mais com hipercolesterolemia familiar homozigótica, a dose inicial recomendada é de 420 mg uma vez ao mês. Após 12 semanas, o seu médico pode decidir aumentar a dose para 420 mg a cada duas semanas. Caso você ou seu filho também receba aférese, um procedimento semelhante à diálise, em que o colesterol e outras gorduras são removidos do sangue, o seu médico pode decidir iniciar o seu tratamento em uma dose de 420 mg a cada duas semanas para coincidir com seu tratamento de aférese.
• Para adultos com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida (com histórico de ataque cardíaco, derrame e problemas nos vasos sanguíneos) a dose recomendada é de 140 mg a cada duas semanas ou 420 mg uma vez ao mês.

Se seu médico prescrever uma dose de 420 mg você deverá utilizar três canetas preenchidas porque cada caneta contém apenas 140 mg do medicamento. Após atingir a temperatura ambiente, todas as injeções devem ser administradas dentro de 30 minutos.

Se seu médico decidir que você ou um cuidador pode aplicar as injeções de Repatha, você ou seu cuidador devem receber treinamento sobre como preparar e injetar Repatha corretamente. Não tente injetar Repatha antes que lhe seja mostrada a maneira correta por seu médico ou enfermeiro.

Veja as “Instruções de Uso” no final desta bula para obter orientações sobre como armazenar, preparar e administrar suas injeções ou as de seu filho de Repatha em casa.

Se estiver utilizando a caneta preenchida, posicione a ponta correta (amarela) da caneta na pele antes de injetar.

Antes de iniciar Repatha, você ou seu filho deve estar em dieta para redução do colesterol. Você ou seu filho deve continuar essa dieta para redução do colesterol enquanto estiver usando Repatha.

Se seu médico prescreveu Repatha em combinação com outro medicamento para redução do colesterol para você ou para seu filho, siga as instruções de seu médico sobre como tomar esses medicamentos em conjunto. Nesse caso, por favor, leia as instruções destes outros medicamentos também.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Use Repatha, você ou seu filho, assim que possível, após a dose perdida. Em seguida, entre em contato com seu médico que lhe dirá para quando programar as próximas doses, e siga o novo esquema exatamente como o médico orientou.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Informe ao seu médico ou farmacêutico antes de usar Repatha se você tiver:

• Doença hepática (no fígado).

A proteção da agulha da caneta preenchida SureClick é feita de borracha natural seca (um derivado do látex), que pode causar reações alérgicas.

Reações alérgicas

Repatha pode causar reações alérgicas. Ligue para o seu médico ou vá para o hospital mais próximo imediatamente se você ou seu filho tiver quaisquer sintomas de uma reação alérgica incluindo uma erupção na pele grave, vermelhidão, coceira intensa, inchaço da face ou dificuldade de respirar.

Crianças e adolescentes

O uso de Repatha não foi estudado em crianças de 10 anos de idade ou mais sendo tratadas para hipercolesterolemia familiar homozigótica.

O uso de Repatha não foi estudado em crianças abaixo de 10 anos de idade.

Gravidez e amamentação

Repatha não foi testado em mulheres grávidas. Não se sabe se Repatha fará mal ao seu feto.

Informe ou seu médico se você estiver tentando engravidar, pensa estar grávida ou ficar grávida enquanto estiver tomando Repatha.

Categoria B para gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não se sabe se Repatha é encontrado no leite materno.

É importante informar ao seu médico se você estiver amamentando ou se planeja amamentar. Seu médico irá ajudá-la a decidir se você deve interromper a amamentação ou parar de usar Repatha, considerando o benefício da amamentação para o bebê e o benefício de Repatha para a mãe.

Capacidade de dirigir e operar máquinas

Repatha apresenta pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Repatha contém sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.

Reações comuns (ocorrem em 1% a 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Gripe (febre, garganta inflamada, coriza, tosse e calafrios);
• Resfriado comum, como coriza, garganta inflamada ou infecções sinusais (nasofaringite ou infecções do trato respiratório superior);
• Sensação de enjoo (náusea);
• Dor nas costas;
• Dor nas articulações (artralgia);
• Dor muscular;
• Reações no local da injeção, como hematomas, vermelhidão, sangramento, dor ou inchaço;
• Reações alérgicas incluindo erupção cutânea (lesão da pele com vermelhidão ou inflamação);
• Cefaleia.

Reações incomuns (ocorrem em 0,1% a 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Urticária, placas vermelhas na pele acompanhadas de coceira;
• Sintomas semelhantes aos da gripe.

Reações raras (ocorrem em 0,01% a 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inchaço no rosto, boca, língua ou garganta (angioedema).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 140mg/mL

Em embalagens com 1 ou 2 canetas preenchidas SureClick.

Uso subcutâneo.

Uso adulto e pediátrico acima de 10 anos.

Cada mL contém:

Evolocumabe	140 mg
Excipientes q.s.p.	1 mL

Excipientes: prolina, ácido acético glacial, polissorbato 80, hidróxido de sódio, água para injetáveis.

Se você ou seu filho usar mais Repatha do que deveria, por favor, entre em contato com seu médico ou farmacêutico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você ou seu filho estiver tomando, se tomou recentemente ou se tomar quaisquer outros medicamentos.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica em hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista

Uma redução do LDL-C de aproximadamente 55% a 75% foi alcançada com Evolocumabe já na semana 1 e mantida durante terapia de longo prazo. A resposta máxima foi alcançada em geral dentro de 1 a 2 semanas após administração de 140 mg a cada 2 semanas e 420 mg uma vez ao mês.

Evolocumabe foi efetivo em todos os subgrupos em relação ao placebo e ezetimiba, sem diferenças notáveis observadas entre os subgrupos, como idade, etnia, sexo, região, índice de massa corpórea, risco do National Cholesterol Education Program, status atual de tabagismo, fatores de risco para doença arterial coronariana (DAC) na fase basal, história familiar de DAC prematura, status de tolerância à glicose (ou seja, diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólica, ou nenhum deles), hipertensão, dose e intensidade da estatina, PCSK9 basal não ligado, LDL-C basal e triglicérides (TG) basal.

Em 80-85% de todos os pacientes tratados com qualquer uma das doses, Evolocumabe demonstrou uma redução ≥ 50% no LDL-C entre a as semanas 10 e 12, em média. Até 99% dos pacientes tratados com qualquer uma das doses de Evolocumabe alcançaram um LDL-C de < 2,6 mmol/L e até 95% alcançaram um LDL-C < 1,8 mmol/L entre as semanas 10 e 12, em média.

Combinação à estatina e à estatina mais outras terapias hipolipemiantes

Laplace-2 foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, de 12 semanas de duração em 1.896 pacientes com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista que foram randomizados para receber Evolocumabe em combinação às estatinas (rosuvastatina, sinvastatina ou atorvastatina). Evolocumabe foi comparado com placebo nos grupos com rosuvastatina e sinvastatina e comparado com placebo e ezetimiba no grupo com atorvastatina.

Evolocumabe reduziu significantemente o LDL-C da fase basal para as semanas 10 e 12, em média, em comparação com placebo nos grupos com rosuvastatina e sinvastatina e em comparação com placebo e ezetimiba no grupo com atorvastatina (p < 0,001). Evolocumabe reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1, o VLDL-C, o TG e a Lp(a), e aumentou o HDL-C da fase basal até as semanas 10 e 12, em média, em comparação ao placebo nos grupos com rosuvastatina e sinvastatina (p < 0,05) e reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1 e a Lp(a) em comparação ao placebo e ezetimiba no grupo com atorvastatina (p < 0,001) (Tabela 1 e Tabela 2).

O Rutherford-2 foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de 12 semanas de duração em 329 pacientes com hipercolesterolemia familial heterozigótica em uso de terapias hipolipemiantes. Evolocumabe reduziu significantemente o LDL-C da fase basal até as semanas 10 e 12, em média, em comparação ao placebo (p < 0,001). Evolocumabe reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1, o VLDL-C, o TG e a Lp(a), e aumentou o HDL-C e a ApoA1 de fase basal até as semanas 10 e 12, em média, em comparação ao placebo (p < 0,05) (Tabela 1).

Tabela 1. Efeitos de tratamento de Evolocumabe em comparação com placebo em pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista – alteração percentual média da fase basal até as semanas 10 e 12, em média (%, IC 95%)

Estudo

Regime de dose

LDL-C (%)

Não HDLC (%)

ApoB (%)

CT (%)

Lp(a) (%)

VLDL-C (%)

HDL-C (%)

TG (%)

ApoA1 (%)

Relação CT/ HDL-C (%)

Relação ApoB/ ApoA1 (%)

Laplace-2 (HDM) (grupos combinados com rosuvastatina, sinvastatina e atorvastatina)

140 mg a cada 2 semanas (N = 555)

-72b (-75, -69)

-60b (-63, -58)

-56b (-58, -53)

-41b (-43, -39)

-30b (-35, -25)

-18b (-23, -14)

6b (4, 8)

-17b (-22, -13)

3b (1, 5)

-45b (-47, -42)

-56b (-59, -53)

420 mg ao mês (N = 562)

-69b (-73, -65)

-60b (-63, -57)

-56b (-58, -53)

-40b (-42, -37)

-27b (-31, -24)

-22b (-28, -17)

8b (6, 10)

-23b (-28, -17)

5b (3, 7)

-46b (-48, -43)

-58b (-60, -55)

Rutherford 2 (HFHe)

140 mg a cada 2 semanas (N = 110)

-61b (-67, -55)

-56b (-61, -51)

-49b (-54, -44)

-42b (-46, -38)

-31b (-38, -24)

-22b (-29, -16)

8b (4, 12)

-23b (-29, -15)

7a (3, 12)

-47b (-51, -42)

-53 (-58, -48)

420 mg ao mês (N = 110)

-66b (-72, -61)

-60b (-65, -55)

-55b (-60, -50)

-44b (-48, -40)

-31b (-38, -24)

-16b (-23, -8)

9b (5, 14)

-17b (-24, -9)

5a (1, 9)

-49b (-54, -44)

-56b (-61, -50)

HDM = hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista; HFHe = hipercolesterolemia familiar heterozigótica.
^a valor de p < 0,05 quando comparado com placebo.
^b valor de p < 0,001 quando comparado com placebo.

Terapia para indivíduos intolerantes à estatina

O GAUSS-2 foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por ezetimiba, de 12 semanas de duração em 307 pacientes que eram intolerantes à estatina ou incapazes de tolerar uma dose efetiva de uma estatina. Evolocumabe reduziu significantemente o LDL-C em comparação com a ezetimiba (p < 0,001). Evolocumabe reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1 e a Lp(a) de fase basal até as semanas 10 e 12, em média, em comparação com ezetimiba (p < 0,001) (Tabela 2).

Tratamento na ausência de estatina

O Mendel-2 foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e por ezetimiba, de 12 semanas de duração com Evolocumabe em 614 pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista. Evolocumabe reduziu significantemente o LDL-C da fase basal até as semanas 10 e 12, em média, em comparação tanto com placebo quanto com ezetimiba (p < 0,001). Evolocumabe reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1, e a Lp(a) da fase basal até as semanas 10 e 12, em média, em comparação tanto com placebo quanto com ezetimiba (p < 0,001) (Tabela 2).

Tabela 2. Efeitos de tratamento de Evolocumabe em comparação com ezetimiba em pacientes com hiperlipidemia primária e dislipidemia mista – alteração percentual média da fase basal até as semanas 10 e 12, em média (%, IC 95%)

Estudo

Regime de dose

LDL-C (%)

Não HDLC (%)

ApoB (%)

CT (%)

Lp(a) (%)

VLDL-C (%)

HDL-C (%)

TG (%)

ApoA1 (%)

Relação CT/ HDL-C (%)

Relação ApoB/ ApoA1 (%)

Laplace-2 (HDM) (grupo combinado de atorvastatina)

140 mg a cada 2 semana (N = 219)

-43c (-50, -37)

-34c (-39, -30)

-34c (-38, -30)

-23c (-26, -19)

-30c (-35, -25)

-1 (-7, 5)

7c (4, 10)

-2 (-9, 5)

7c (4, 9)

-27c (-30, -23)

-38c (-42, -34)

420 mg ao mês (N = 220)

-46c (-51, -40)

-39c (-43, -34)

-40c (-44, -36)

-25c (-29, -22)

-33c (-41, -26)

-7 (-20, 6)

8c (5, 12)

-8 (-21, -5)

7c (2, 11)

-30c (-34, -26)

-42c (-47, -38)

Gauss-2 (intolerante a estatina)

140 mg a cada 2 semana (N = 103)

-38b (-44, -33)

-32b (-36, -27)

-32b (-37, -27)

-24b (-28, -20)

-24b (-31, -17)

-2 (-10, 7)

5 (1, 10)

-3 (-11, 6)

5a (2, 9)

-27b (-32, -23)

-35b (-40, -30)

420 mg ao mês (N = 102)

-39b (-44, -35)

-35b (-39, -31)

-35b (-40, -30)

-26b (-30, -23)

-25b (-34, -17)

-4 (-13, 6)

6 (1, 10)

-6 (-17, 4)

3 (-1, 7)

-30b (-35, -25)

-36b (-42, -31)

Mendel-2 (tratamento na ausência de estatina)

140 mg a cada 2 semana (N = 153)

-40b (-44, -37)

-36b (-39, -32)

-34b (-37, -30)

-25b (-28, -22)

-22b (-29, -16)

-7 (-14, 1)

6a (3, 9)

-9 (-16, -1)

3 (0, 6)

-29b (-32, -26)

-35b (-39, -31)

420 mg ao mês (N = 153)

-41b (-44, -37)

-35b (-38, -33)

-35b (-38, -31)

-25b (-28, -23)

-20b (-27, -13)

-10 (-19, -1)

4 (1, 7)

-9 (-18, 0)

4 a (1, 7)

-28b (-31, -24)

-37b (-41, -32)

HDM = hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista.
^a valor de p < 0,05 quando comparado com ezetimiba.
^b valor de p < 0,001 quando comparado com ezetimiba.
^c valor de p nominal < 0,001 quando comparado com ezetimiba.

Eficácia de longo prazo em hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista

O Descartes foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de 52 semanas de duração em 901 pacientes com hiperlipidemia que estavam recebendo apenas dieta, atorvastatina, ou uma combinação de atorvastatina e ezetimiba. 420 mg de Evolocumabe uma vez ao mês reduziu significantemente o LDL-C da fase basal até a semana 52 em comparação com placebo (p < 0,001). Os efeitos de tratamento foram sustentados ao longo de 1 ano conforme demonstrado pela redução no LDL-C desde a semana 12 até a semana 52. A redução no LDL-C da fase basal até a semana 52 em comparação com o placebo foi consistente em todas as terapias hipolipemiantes de base otimizadas para o LDL-C e risco cardiovascular.

Evolocumabe reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1, o VLDL-C, o TG, e a Lp(a), e aumentou o HDL-C e a ApoA1 na semana 52 em comparação com placebo (p < 0,001) (Tabela 3).

Tabela 3. Efeitos de tratamento de Evolocumabe em comparação com placebo em pacientes com hiperlipidemia primária e dislipidemia mista – alteração média percentual de fase basal até a semana 52 (%, IC 95%)

Estudo

Regime de dose

LDL-C (%)

Não HDLC (%)

ApoB (%)

CT (%)

Lp(a) (%)

VLDL-C (%)

HDL-C (%)

TG (%)

ApoA1 (%)

Relação CT/ HDL-C (%)

Relação ApoB/ ApoA1 (%)

Descartes

420 mg ao mês (N = 599)

-59b (-64, -55)

-50b (-54, -46)

-44b (-48, -41)

-33b (-36, -31)

-22b (-26, -19)

-29b (-40, -18)

5b (3, 8)

-12b (-17, -6)

3a (1, 5)

-37b (-40, -34)

-46b (-50, -43)

^a valor de p nominal < 0,001 quando comparado com placebo.
^b valor de p < 0,001 quando comparado com placebo.

O Osler e Osler-2 são dois estudos em andamento, randomizados, controlados, em regime aberto para avaliar a segurança e a eficácia de Evolocumabe no longo prazo em pacientes que completaram tratamento em estudo “anterior”. Em cada extensão do estudo, os pacientes foram randomizados 2:1 para receber Evolocumabe mais tratamento padrão (grupo com evolocumabe) ou apenas tratamento padrão (grupo controle) pelo primeiro ano do estudo. Ao final do primeiro ano (semana 52 no Osler e semana 48 no Osler-2), os pacientes foram elegíveis a entrar no grupo Evolocumabe no qual todos os pacientes puderam receber Evolocumabe em regime aberto por adicionais 4 anos (Osler) e 1 ano (Osler-2).

Um total de 1.324 pacientes participaram do Osler. 420 mg de Evolocumabe uma vez ao mês reduziu significantemente o LDL-C da fase basal até a semana 12 e a semana 52 em comparação com o controle (p < 0,001). Os efeitos do tratamento foram mantidos por 124 semanas conforme demonstrado pela redução no LDL-C a partir da semana 12 no estudo primário até a semana 112 na extensão em regime aberto. Um total de 2.928 pacientes foram incluídos no Osler-2. Evolocumabe reduziu significantemente o LDL-C da fase basal dentro de 12 semanas em comparação com controle (p < 0,001). Efeitos do tratamento foram mantidos conforme demonstrado pela redução no LDL-C da semana 12 a semana 24 na extensão em regime aberto. Evolocumabe reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1, o VLDL-C, o TG, e a Lp(a), e aumentou o HDL-C e a ApoA1 da fase basal até a semana 52 no estudo Osler e até a semana 24 no estudo Osler-2 em comparação com controle (p < 0,001). O LDL-C e outros parâmetros lipídicos retornaram à fase basal dentro de 12 semanas após a descontinuação de Evolocumabe no início do Osler ou Osler-2 sem evidências de rebote.

O TAUSSIG é um estudo em andamento multicêntrico, em regime aberto de extensão de 5 anos para avaliar a segurança e a eficácia de longo prazo de Evolocumabe, como um adjuvante a outras terapias hipolipemiantes, em pacientes com hipercolesterolemia familiar grave, incluindo hipercolesterolemia familiar homozigótica. Um total de 102 pacientes com hipercolesterolemia familiar grave e 96 pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica foram incluídos no TAUSSIG. Todos os pacientes no estudo foram inicialmente tratados com 420 mg de Evolocumabe uma vez ao mês exceto por aqueles recebendo aférese na inclusão, que iniciaram com 420 mg de Evolocumabe a cada 2 semanas. A frequência de doses em pacientes que não estavam fazendo aférese pôde ser titulada até 420 mg uma vez a cada 2 semanas com base na resposta do LDL-C e níveis de PCSK9. O uso de longo prazo de Evolocumabe demonstrou um efeito de tratamento sustentável como evidenciado pela redução do LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar grave (Tabela 4).

Alterações em outros parâmetros lipídicos (CT, ApoB, não HDL-C, CT/HDL-C e ApoB/ApoA1) também demonstraram um efeito sustentado da administração de Evolocumabe a longo prazo em pacientes com hipercolesterolemia familiar grave.

Tabela 4. Efeito de Evolocumabe sobre o LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar grave – alteração percentual mediana da fase basal até a semana 36 da extensão em regime aberto

População de pacientes (N)	Semana 12 da OLE (n = 16)	Semana 24 da OLE (n = 8)	Semana 36 da OLE (n = 5)
HF grave (N = 102)	-47	-45	-48

OLE = extensão em regime aberto.
N (n) = Número de pacientes avaliáveis (N) e pacientes com valores de LDL observados na visita programada específica (n) na série de análise interina de hipercolesterolemia familiar grave.

A segurança a longo prazo da manutenção de níveis muito baixos de LDL-C (ou seja, < 0,65 mmol/L, [< 25 mg/dL]) ainda não foi estabelecida. Os dados disponíveis demonstram que não existem diferenças clinicamente significativas entre os perfis de segurança de pacientes com níveis de LDL-C < 0,65 mmol/L e aqueles com maior LDL-C.

Tratamento de hipercolesterolemia familiar homozigótica

O Tesla foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de 12 semanas de duração em 49 pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica entre 12 e 65 anos. Evolocumabe 420 mg uma vez ao mês como um adjuvante a outras terapias hipolipemiantes (por exemplo, estatinas, sequestradores de ácido biliar), reduziram significantemente o LDL-C e a ApoB na semana 12 em comparação com placebo (p < 0,001) (Tabela 5). As alterações em outros parâmetros lipídicos (CT, não HDL-C, relação CT/HDL-C, e relação ApoB/ApoA1) também demonstraram um efeito de tratamento após a administração de Evolocumabe em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.

Tabela 5. Efeitos de tratamento de Evolocumabe em comparação com placebo em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica – alteração média percentual desde a fase basal até a semana 12 (%, IC 95%)

Estudo	Regime de dose	LDL-C (%)	Não HDLC (%)	ApoB (%)	CT (%)	Lp(a) (%)	VLDL-C (%)	HDL-C (%)	TG (%)	Relação CT/ HDL-C (%)	Relação ApoB/ ApoA1 (%)
Tesla (HFHo)	420 mg ao mês (N = 33)	-32b (-45, -19)	-30a (-42, -18)	-23b (-35, -11)	-27a (-38, -16)	-12 (-25, 2)	-44 (-128, 40)	-0,1 (-9, 9)	0,3 (-15, 16)	-26a (-38, -14)	-28a (-39, -17)

HFHo = hipercolesterolemia familiar homizigotica.
^a valor de p nominal < 0,001 quando comparado com placebo.
^b valor de p < 0,001 quando comparado com placebo.

Eficácia de longo prazo na hipercolesterolemia familiar homozigótica

No TAUSSIG, o uso de longo prazo de Evolocumabe demonstrou um efeito de tratamento sustentado conforme evidenciado pela redução de aproximadamente 20% a 30% do LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica que não estejam em aférese e aproximadamente 15% a 25% em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica em aférese (Tabela 6). As alterações em outros parâmetros lipídicos (CT, ApoB, não HDL-C, relação CT/HDL-C, e relação ApoB/ApoA1) também demonstraram um efeito de longo prazo sustentado após administração de Evolocumabe em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Reduções no LDL-C e alterações em outros parâmetros lipídicos em 13 pacientes adolescentes (entre 12 e 18 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar homozigótica são comparáveis àqueles na população de estudo de hipercolesterolemia familiar homozigótica global.

Tabela 6. Efeito de Evolocumabe sobre o LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica – alteração média percentual da fase basal até a semana 36 da extensão em regime aberto

População de pacientes (N)	Semana 12 da OLE	Semana 24 da OLE	Semana 36 da OLE
HFHo (N = 96)	-20 (n = 70)	-23 (n = 46)	-24 (n = 30)
Não aférese (N = 65)	-22 (n = 46)	-24 (n = 33)	-24 (n = 27)
Aférese (N = 31)	-17 (n = 24)	-20 (n = 13)	-21 (n = 3)

OLE = extensão em regime aberto.
N (n) = Número de pacientes avaliáveis (N) e pacientes com os valores do LDL observados na visita específica programada (n) na série de análise interina de HFHo.

Efeito na carga da doença aterosclerótica

Os efeitos de Evolocumabe 420 mg uma vez ao mês sobre a carga da doença aterosclerótica, conforme mensurado por ultrassom intravascular (IVUS), foram avaliados em um estudo controlado por placebo, randomizado, duplo-cego, de 78 semanas, realizado com 968 pacientes com doença arterial coronariana em uma base estável da terapia de estatina em dose ótima. Evolocumabe reduziu tanto o volume de ateroma percentual (PAV. 1,01% [IC de 95% 0,64, 1,38], p < 0,0001) quanto o volume de ateroma total (TAV; 4,89 mm3 [IC 95% 2,53, 7,25], p < 0,0001) em comparação ao placebo. A regressão aterosclerótica foi observada em 64,3% (IC 95% 59,6, 68,7) e 47,3% (IC 95% 42,6, 52,0) dos pacientes que receberam Evolocumabe ou placebo respectivamente, quando avaliados por PAV. Quando medida por TAV, a regressão aterosclerótica foi observada em 61,5% (IC 95% 56,7, 66,0) e 48,9% (IC 95% 44,2, 53,7) dos pacientes que receberam Evolocumabe ou placebo, respectivamente. O estudo não investigou a correlação entre a progressão da doença aterosclerótica e os eventos cardiovasculares.

Redução do risco cardiovascular em adultos com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida

O Estudo de Desfechos Evolocumabe (Fourier) foi um estudo randomizado, duplo-cego, dirigido por eventos com 27.564 participantes, com idade entre 40 e 86 anos (idade média 62,5 anos), com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida; 81% haviam sofrido evento prévio de infarto do miocárdio (IM), 19% haviam sofrido evento prévio de acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi) e 13% tinham doença arterial periférica. Mais de 99% dos pacientes recebiam estatina de intensidade moderada a alta e, pelo menos um outro medicamento cardiovascular, como agentes anti-plaquetários, beta-bloqueadores, inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores de angiotensina; o LDL-C mediano na linha basal (Q1, Q3) era de 2,4 mmol/L (2,1, 2,8). O risco CV absoluto estava equilibrado entre os grupos de tratamento, além do evento índice, todos os pacientes tiveram pelo menos um fator de risco CV principal ou dois fatores de risco menores; 80% tinham hipertensão, 36% tinham diabetes melitus e 28% eram fumantes diários. Os pacientes foram randomizados 1:1 para Evolocumabe (140 mg a cada duas semanas ou 420 mg uma vez ao mês) ou placebo correspondente; a duração média do acompanhamento do paciente foi de 26 meses.

Uma redução substancial do LDL-C foi observada durante todo o estudo, com faixas de LDL-C medianas atingidas de 0,8 a 0,9 mmol/L em cada avaliação; 25% dos pacientes atingiram uma concentração de LDL-C menor que 0,5 mmol/L. Apesar dos níveis muito baixos de LDL-C atingidos, não foram observados novos problemas de segurança; as frequências de nova ocorrência de diabetes e eventos cognitivos foram comparáveis em pacientes que atingiram níveis de LDL-C < 0,65 mmol/L e aqueles com LDL-C mais alto.

Evolocumabe reduziu significativamente o risco de eventos cardiovasculares definidos como a composição de tempo até o primeiro evento de morte CV, Infarto do Miocárdio (IM), revascularização coronária ou hospitalização por angina instável (vide Tabela 7); as curvas de Kaplan-Meier para desfechos compostos primários e secundários separados em aproximadamente cinco meses (ver figura 1 para a curva Kaplan-Meier de três anos do MACE). O risco relativo do composto MACE (morte CV, IM ou acidente vascular cerebral) foi significativamente reduzido em 20%.O efeito do tratamento foi consistente eem todos os subgrupos (incluindo idade, tipo de doença, LDLC inicial, intensidade da estatina no início do tratamento, uso de ezetimiba e diabetes) e foi direcionado por uma redução no risco de infarto do miocárdio, derrame e revascularização coronariana; não foi observada diferença significativa na mortalidade cardiovascular geral; no entanto, o estudo não foi desenhado para detectar tal diferença.

Tabela 7. Efeito de Evolocumabe sobre eventos cardiovasculares maiores

-	Placebo (N = 13.780) n (%)	Evolocumabe (N = 13.784) n (%)	Taxa de riscoa (IC 95%)	valor-p b
MACE+ (composto de MACE, revascularização coronária ou hospitalização para angina instável)	1.563 (11,34)	1.344 (9,75)	0,85 (0,79, 0,92)	< 0,0001
MACE (composto de morte CV, IM ou derrame)	1.013 (7,35)	816 (5,92)	0,80 (0,73, 0,88)	< 0,0001
Morte cardiovascular	240 (1,74)	251 (1,82)	1,05 (0,88, 1,25)	0,62
Mortalidade por todas as causas	426 (3,09)	444 (3,22)	1,04 (0,91, 1,19)	0,54
Infarto do miocárdio (fatal/não-fatal)	639 (4,64)	468 (3,40)	0,73 (0,65, 0,82)	< 0,0001c
Derrame (fatal/não-fatal)d	262 (1,90)	207 (1,50)	0,79 (0,66, 0,95)	0,0101c
Revascularização coronária	965 (7,00)	759 (5,51)	0,78 (0,71, 0,86)	< 0,0001c
Hospitalização por angina instávele	239 (1,7)	236 (1,7)	0,99 (0,82, 1,18)	0,89

^a Com base em um modelo de Cox estratificado pelos fatores de estratificação da randomização coletados por IVRS.
^b Teste de log-rank bilateral estratificado por fatores de estratificação da randomização coletados por IVRS.
^c Significancia nominal.
^d O efeito do tratamento no acidente vascular cerebral foi impulsionado por uma redução no risco de acidente vascular cerebral isquêmico; não houve efeito sobre acidente vascular cerebral hemorrágico ou indeterminado.
^e Avaliação do tempo até a hospitalização para angina instável foi ad-hoc.

Figura 1. Tempo até um evento MACE (composto de morte CV, IM ou derrame); Kaplan-Meier de três anos

População pediátrica

Existem poucos dados disponíveis sobre o uso de Evolocumabe na população pediátrica. Quatorze pacientes entre ≥ 12 e < 18 anos de idade com hipercolesterolemia familiar homozigótica foram incluídos nos estudos clínicos. Não foram observadas diferenças globais na segurança ou eficácia entre os pacientes adultos e adolescentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Vide “Como usar o Evolocumabe?” para informação sobre uso pediátrico.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacológico: Outros agentes lipideos modificantes.

Mecanismo de ação

O evolocumabe liga-se seletivamente à PCSK9 e evita que a PCSK9 circulante se ligue ao receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDLR) na superfície das células do fígado, impedindo assim a degradação do LDLR mediada pela PCSK9. O aumento das concentrações do LDLR no fígado resulta em reduções no LDL-colesterol (LDL-C sérico).

Efeitos farmacodinâmicos

Nos estudos clínicos, Evolocumabe reduziu a PCSK9 não ligada, o LDL-C, o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1, o VLDL-C, o TG e a Lp(a), e aumentou o HDL-C e a ApoA1 em pacientes com hiperlipidemia primária e dislipidemia mista.

Uma única administração subcutânea de 140 mg ou 420 mg de Evolocumabe resultou na supressão máxima da PCSK9 circulante não ligada em 4 horas seguida por uma redução no LDL-C que alcançou um nadir médio de resposta em 14 e 21 dias, respectivamente. As alterações na PCSK9 não ligada e nas lipoproteínas séricas foram reversíveis com a descontinuação de Evolocumabe. Não foi observado aumento na PCSK9 não ligada ou no LDL-C acima dos valores da fase basal durante interrupção de evolocumabe sugerindo que mecanismos compensatórios para aumentar a produção de PCSK9 e de LDL-C não ocorrem durante o tratamento.

Regimes subcutâneos de 140 mg a cada 2 semanas e 420 mg uma vez ao mês foram equivalentes em média de redução do LDL-C (entre as semanas 10 a 12), resultando em -72% a -57% em relação a fase basal em comparação com o placebo. O tratamento com Evolocumabe resultou em redução semelhante do LDL-C quando usado isoladamente ou em combinação com outra terapia hipolipemiantes.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e distribuição

Após uma única dose subcutânea de 140 mg ou 420 mg de Evolocumabe administrada a adultos saudáveis, o pico mediano das concentrações séricas foi obtido em 3 a 4 dias. A administração da dose única subcutânea de 140 mg resultou em uma Cmáx média (DP) de 13,0 (10,4) μg/mL e ASC média (DP) de 96,5 (78,7) dia•μg/mL. A administração da dose subcutânea única de 420 mg resultou em uma Cmáx média (DP) de 46,0 (17,2) μg/mL e ASC média (DP) de 842 (333) dia•μg/mL. Três doses subcutâneas de 140 mg foram bioequivalentes à dose subcutânea única de 420 mg. A biodisponibilidade absoluta após a dose subcutânea foi determinada como sendo de 72% a partir de modelos farmacocinéticos.

Após uma única dose intravenosa de 420 mg de Evolocumabe, o volume de distribuição médio (DP) no estado de equilíbrio dinâmico foi estimado como sendo 3,3 (0,5) L, sugerindo que evolocumabe tem limitada distribuição tecidual.

Biotransformação

Evolocumabe é composto unicamente por aminoácidos e carboidratos como imunoglobulina e é improvável que seja eliminado via mecanismos metabólicos hepáticos. O seu metabolismo e eliminação devem seguir as vias de depuração de imunoglobulina, resultando na degradação em pequenos peptídios e aminoácidos individuais.

Eliminação

O evolocumabe tem uma meia-vida efetiva de 11 a 17 dias. Em pacientes com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista em alta dose de estatina, a exposição sistêmica de evolocumabe era ligeiramente mais baixa do que em pacientes com dose baixa a moderada de estatina (a relação da ASC 0,74 [IC 90% 0,29; 1,9]). Um aumento de aproximadamente 20% no clearance é em parte mediado pelas estatinas aumentando a concentração de PCSK9 que não teve impacto adverso sobre o efeito farmacodinâmico de evolocumabe sobre os lipídios. Análise farmacocinética da população não revelou diferenças significativas nas concentrações séricas de evolocumabe em pacientes hipercolesterolêmicos (hipercolesterolemia familiar ou hipercolesterolemia não familiar) recebendo estatinas concomitantes.

Linearidade/não linearidade

Após uma única dose intravenosa de 420 mg, a depuração sistêmica média (DP) foi estimado como sendo 12 (2) mL/hr. Nos estudos clínicos com doses subcutâneas repetidas ao longo de 12 semanas, foram observados aumentos na exposição proporcionais à dose com regimes de dose de 140 mg e maiores. Um acúmulo de aproximadamente duas ou três vezes foi observado nas concentrações séricas (Cmin [DP] 7,21 [6,6]) após doses de 140 mg a cada 2 semanas ou após doses de 420 mg administradas uma vez ao mês (Cmin [DP] 11,2 [10,8]), e concentrações séricas aproximaram-se do estado de equilíbrio dinâmico em 12 semanas de administração.

Não foram observadas alterações dependentes do tempo nas concentrações séricas de evolocumabe ao longo de un período de 124 semanas.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh classe A). Doses subcutâneas únicas de 140 mg de Evolocumabe foram estudadas em 8 pacientes com insuficiência hepática leve, 8 pacientes com insuficiência hepática moderada e 8 indivíduos saudáveis. Encontrou-se que a exposição ao evolocumabe foi aproximadamente 40% a 50% menor em comparação com indivíduos saudáveis. Contudo, verificou-se que as concentrações basais de PCSK9 e o grau e curso de tempo de neutralização da PCSK9 eram semelhantes entre os pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada e indivíduos saudáveis. Isso resultou em semelhante curso temporal e extensão da redução absoluta do LDL-C. Evolocumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C).

Peso corporal

O peso corporal foi uma significante co-variável na análise de farmacocinética da população impactando as concentrações de minímas de evolocumabe, no entanto não houve impacto na redução do LDL-C. Após repetidas administrações subcutâneas de 140 mg a cada 2 semanas, as concentrações mínimas na semana 12 foram 147% maiores e 70% menores em pacientes de 69 kg e 93 kg, respectivamente, do que de indivíduos típicos de 81 kg. Um impacto menor do peso corporal foi observado com repetidas doses subcutâneas de evolocumabe 420 mg.

Populações especiais

Análises farmacocinéticas de população sugerem que não são necessários ajustes de dose para idade, etnia ou sexo. A farmacocinética de Evolocumabe foi influenciada pelo peso corpóreo sem ter qualquer impacto notável sobre a redução do LDL-C. Portanto, não há necessidade de ajustes de dose com base no peso corpóreo.

Uma análise farmacocinética da população de dados integrados a partir dos estudos clínicos de Evolocumabe não revelaram uma diferença na farmacocinética entre os pacientes sem insuficiência renal e pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Doses subcutâneas simples de 140 mg de Evolocumabe foram estudadas em seis pacientes com função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] ≥ 90 mL/min/1,73 m²), seis pacientes com insuficiência renal grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²), e seis pacientes com doença renal em estágio final (ESRD) recebendo hemodiálise. A exposição média à evolocumabe, conforme avaliado por Cmáx, foi considerada como sendo de aproximadamente 30% a 45% menor em pacientes com insuficiência renal grave e ESRD em comparação aos pacientes com função renal normal. O tmáx mediano foi semelhante em todos os grupos. A farmacodinâmica e a segurança de Evolocumabe em pacientes com insuficiência renal grave e ESRD foram semelhantes nos pacientes com função renal normal, e não houve diferenças clinicamente significativas na redução de LDL-C. Logo, nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência renal grave ou ESRD recebendo hemodiálise.

Conservar sob refrigeração (2°C a 8°C). Não congelar.

Conservar dentro da embalagem original para proteger da luz.

Sua caneta preenchida Sureclick deverá ser mantida fora do refrigerador para atingir a temperatura ambiente (até 30°C) antes da injeção. Isso tornará a injeção mais confortável. Após remoção do refrigerador Repatha poderá ser mantido em temperatura ambiente (até 30°C) na embalagem original e deve ser usado dentro de 7 dias.

Não jogue fora quaisquer medicamentos pelo esgoto ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu médico ou farmacêutico como descartar os medicamentos que você não usa mais.

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