Bula do Repaglinida

A Repaglinida é indicada para pacientes com Diabetes Tipo 2 (diabetes mellitus não-insulinodependente - DMNID), cuja hiperglicemia não pode mais ser controlada satisfatoriamente por dieta, redução de peso ou exercícios. A Repaglinida também é indicada em associação à metformina em pacientes com Diabetes Tipo 2 que não estejam sendo satisfatoriamente controlados apenas com a metformina. O tratamento deve ser iniciado como adjuvante à dieta e exercícios físicos para diminuir a glicemia nas refeições.

Repaglinida não deve ser usado nos seguintes casos:

• Reconhecida hipersensibilidade à Repaglinida ou a qualquer um dos excipientes do Repaglinida;
• Diabetes do tipo 1 (diabetes mellitus insulinodependente: DMID), peptídeo c negativo;
• Cetoacidose diabética, com ou sem coma;
• Gravidez e lactação;
• Crianças;
• Disfunções renais ou hepáticas graves; e;
• Terapia concomitante com outros medicamentos, que interfiram na ação da Repaglinida (por exemplo, que inibam ou induzam CYP3A4).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Este medicamento não deve ser utilizado por lactantes sem orientação médica.

A Repaglinida é administrada por via oral, no período pré-prandial e titulada individualmente para otimizar o controle glicêmico. Além da auto-monitoração usual da glicemia e/ou glicosúria, a glicemia do paciente deve ser monitorada periodicamente pelo médico para determinação da dose mínima eficaz para o paciente. Os níveis de hemoglobina glicosilada também podem ser importantes na monitoração da resposta do paciente à terapia. Essa monitoração periódica é necessária para detectar redução inadequada da glicemia na dose máxima recomendada (falha primária) e perda de resposta hipoglicemiante adequada após um período inicial de eficácia (falha secundária).

A administração a curto prazo da Repaglinida pode ser suficiente durante períodos de perda transitória do controle da glicemia em pacientes com Diabetes Tipo 2, que são normalmente bem controlados com dieta.

Dose inicial

A dose deve ser determinada pelo médico, de acordo com as necessidades do paciente. A dose inicial recomendada é de 0,5 mg. Deve-se respeitar um intervalo de aproximadamente uma a duas semanas entre as etapas de titulação (conforme determinado pela resposta da glicemia). No caso de pacientes submetidos anteriormente a tratamento com outro agente hipoglicemiante oral, recomenda-se uma dose inicial de 1 mg.

Manutenção

A dose única máxima recomendada é de 4 mg, administrada com as principais refeições. A dose máxima diária total não deve exceder 16 mg.

Grupos específicos de pacientes

A Repaglinida é primariamente excretada por via biliar, portanto a excreção não é afetada por disfunções renais.

Somente 8% da dose de Repaglinida é excretada através dos rins e a depuração plasmática total do produto diminui em pacientes com insuficiência renal. Como a sensibilidade à insulina é maior em pacientes diabéticos com insuficiência renal, deve-se tomar cuidado ao titular as doses destes pacientes.

Não há estudos clínicos em pacientes com mais de 75 anos de idade e com insuficiência hepática.

Em pacientes debilitados ou desnutridos, as doses iniciais e de manutenção devem ser mantidas e a titulação da dose deve ser cuidadosa para evitar reações hipoglicêmicas.

Pacientes em tratamento com outros agentes hipoglicemiantes orais (AHO)

Os pacientes podem ser transferidos diretamente de outros agentes hipoglicemiantes para a Repaglinida.

No entanto, não existe relação exata de dose entre a Repaglinida e os outros agentes hipoglicemiantes orais.

A dose inicial máxima recomendada para pacientes transferidos para a Repaglinida é de 1 mg, administrada antes das refeições principais.

Terapia combinada

A Repaglinida pode ser administrada em associação à metformina, quando a glicemia não for suficientemente controlada com a metformina em monoterapia. Nesse caso, deve-se manter a dose da metformina e administrar Repaglinida concomitantemente. A dose inicial de Repaglinida é de 0,5 mg, tomada antes das principais refeições; a titulação é feita de acordo com a resposta da glicemia, como na monoterapia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Em um estudo clínico com pacientes portadores de Diabetes Tipo 2, a Repaglinida foi administrada semanalmente em doses escalonadas de 4 mg - 20 mg, 4 vezes ao dia, durante um período de 6 semanas.

Não foram detectados problemas quanto à segurança do produto. Como neste estudo houve prevenção da hipoglicemia pelo aumento da ingestão de calorias, uma superdose relativa pode resultar em efeito hipoglicemiante exagerado com desenvolvimento de sintomas hipoglicêmicos (tontura, sudorese, tremor, cefaleia etc.). Caso ocorram esses sintomas, devem ser tomadas medidas adequadas para corrigir o baixo nível de glicemia (carboidratos orais).

A hipoglicemia mais grave com convulsão, perda da consciência ou coma deve ser tratada com glicose intravenosa.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Sabe-se que vários fármacos influenciam o metabolismo da glicose, portanto possíveis interações devem ser consideradas pelo médico.

As substâncias a seguir podem aumentar o efeito hipoglicemiante da Repaglinida: 

• Inibidores da monoaminooxidase (IMAO), agentes betabloqueadores não seletivos, inibidores da ECA ou enzima conversora de angiotensina, salicilatos, antiinflamatórios não-esteróides (NSAIDS), octreotídeo, álcool e esteróides anabólicos.

As substâncias a seguir podem reduzir o efeito hipoglicemiante da Repaglinida:

• Contraceptivos orais, tiazidas, corticosteróides, danazol, hormônios tireoideanos e simpatomiméticos. Quando da administração ou suspensão desses medicamentos a pacientes submetidos a tratamento com Repaglinida, o paciente deve ser rigorosamente observado quanto a alterações no controle glicêmico.

A Repaglinida, quando administrada a voluntários saudáveis, não apresentou efeito clinicamente importante sobre os parâmetros farmacocinéticos da digoxina, teofilina ou varfarina no estado de equilíbrio, portanto, não é necessário o ajuste posológico destes compostos durante sua co-administração com a Repaglinida.

A co-administração da cimetidina com doses múltiplas de Repaglinida não alterou significativamente a absorção, distribuição e a ação hipoglicêmica da Repaglinida.

Os agentes betabloqueadores podem mascarar os sintomas de hipoglicemia. O álcool pode intensificar e prolongar o efeito hipoglicemiante da Repaglinida.

Estudos in vitro indicam que a Repaglinida é primariamente metabolizada pelo sistema enzimático citocromo CYP3A4.

Embora não tenham sido realizados estudos in vivo, acredita-se que inibidores CYP3A4, como cetoconazol, itraconazol, eritromicina, fluconazol e mibefradil aumentem os níveis plasmáticos da Repaglinida. Compostos que induzem o CYP3A4, como rifampicina ou fenitoína, podem diminuir os níveis plasmáticos da Repaglinida. Uma vez que não se conhece a magnitude do efeito indutor ou inibidor, a combinação destas drogas é contraindicada.

Devem ser consideradas potenciais interações quando a Repaglinida é usada conjuntamente com outras drogas secretadas principalmente pela bile, como é o caso da Repaglinida.

Resultados de Eficácia

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Após administração oral de Repaglinida a pacientes com Diabetes Tipo 2, observou-se que a resposta insulinotrópica à refeição ocorreu num prazo de 30 minutos, causando efeito hipoglicemiante durante o período da refeição. Os níveis elevados de insulina, porém, não persistiram além do período da refeição.

Os níveis plasmáticos de Repaglinida diminuíram rapidamente e observaram-se baixas concentrações plasmáticas do fármaco em pacientes com Diabetes Tipo 2 quatro horas após sua administração. Uma redução da glicemia dose-dependente foi comprovada com a administração de doses de 0,5 mg a 4 mg de Repaglinida.

Resultados de estudos clínicos demostraram que a Repaglinida é dosada de maneira ótima em relação às principais refeições (dosagem pré-prandial).

As doses devem ser preferivelmente administradas 15 minutos antes da refeição.

Características Farmacológicas

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Modo de Ação

O Diabetes Tipo 2 é uma doença na qual o pâncreas não produz insulina suficiente para controlar o nível de glicose no sangue, sendo também conhecida como Diabetes mellitus não-insulinodependente (DMNID) ou Diabetes que se manifesta na idade madura. Repaglinida auxilia o pâncreas a produzir mais insulina no momento das refeições, sendo usado para controlar o Diabetes nos casos em que dietas, exercícios e redução de peso isoladamente não mais forem suficientes para controlar (ou diminuir) os níveis de glicemia. Repaglinida também pode ser administrado em combinação à metformina. Repaglinida - agente hipoglicemiante oral - sob a forma de comprimidos deve ser administrado pré-prandialmente.

Propriedades farmacodinâmicas

A Repaglinida é um secretagogo oral, derivado do ácido carbamoilmetilbenzóico, de ação é curta. A Repaglinida reduz os níveis de glicemia de forma aguda ao estimular a liberação de insulina pelo pâncreas, um efeito dependente do funcionamento das células beta nas ilhotas pancreáticas.

A Repaglinida fecha os canais de potássio ATP-dependente na membrana da célula beta através de uma proteína-chave, diferentemente dos outros secretagogos. Tal efeito despolariza as células beta, determinando a abertura dos canais de cálcio. O aumento do influxo de cálcio resultante induz a secreção de insulina pelas células beta.

Propriedades farmacocinéticas

A Repaglinida é rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal, resultando em rápido aumento da concentração plasmática do fármaco. O nível plasmático máximo ocorre uma hora após a administração. Após atingir o nível máximo, o nível plasmático reduz rapidamente e a Repaglinida é eliminada em 4 - 6 horas. A meia-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 1 hora.

A farmacocinética da Repaglinida é caracterizada por biodisponibilidade absoluta média de 63% (Coeficiente de Variação 11%), baixo volume de distribuição, 30 litros (consistente com a distribuição no fluido intracelular) e rápida eliminação do sangue.

Nos ensaios clínicos detectou-se uma alta variabilidade interindividual (60%) nas concentrações dos níveis plasmáticos. Entretanto, como a variabilidade intraindividual é de baixa à moderada (35%) e a Repaglinida deve ser titulada versus a reposta clínica, a eficácia do fármaco não é afetada pela variabilidade interindividual.

A exposição à Repaglinida aumenta em pacientes com insuficiência renal e hepática e em pacientes idosos com Diabetes Tipo 2. O AUC (desvio padrão) após exposição à dose única de 2 mg (4 mg em pacientes com insuficiência hepática) foi de 31,4 ng/mL x h (28,3) em voluntários sadios, 75,2 ng/mL x h (67,7) em pacientes com insuficiência renal, 304,9 ng/mL x h (228,0) em pacientes com insuficiência hepática e 117,9 ng/mL x h (13,8) em pacientes idosos com Diabetes Tipo 2.

Em humanos, a Repaglinida liga-se fortemente a proteínas plasmáticas (> 98%). Não foram observadas diferenças relevantes na farmacocinética da Repaglinida quando administrada 0, 15 ou 30 minutos antes da refeição ou em estado de jejum.

A Repaglinida é quase completamente metabolizada e não se identificou nenhum metabólito com efeito hipoglicemiante clinicamente relevante.

A excreção da Repaglinida e de seus metabólitos ocorre primariamente pela via biliar. Uma pequena fração (menos de 8%) da dose administrada aparece na urina, preliminarmente como metabólito. Menos de 1% do fármaco-mãe é recuperado nas fezes.

• Bula do Profissional do Medicamento Posprand^®.

Diabetes Mellitus, Diabetes Mellitus Tipo 2, Diabetes Tipo 2