Bula do Recormon

Recormon^® é indicado:

• Para o tratamento da anemia (falta de glóbulos vermelhos) associada com insuficiência renal crônica (anemia renal) nos pacientes em diálise;
• Para o tratamento de anemia renal sintomática em pacientes que ainda não foram submetidos à diálise;
• Para a prevenção da anemia em crianças prematuras de baixo peso, pesando por ocasião do nascimento entre 750 g a 1.500 g e com idade gestacional inferior a 34 semanas;
• Para o tratamento de anemia sintomática (com sintomas característicos) em pacientes adultos que recebem quimioterapia para doenças malignas não mieloides (câncer), caso o valor de hemoglobina (Hb) seja < 11 g/dl (6,83 mmol/L);
• Para o aumento da produção de sangue autólogo (sangue doado pelo próprio paciente antes de uma cirurgia ou de um procedimento) de pacientes em programa de doação prévia (autotransfusão).

Seu uso nessa indicação deve ser comparado com o risco aumentado de eventos tromboembólicos (formação de coágulos que podem obstruir vasos sanguíneos). O tratamento deve ser administrado somente a pacientes com anemia moderada (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 – 8,07 mmol/L], sem deficiência de ferro) se os procedimentos de conservação de sangue não estiverem disponíveis ou forem insuficientes quando uma cirurgia eletiva de grande porte planejada requerer grande volume de sangue (quatro ou mais unidades de sangue para mulheres ou cinco ou mais unidades para homens).

Recormon^® pertence ao grupo de medicamentos antianêmicos e age estimulando a formação dos glóbulos vermelhos do sangue.

Você não deve usar Recormon^® caso possua pressão alta mal controlada ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do medicamento.

Na indicação para aumento da produção de sangue autólogo, Recormon^® não deve ser usado em pacientes que, no mês anterior ao tratamento, tenham sofrido infarto do miocárdio ou acidentes vasculares cerebrais (por exemplo, derrame), pacientes com angina pectoris instável (sensação de angústia e dor no peito) ou pacientes que se encontram sob risco aumentado de trombose venosa profunda (formação de coágulos nas veias), tais como aqueles com história de doença tromboembólica venosa (fechamento de uma veia resultante de excessivos coágulos).

Recormon^® deve ser administrado por via intravenosa, durante, aproximadamente, dois minutos, ou por via subcutânea, de acordo com a posologia.

Para evitar a incompatibilidade ou perda da atividade, não misturar com outros medicamentos ou soluções para infusão.

Dependendo da natureza de sua doença, de seu peso corpóreo e de sua resposta individual ao tratamento com Recormon^®, seu médico prescreverá a dose que lhe será adequada.

Instruções de manuseio

• Lave as mãos antes de manusear o produto para aplicação.
• Retire uma seringa da embalagem e verifique se a solução é límpida, incolor e praticamente livre de partículas visíveis. Retire a tampa da seringa.
• Retire uma agulha da embalagem, fixe-a na seringa e retire sua tampa protetora.
• Elimine o ar da seringa com agulha, colocando a seringa na posição vertical e pressionando delicadamente o êmbolo da seringa para cima. Mantenha o êmbolo pressionado até que fique na seringa apenas a quantidade prescrita de Recormon^®.
• Limpar a pele no local da injeção utilizando compressa com álcool.

Via subcutânea: forme uma prega na pele usando os dedos polegar e indicador. Segure o corpo da seringa em local próximo à agulha e insira a agulha na dobra de pele com movimento rápido e firme. Injete a solução de Recormon^®. Retire a agulha rapidamente e faça pressão sobre o local da injeção com uma gaze seca e estéril.

Considerando que foram observadas reações alérgicas graves em casos isolados, recomenda-se que a primeira dose seja administrada sob supervisão médica. Nas doses subsequentes, se ocorrerem reações, você deve procurar orientação médica.

Tratamento de pacientes anêmicos com insuficiência renal crônica

Em caso de administração intravenosa, a solução deve ser injetada durante, aproximadamente, dois minutos, por exemplo, nos pacientes em hemodiálise, por meio da fístula arteriovenosa, ao final da diálise.

Para pacientes não submetidos à hemodiálise, sempre deve ser preferida a administração subcutânea para evitar a punção das veias periféricas.

Em pacientes com insuficiência renal crônica, o objetivo do tratamento é atingir um nível-alvo de hemoglobina de 10 – 12 g/dl (não se deve exceder o nível de 12 g/dl). Se o aumento da hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/L) em quatro semanas, redução adequada da dose deve ser considerada.

Na presença de pressão alta ou existência de doença cardiovascular, cerebrovascular ou vascular periférica, o aumento semanal da hemoglobina e o seu valor alvo devem ser determinados individualmente considerando o quadro clínico. Os pacientes devem ser monitorados de perto para garantir o emprego da menor dose de Recormon^® para o controle dos sintomas da anemia.

O tratamento com Recormon^® está dividido em dois estágios:

Fase de correção

Administração subcutânea

A dose inicial é 20 UI/kg de peso corpóreo, três vezes por semana. A dose pode ser aumentada a cada quatro semanas, caso o aumento da hemoglobina não seja adequado (< 0,25 g/dl por semana), com incrementos de 20 UI/kg de peso corpóreo, três vezes por semana.

A dose semanal também pode ser dividida em doses diárias.

Administração intravenosa

A dose inicial é de 40 UI/kg de peso corpóreo, três vezes por semana. A dose pode ser aumentada após quatro semanas para 80 UI/kg de peso corpóreo, três vezes por semana. Caso sejam necessários, incrementos adicionais de 20 UI/kg de peso corpóreo, três vezes por semana, podem ser feitos mensalmente.

Para ambas as vias de administração, a dose máxima não deve exceder 720 UI/kg de peso corpóreo por semana.

Fase de Manutenção

Para manter um valor desejado de hemoglobina de, aproximadamente, 10 – 12 g/dl, a dose é inicialmente reduzida à metade da quantidade previamente administrada. Depois disso, a dose de manutenção deverá ser ajustada caso a caso, em intervalos de duas a quatro semanas.

No caso da aplicação subcutânea, a dose semanal pode ser administrada em dose única, uma vez por semana, ou dividida em doses aplicadas três ou sete vezes por semana. Os pacientes estáveis com esquema de uma dose por semana podem passar para administração a cada duas semanas. Nesse caso, pode ser necessário aumentar a dose.

Recormon^® não deve ser utilizado em crianças menores de 2 anos, para tratamento de pacientes anêmicos com insuficiência renal crônica.

Prevenção de anemia em prematuros

A solução é administrada por via subcutânea com dose de 250 UI/kg de peso corpóreo, três vezes por semana.

O tratamento com betaepoetina deve ser iniciado o mais cedo possível, de preferência em torno do terceiro dia de vida.

Prematuros que já receberam transfusão de sangue antes do tratamento com Recormon^® obtiveram menor benefício terapêutico em comparação aos que não tinham recebido transfusões. O tratamento deve ser mantido durante seis semanas.

Tratamento de anemia sintomática para pacientes em quimioterapia para câncer

A solução é administrada por via subcutânea, em dose única semanal, ou dividida em três a sete doses por semana. A dose inicial recomendada é de 30.000 UI por semana (correspondente a, aproximadamente, 450 UI/kg de peso corpóreo por semana, com base em um paciente de peso médio). Os níveis de hemoglobina não devem exceder 13 g/dl (8,07 mmol/L).

Se, após quatro semanas de terapia, o valor de hemoglobina aumentar em, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/L), a dose atual deve ser mantida. Se o valor da hemoglobina não aumentar em, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/L), a dose semanal poderá ser duplicada. Se, após oito semanas de terapia, o valor de hemoglobina não aumentar em, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/L), é improvável que seja obtida uma resposta, e o tratamento deve ser descontinuado.

A terapia deverá ser mantida durante até quatro semanas ao final da quimioterapia.

A dose máxima não deve exceder 60.000 UI por semana.

Uma vez atingido o objetivo terapêutico para determinado paciente, a dose deve ser reduzida em 25% a 50% para manter o valor de hemoglobina naquele nível. Se necessário, a dose poderá ser novamente reduzida para assegurar que o valor de hemoglobina não exceda 13 g/dl. Caso o aumento de hemoglobina seja maior que 2 g/dl (1,3 mmol/L) em quatro semanas, a dose deve ser reduzida em 25% a 50%.

Recormon^® não deve ser utilizado na população pediátrica para tratamento de anemia sintomática em pacientes em quimioterapia para câncer.

Tratamento para aumentar a quantidade de sangue autólogo

Recormon^® é administrado duas vezes por semana, durante quatro semanas.

A dose deve ser determinada pela equipe médica para cada paciente individualmente, em função da quantidade necessária de sangue pré-doado e da reserva de glóbulos vermelhos que o paciente tem dentro de si:

• A quantidade necessária de sangue pré-doado depende da perda de sangue prevista, do uso de procedimentos para conservação do sangue e da condição física do paciente. A quantidade de sangue pré-doado deve ser suficiente para evitar transfusões de sangue de outras pessoas.
• A capacidade de doar sangue depende, predominantemente, do volume sanguíneo do paciente e do hematócrito basal (quantidade de glóbulos vermelhos em relação ao volume total de sangue).

A dose máxima não deve exceder 1.600 UI/kg de peso corpóreo por semana para administração por via intravenosa ou 1.200 UI/kg de peso corpóreo por semana para administração por via subcutânea.

Recormon^® não deve ser utilizado na população pediátrica para tratamento para aumentar a quantidade de sangue autólogo.

Uso geriátrico

Nenhum estudo específico em pacientes geriátricos foi realizado, embora grande proporção desses pacientes tenha sido incluída nos estudos clínicos com Recormon^®. Não foi identificada a necessidade de adaptações especiais de dosagem para essa população.

Uso pediátrico

Resultados de estudos clínicos pediátricos mostram que, em média, quanto mais jovem o paciente, maior é a dose de Recormon^® necessária. Entretanto, deve ser seguida a posologia recomendada, pois não é possível prever a resposta individual.

Uso em pacientes com insuficiência hepática (do fígado)

Não há instruções de dosagens especiais disponíveis.

Interrupção do tratamento

A duração da terapia varia, dependendo de sua doença e de sua resposta individual ao tratamento. O tratamento com Recormon^® é geralmente uma terapia a longo prazo. Seu médico lhe informará quando você deverá parar o tratamento com Recormon^®.

Seu médico poderá solicitar que você interrompa o tratamento com Recormon^® durante algum tempo ou receba uma dose menor do mesmo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar o tratamento com Recormon^®, informe ao seu médico sobre as seguintes situações:

• O seu histórico médico, ou seja, as doenças que você tem ou teve e tratamentos que está realizando (medicamentos que toma, dietas, etc.);
• Alergias que já apresentou, especialmente aquelas relacionadas ao uso de medicamentos.

Recormon^® deve ser usado com cuidado na presença de anemia que não responde a tratamento e com excesso de glóbulos brancos anormais em transformação, convulsões, aumento de plaquetas (fragmentos celulares presentes no sangue que contribuem para a coagulação) e doença crônica do fígado.

É preciso ter certeza de que você não está com deficiências de ácido fólico e de vitamina B12, porque essas deficiências podem reduzir a eficácia de Recormon^®.

Para garantir a produção efetiva de glóbulos vermelhos, deve-se avaliar se existe ferro suficiente em seu organismo antes e durante o tratamento e pode ser necessária a reposição de ferro, que deve ser feita de acordo com as orientações do seu médico.

O número de plaquetas e os níveis de hematócrito/hemoglobina devem ser monitorados em intervalos regulares durante o tratamento com Recormon^® em todos os pacientes.

Efeitos sobre crescimento tumoral

Epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos vermelhos. Receptores de eritropoietinas podem estar presentes na superfície de uma variedade de células tumorais. Como acontece com todos os fatores de crescimento, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de doença maligna. Um estudo clínico controlado no qual betaepoetina foi administrada a pacientes com câncer de cabeça e pescoço mostrou menor sobrevida livre de progressão da doença nos pacientes que receberam betaepoetina. Outro estudo clínico em câncer de mama, desenhado para mostrar um efeito positivo da betaepoetina em termos de sobrevida global, em comparação a controles não tratados, não mostrou efeitos estatisticamente significativos em termos de sobrevida global ou progressão do tumor. Além disso, dados de uma metaanálise (análise do conjunto dos resultados de vários estudos), a partir de estudos clínicos randomizados e controlados sobre betaepoetina no tratamento da anemia em pacientes com câncer (12 estudos, 2.301 pacientes, incluindo os dois estudos citados anteriormente), não mostraram nenhum efeito negativo, estatisticamente significativo, na sobrevida ou progressão do tumor.

Insuficiência Renal Crônica

Em pacientes com insuficiência renal crônica e também em quimioterapia para câncer, pode ocorrer aumento da pressão arterial (episódios hipertensivos) ou agravamento da hipertensão existente, principalmente em casos de aumento rápido da hemoglobina. Os aumentos da pressão arterial podem ser tratados com fármacos anti-hipertensivos. Caso os aumentos da pressão arterial não possam ser controlados por meio de terapia medicamentosa, recomenda-se a interrupção temporária da terapia com Recormon^®. Especialmente no início da terapia, recomenda-se o monitoramento regular da pressão arterial, inclusive entre as diálises em pacientes com anemia renal. Nos pacientes com insuficiência renal crônica, crise hipertensiva com sintomas semelhantes à encefalopatia (comprometimento das funções cerebrais) também pode ocorrer, inclusive em pacientes que sempre apresentaram pressão arterial normal ou baixa. Isso requer atendimento médico imediato e cuidados médicos intensivos. Deve ser dedicada especial atenção ao aparecimento repentino de sintomas semelhantes à enxaqueca como possíveis sinais de advertência.

A sobrecarga severa de alumínio, devido ao tratamento de insuficiência renal, pode comprometer a eficácia de Recormon^®.

Em pacientes com insuficiência renal crônica, é frequentemente necessário aumento da dose de heparina durante a hemodiálise no curso do tratamento com Recormon^®, por causa do aumento da hemoglobina. É possível ocorrer a oclusão do sistema de diálise se a heparinização não for ideal.

Em pacientes com insuficiência renal crônica com risco de trombose das derivações, deve-se considerar a revisão precoce das derivações e a profilaxia de trombose, por meio da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.

Em pacientes com insuficiência renal crônica, pode haver aumento dependente da dose na contagem de plaquetas dentro dos limites da normalidade durante o tratamento com Recormon^®, especialmente após administração intravenosa, que regride durante a manutenção do tratamento. Recomenda-se que a contagem de plaquetas seja monitorada regularmente durante as primeiras oito semanas de tratamento.

Autotransfusão

Em pacientes em programa de pré-doação de sangue autólogo, pode haver aumento da contagem de plaquetas, principalmente dentro dos limites da normalidade. Portanto, para esses pacientes, recomenda-se que a contagem de plaquetas seja realizada, pelo menos, uma vez por semana. Se houver aumento de plaquetas de mais de 150 x 10⁹ /L ou se as plaquetas aumentarem acima do intervalo normal, o tratamento com Recormon^® deve ser descontinuado.

Quando Recormon^® é usado em um programa de pré-doação autólogo, devem ser consideradas as diretrizes oficiais sobre princípios de doação sanguínea, em especial:

• Somente pacientes com Ht (hematócrito, que mede a quantidade glóbulos vermelhos em relação ao volume total do sangue) > 33% (hemoglobina > 11 g/dl [6,83 mmol/L]) devem ser doadores;
• Cuidados especiais devem ser tomados com pacientes que apresentam peso corpóreo inferior a 50 kg;
• O volume individual coletado não deve exceder, aproximadamente, 12% do volume sanguíneo estimado do paciente.

O tratamento deve ser reservado para pacientes nos quais é considerado de especial importância evitar a transfusão de sangue homólogo (proveniente de doadores), levando em consideração a avaliação do risco / benefício para transfusões homólogas.

Em pacientes tratados para a anemia da prematuridade, pode haver um discreto aumento na contagem de plaquetas, particularmente nos primeiros 12 a 14 dias de vida. Portanto, a quantidade de plaquetas deve ser monitorada regularmente.

A indicação para tratamento de pacientes nefroescleróticos (com estreitamento dos vasos sanguíneos do rim) que ainda não tenham sido submetidos à diálise, com Recormon^®, deve ser definida individualmente, considerando que a possível aceleração da progressão da insuficiência renal, com certeza, não pode ser excluída.

Ausência de efeito

As razões mais comuns para a resposta incompleta para ESAs (agentes estimuladores da eritropoiese, isto é, da formação de glóbulos vermelhos no sangue) são deficiência de ferro e inflamação crônica (por exemplo, causada pelo acúmulo de ureia no sangue ou câncer metastático avançado).

As seguintes condições também podem comprometer a eficácia da terapia ESAs:

• Perda crônica de sangue, fibrose (substituição por tecido fibroso) de medula óssea, sobrecarga severa de alumínio, causada pelo tratamento de insuficiência renal, deficiências de ácido fólico ou vitamina B12 e hemodiálise. Se todas as condições mencionadas forem excluídas e o paciente apresentar queda súbita de hemoglobina associada com reticulocitopenia (redução de células sanguíneas denominadas reticulócitos) e anticorpos antieritropoietina, o exame da medula óssea para o diagnóstico de aplasia (ausência de formação) pura de glóbulos vermelhos (APGV) deve ser considerado. Se APGV for diagnosticada, o tratamento com betaepoetina deve ser descontinuado e os pacientes não devem ser tratados com outra ESA.

Aplasia pura de glóbulos vermelhos causada por anticorpos neutralizantes antieritropoietina foi relatada em associação à terapia com eritropoietinas, incluindo Recormon^®. Esses anticorpos mostraram reagir de forma cruzada com todas as proteínas eritropoiéticas, e pacientes com suspeita ou confirmação de possuir anticorpos neutralizantes à eritropoietina não devem ter o tratamento substituído por Recormon^®.

Uso pediátrico

Estudos clínicos para registro foram realizados em crianças e adolescentes com anemia causada por insuficiência renal crônica e em recém-nascidos para prevenção de anemia da prematuridade. Recormon^® é indicado para a prevenção de anemia em prematuros. No caso de anemia causada por insuficiência renal crônica, Recormon^® não deve ser utilizado em crianças menores de 2 anos. Já no tratamento da anemia em pacientes em quimioterapia para câncer e no tratamento para o aumento da quantidade de sangue autólogo (para autodoação), Recormon^® não é indicado para a população pediátrica.

Exames laboratoriais

O tratamento com Recormon^® pode provocar algumas alterações no sangue. Por isso, você deve fazer um controle laboratorial periódico, conforme as instruções fornecidas por seu médico.

Abuso e dependência de medicamentos

O uso inadequado deste medicamento por pessoas não anêmicas pode provocar aumento excessivo da hemoglobina. Isso pode estar associado a complicações potencialmente fatais do sistema cardiovascular. Não há relatos sobre dependência quando se utiliza betaepoetina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Recormon^® não tem influência significativa na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Gestação e lactação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não existe experiência adequada em gravidez e lactação em humanos. Recormon^® somente deve ser usado durante a gravidez e lactação se o benefício potencial justificar o risco potencial.

Estudos em animais não revelaram efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário / fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. Não foi detectada alteração de fertilidade.

Para a betaepoetina, todas as informações de segurança que dizem respeito à exposição a Recormon^® durante a gravidez, trabalho de parto e parto foram adquiridas a partir da experiência pós-comercialização. Uma revisão dos dados disponíveis não mostrou evidência de relação causal entre os efeitos prejudiciais com respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário / fetal, trabalho de parto ou desenvolvimento pós-natal e o tratamento com Recormon^®.

Também não foram observadas evidências de efeitos prejudiciais em relação ao trabalho de parto e parto. No entanto, na ausência de dados oriundos de estudos clínicos, deve-se ter cuidado ao prescrevê-lo a mulheres grávidas e em trabalho de parto.

Foi obtida apenas uma experiência limitada em lactação humana. Eritropoietina endógena (produzida pelo próprio organismo) é excretada no leite materno e facilmente absorvida pelo trato gastrointestinal do recém-nascido. A decisão sobre continuar ou interromper a amamentação ou continuar ou interromper a terapia com betaepoetina deve ser tomada considerando o benefício da amamentação para criança e o benefício da terapia com betaepoetina para a paciente.

O uso inadequado por pessoas sadias pode causar alterações no sangue. Isso pode estar associado a complicações cardíacas e vasculares (nos vasos), com risco de morte.

Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina.

Este medicamento pode causar doping.

Reações adversas em pacientes anêmicos devido à insuficiência renal crônica, tratados com Recormon^®

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipertensão e cefaleia (dor de cabeça).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): crise hipertensiva.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombose nas fístulas (formação de coágulos no procedimento de diálise).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitose (aumento das plaquetas, fragmentos celulares que contribuem para a coagulação do sangue).

As reações comuns, particularmente durante a fase inicial do tratamento com Recormon^®, são eventos hipertensivos, incluindo hipertensão, crise hipertensiva com ou sem sintomas semelhantes à encefalopatia (distúrbio das funções cerebrais), por exemplo, cefaleias e estado de confusão, disfunção sensorial motora – como distúrbio da fala ou marcha cambaleante até convulsões tônico-clônicas (caracterizadas por rigidez muscular e contrações rítmicas). Esses aumentos da pressão arterial podem ocorrer em pacientes que tinham a pressão arterial normal ou podem ser um agravamento de hipertensão já existente.

Podem ocorrer tromboses nas fístulas, especialmente em pacientes que apresentam tendência à hipotensão (queda da pressão arterial) ou cuja fístula arteriovenosa apresente complicações, por exemplo, estenose (estreitamento), aneurisma (dilatação).

Na maioria dos casos, observa-se queda dos valores de ferritina sérica simultaneamente com o aumento da hemoglobina.

Portanto, recomenda-se a substituição de ferro oral de 200 para 300 mg Fe²⁺/dia, para todos os pacientes com valores de ferritina sérica inferiores a 100 mcg/L ou saturação de transferrina inferior a 20%.

Em casos isolados, foram observados aumentos temporários dos níveis séricos de potássio e de fosfato. Esses parâmetros devem ser monitorados regularmente.

Reações adversas em pacientes com anemia sintomática em quimioterapia para câncer tratados com Recormon^®

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipertensão, evento tromboembólico (coágulos que podem obstruir vasos sanguíneos) e cefaleia (dor de cabeça).

Eventos hipertensivos são reações comuns (1-10%), particularmente durante a fase inicial do tratamento.

Em alguns pacientes, observa-se redução dos parâmetros de ferro sérico. Portanto, recomenda-se a substituição de ferro oral de 200 para 300 mg Fe²⁺/dia para todos os pacientes com valores de ferritina sérica inferiores a 100 µg/L ou saturação de transferrina inferior a 20%. Os estudos clínicos mostraram frequência mais elevada de eventos tromboembólicos nos pacientes com câncer tratados com Recormon^®, em comparação aos do grupo de controle não tratados ou tratados com placebo. Nos pacientes tratados com Recormon^®, essa incidência é de 7%, em comparação a 4% no grupo de controle (ambos com frequência comum (≥1/100 e <1/10)). Isso não está associado a nenhum aumento na mortalidade tromboembólica, em comparação com os controles.

Reações adversas em pacientes no programa de pré-doação autóloga de sangue tratados com Recormon^®

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): cefaleia (dor de cabeça).

Foi relatado que os pacientes em um programa de doação prévia de sangue autólogo apresentaram frequência ligeiramente maior de eventos tromboembólicos. Porém, não foi possível estabelecer relação causal com o tratamento com Recormon^®.

Considerando que existem indicações de deficiência temporária de ferro, os pacientes devem ser tratados por via oral com 300 mg Fe²⁺/dia, a partir do início do tratamento com Recormon^® até a normalização dos valores de ferritina. Todavia, se, apesar da substituição do ferro oral, desenvolve-se deficiência de ferro (ferritina inferior ou igual a 20 mcg/L ou saturação de transferrina inferior a 20%), deve ser considerada a administração adicional de ferro por via intravenosa.

Crianças prematuras

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): queda nos valores de ferritina sérica.

O tratamento com ferro oral deve ser iniciado o mais cedo possível em pacientes com queda nos valores de ferritina sérica (mais tardar, no 14º dia de vida), com 2 mg Fe²⁺/dia. A dosagem de ferro poderá ser modificada de acordo com o nível de ferritina sérica. Caso a ferritina sérica se encontre abaixo de 100 mcg/L ou caso se apresentem outros sinais de deficiência de ferro, a administração de Fe²⁺ deve ser aumentada de 5 para 10 mg Fe²⁺/dia. A terapia com ferro deve ser continuada até desaparecerem os sinais de deficiência de ferro.

Considerando que poderá ser constatado ligeiro aumento da contagem de plaquetas, especialmente até o 12º ou 14º dia de vida, a quantidade de plaquetas deve ser monitorada regularmente.

Todas as indicações

• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): erupção cutânea, prurido, urticária ou reações no local de aplicação da injeção.
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações anafilactoides (que se assemelham à anafilaxia, que é uma reação alérgica sistêmica intensa e rápida) e sintomas semelhantes aos de gripe (calafrios, febre, cefaleia, dor nos membros, mal-estar e/ou dor óssea).

Em estudos clínicos controlados, não foi encontrada incidência aumentada de reações de hipersensibilidade (alérgicas).

Os sintomas semelhantes aos de gripe ocorreram principalmente no início do tratamento. Esses sintomas foram de intensidade leve a moderada e desapareceram dentro do período de algumas horas a alguns dias.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com Recormon^®:

• Frequência desconhecida: Aplasia pura de eritrócitos, Síndrome de Stevens-Johnson / necrólise epidérmica tóxica.

A taxa de incidência e a categoria de frequência das reações acima não podem ser estimadas com base nos dados disponíveis.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável

Recormon^® 10.000 UI é apresentado em caixa com 6 seringas preenchidas + 6 agulhas de 27G1/2.

Via subcutânea ou intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada seringa preenchida de Recormon^® 10.000 UI contém:

10.000 unidades internacionais (UI) (equivalentes a 83 mcg) de betaepoetina em 0,6 mL de água para injeção.

Excipientes: ureia, cloreto de sódio, polissorbato 20, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de cálcio, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina e água para injetáveis.

A faixa terapêutica de betaepoetina é muito ampla e a resposta individual à terapia deve ser considerada quando se inicia o tratamento com Recormon^®. Superdose pode resultar em manifestações de exacerbação (aumento) dos efeitos normais da betaepoetina, por exemplo, produção excessiva de glóbulos vermelhos, que pode estar associada com complicações fatais do sistema cardiovascular. Em casos de níveis altos de hemoglobina, o uso de Recormon^® deve ser temporariamente suspenso. Se clinicamente indicado, pode ser executada a flebotomia (retirada de sangue).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhum estudo clínico específico de interação foi realizado. Os resultados dos estudos clínicos obtidos até o momento não indicam potencial interação de Recormon^® com outras substâncias. Estudos em animais mostraram que a betaepoetina não aumenta a toxicidade de medicamentos citostásticos, tais como etoposídeo, cisplatina, ciclofosfamida e fluoruracila.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Recormon^® deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC). Manter o produto dentro de sua embalagem externa para protegê-lo da luz. Para uso ambulatorial (fora do hospital), a seringa preenchida poderá ser retirada dessa temperatura durante um único período de, no máximo, três dias, nos quais deve ser mantida em temperatura ambiente (até 25 ºC).

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

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Os itens mencionados a seguir devem ser seguidos estritamente no descarte de seringas e outros materiais cortantes:

• Agulhas e seringas não devem ser reutilizadas;
• Deposite todas as agulhas e seringas em recipiente para objetos perfurocortantes;
• Mantenha este recipiente fora do alcance de crianças;
• A colocação do recipiente de descarte no lixo doméstico deve ser evitada;
• O descarte de recipientes de perfurocortantes deve seguir as regulamentações locais vigentes ou de acordo com as instruções fornecidas pelo médico.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.

Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Descarte conforme orientações do sistema de coleta local, caso disponíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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