Bula do Rasburicase

Este medicamento é destinado ao tratamento e profilaxia da hiperuricemia aguda com o objetivo de evitar a insuficiência renal em pacientes com neoplasia hematológica maligna de carga tumoral elevada e risco de lise ou redução tumoral rápida no início do tratamento quimioterápico (Síndrome de Lise Tumoral).

Rasburicase é contraindicado em pacientes com:

• Hipersensibilidade à uricases ou a algum de seus excipientes.
• Deficiência de G6PD ou outras alterações metabólicas celulares que incorram em aumento da susceptibilidade ao estresse oxidativo e anemia hemolítica.

A dose recomendada de Rasburicase é de 0,2 mg/kg/dia.

Rasburicase é administrado uma vez ao dia por via intravenosa diluído em 50 mL de solução salina (soro fisiológico 0,9%) e infundido durante 30 minutos, nos casos de profilaxia no início ou logo após a quimioterapia. A duração do tratamento e da profilaxia varia de 4 a 7 dias.

Instruções de uso e de manipulação

Rasburicase deve ser reconstituído com o diluente que acompanha o produto e somente depois diluído em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9% p/v).

Reconstituição da solução

Adicionar o conteúdo da ampola de diluente ao frasco-ampola contendo rasburicase. Misturar, girando-o muito suavemente, sob condições assépticas controladas e validadas. Não agitar.

Examinar visualmente, antes de seu uso. Somente deverão ser utilizadas soluções transparentes, sem partículas.

Toda a solução não utilizada deverá ser desprezada.

O diluente não contém conservantes, portanto, a solução reconstituída deverá ser diluída sob condições assépticas e controladas.

Diluição antes da perfusão

O volume de solução necessário (determinado segundo o peso do paciente) deve ser rediluído em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9% p/v) para se obter um volume total de 50 mL.

Perfusão

A solução final deverá ser injetada durante 30 minutos.

Incompatibilidades

Rasburicase não deve ser misturado com qualquer outro fármaco durante sua administração. Deverá ser infundido em via separada de outros fármacos ou, se isto não for possível, deve-se “lavar” o acesso venoso com solução salina entre a aplicação do outro fármaco e de Rasburicase. Não se deve utilizar nenhum filtro durante a perfusão. Rasburicase não pode ser diluído em solução glicosada.

Estes são alguns efeitos descritos que podem ocorrer durante a administração de Rasburicase:

• Reações alérgicas (vermelhidão na pele, coceira), febre, náuseas e vômitos ou diarreia.

Não há estudos dos efeitos de Rasburicase administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa.

Populações especiais

Não existem estudos ou dados que apontem para uma conduta posológica ou clínico-farmacológica diferenciada na população idosa.

Não é necessário ajustar a dose na vigência de insuficiência renal ou hepática.

Sinais e Sintomas

De acordo com o mecanismo de ação de Rasburicase, uma superdose poderá acarretar níveis plasmáticos baixos ou não detectáveis de ácido úrico ou um aumento na produção de peróxido de hidrogênio.

Conduta

Portanto, naqueles pacientes em que houver superdose, deve ser monitorizado o surgimento de hemólise e medidas gerais de suporte devem ser iniciadas, visto que não foi identificado antídoto específico para Rasburicase.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não se esperam interações medicamentosas de Rasburicase com outros fármacos. Devido ao fato de que Rasburicase degrada o ácido úrico, a dosagem laboratorial deste elemento poderá ser influenciada se o sangue for coletado a partir de paciente sob tratamento.

Portanto, as seguintes precauções deverão ser tomadas para se evitar resultados falsos:

• Dosar o ácido úrico a partir de plasma;
• Os tubos de vidro deverão ser pré-refrigerados;
• O anticoagulante deverá ser a heparina;
• O tubo preenchido deverá ser transportado sob refrigeração (4ºC a 8ºC), o sangue analisado até 4 horas após a coleta; e
• O sangue deverá ser centrifugado em aparelho refrigerado (4ºC a 8ºC).

Não foram realizados estudos de metabolismo em seres humanos. A rasburicase, sendo ela própria uma enzima, seria uma candidata improvável para interações medicamentosas.

Resultados de Eficácia

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Dois estudos de fase II e um estudo de fase III, controlado, foram conduzidos para avaliar a eficácia e segurança de Rasburicase em pacientes com LLA (de células B ou células T), linfoma não-Hodgkin (incluindo o de Burkitt) ou leucemia mielóide aguda (Goldman SC, et al. 2001) e (Pui CH, et al. 2001). Ao todo, 265 pacientes receberam doses de 0,15 ou 0,20 mg/kg/dia de Rasburicase, por 5 a 7 dias, nesses estudos.

No estudo controlado, os pacientes foram randomizados em 2 grupos, os quais receberam Rasburicase ou alopurinol. A redução nas concentrações plasmáticas de ácido úrico ocorreu rapidamente nos pacientes que receberam Rasburicase (rasburicase). A redução máxima ocorreu aproximadamente 4 horas após a dose inicial e os níveis de ácido úrico foram mantidos em aproximadamente 1 mg/dL durante todo o período do estudo. Os níveis de ácido úrico foram reduzidos mais rapidamente no grupo tratado com Rasburicase. O tempo mediano para a redução do ácido úrico para < 8,0 mg/dL foi de 4 horas no grupo Rasburicase e de 23,9 horas no grupo alopurinol. A redução do ácido úrico após 4 horas foi de 86% no grupo Rasburicase e de 12% no grupo alopurinol (p<0,0001). Além disso, os níveis séricos normalizados de creatinina foram reduzidos progressivamente após o segundo dia de tratamento com Rasburicase; no entanto, no grupo tratado com alopurinol, não foi demonstrado o declínio dos níveis de creatinina. Ao longo das primeiras 96 horas de tratamento, os níveis de creatinina em pacientes hiperuricêmicos melhoraram (de 144% para 102% de média para idade e gênero) em pacientes recebendo rasburicase e piorou (de 132% para 147% em média para idade e gênero) em pacientes recebendo alopurinol. Rasburicase manteve as concentrações de ácido úrico reduzidas durante todo o ciclo da quimioterapia, em comparação ao alopurinol.

Os eventos adversos mais comuns ocorreram em todos os pacientes do estudo devido ao câncer ou quimioterapia e incluíram:

• Febre, dor e mucosite (Goldman et al. 2001).

Tabela 1

Subgrupo de pacientes (número de pacientes rasburicase:alopurinol)	Rasburicase ASC média +/- SD (mg/dL x hr)	Alopurinol ASC média +/- SD (mg/dL x hr)	Valor de p	Razão de ASC (95% CI)
Total (27:25)	128 +/- 70	329 +/- 129	< 0.0001	2.6 (2-3.4)
Leucemia (20:19)	141 +/- 75	361 +/- 129	< 0.0001	2.6 (1.9-3.5)
Linfoma (7:6)	92 +/- 0 41	224 +/- 55	0.005	2.4 (1.6-4)
Linfoma de Burkitt (5:4)	90 +/- 0 42	348 +/- 200	0.02	3.9 (1.2-9)
Ácido úrico basal ≥ 8 mg/dL (10:9)	162 +/- 0 87	440 +/- 121	0.0007	2.7 (1.9-4.4)
Ácido úrico basal < Baseline uric acid 8 mg/dL (17:16)	108 +/- 0 51	266 +/- 85	<0.0001	2.5 (1.9-3.3)
ASC, área sob a curva de ácido úrico plasmático da primeira dose do estudo até 96 hrs; Razão de ASC, média ASC alopurinol/média ASC rasburicase = média de declínio na exposição de ácido úrico para os pacientes tratados com rasburicase; SD, desvio-padrão; IC, intervalo de confiança

Pui et al, em 1997, reportam um estudo comparando a urato oxidase e o alopurinol em crianças portadoras de LLA.

Concluem que a urato oxidase é o agente uricolítico mais efetivo, se comparado ao alopurinol. (Pui et al. 1997).

Em estudo de fase II, aberto, o GRAAL1, realizado numa população europeia de pacientes adultos portadores de linfoma não-Hogdkin, todos os pacientes (95 de 100 pacientes que foram tratados com pelo menos 3 dias de tratamento) responderam ao uso de rasburicase, definido pela normalização dos níveis de ácido úrico mantido durante a quimioterapia. O controle de ácido úrico foi obtido nas primeiras 4 horas após a primeira administração do medicamento. Nenhum paciente apresentou aumento dos níveis de creatinina ou requereu diálise durante a quimioterapia. Além disso, os níveis de creatinina diminuíram substancialmente durante o tratamento. (Coiffier B et al, 2003).

Cortes et al, em 2010, conduziu um estudo de fase III em adultos com neoplasias hematológicas com alto ou potencial risco de síndrome de lise tumoral. Demonstrou que a rasburicase reduziu significativamente os níveis de ácido úrico plasmáticos se comparados ao alopurinol isolado (p=0,0012). O objetivo primário deste estudo multicêntrico, aberto, randomizado, comparativo foi comparar a adequação do controle da concentração de ácido úrico plasmático e o perfil de segurança nos 3 braços de tratamento. Entre os 3 grupos, a taxa de resposta do ácido úrico plasmático (definido como normalização ou manutenção dos níveis de ácido úrico menor ou igual a 7,5 mg/dL nos dias 3-7) foi de 87% dos pacientes tratados com Rasburicase comparado a 66% naqueles que receberam somente alopurinol (p=0,001) e 78% no braço que tratou com rasburicase seguida de alopurinol (p=0,06). Entre os pacientes com alto risco para síndrome de lise tumoral, a taxa de resposta do ácido úrico plasmático foi de 89% no grupo que tratou com Rasburicase contra 68% com alopurinol e 79% com a combinação Rasburicase/alopurinol (p=0,0012). A taxa de resposta dos níveis de ácido úrico plasmático entre os pacientes com hiperuricemia no momento basal (definida como ácido úrico plasmático > 7,5 mg/dL) foi de 90% com Rasburicase versus 53% com alopurinol e 77% com Rasburicase/alopurinol (p=0,0151). O tempo de controle, ou normalização, dos níveis séricos de ácido úrico em pacientes hiperuricêmicos foi de 4,1 horas entre os pacientes tratados com rasburicase (n=18 [IC 95%=4,0 a 4,5]), 4,1 horas com a combinação rasburicase/alopurinol (n=12[IC95%=3,9-4,5]) e 27 horas no grupo que tratou com alopurinol somente (n=17[IC 95%=4,0 a 49]). Em ambos os grupos tratados com a rasburicase, houve uma incidência de 2% de eventos adversos relatados graus 3/4 e <5% de reações de hipersensibilidade ou imunoalérgicas, 1% destas foram maiores ou iguais a grau 3. Não houve diferença em segurança e tolerabilidade entre os 3 grupos do estudo e a maioria dos eventos adversos relatados foi devido à quimioterapia e/ou doença de base. (Blood ASH Annual Meeting Abstracts, 2008).

Referências

Coiffier B, et al. Efficacy and safety of rasburicase (recombinant urate oxidase) for the prevention and treatment of hyperuricemia during induction chemotherapy of aggressive non-Hodgkin's lymphoma: results of the GRAAL1 (Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte Trial on Rasburicase Activity in Adult Lymphoma) study. J Clin Oncol. 2003 Dec;21(23):4402-6.
Cortes J, et al. Control of plasma uric acid in adults at risk for tumor Lysis syndrome: efficacy and safety of rasburicase alone and rasburicase followed by allopurinol compared with allopurinol alone--results of a multicenter phase III study. J Clin Oncol. 2010 Sep;28(27):4207-13.
Goldman SC, et al. A randomized comparison between rasburicase and allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood. 2001 May;97(10):2998-3003.
Pui CH, et al. Recombinant urate oxidase for the prophylaxis or treatment of hyperuricemia in patients With leukemia or lymphoma. J Clin Oncol. 2001 Feb;19(3):697-704.
Pui CH, et al. Urate oxidase in prevention and treatment of hyperuricemia associated with lymphoid malignancies. Leukemia. 1997 Nov;11(11):1813-6.

Características Farmacológicas

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Rasburicase é uma enzima urato-oxidase recombinante. O princípio ativo rasburicase é obtido por modificação genética de uma cepa de Saccharomyces cerevisae. Rasburicase é uma proteína tetramérica com subunidades idênticas com massa molecular de aproximadamente 34 kDa.

Propriedades farmacodinâmicas

Em seres humanos, o ácido úrico é a última etapa da via catabólica das purinas. A elevação aguda dos níveis plasmáticos de ácido úrico subsequente a uma grande lise de células malignas e durante a quimioterapia citorredutora pode levar à deterioração da função renal e à insuficiência renal, ligadas à precipitação de cristais de ácido úrico nos túbulos renais. A rasburicase é um agente uricolítico de potência elevada que catalisa a oxidação enzimática do ácido úrico em alantoína, um produto hidrossolúvel, excretado facilmente por via renal.

A oxidação enzimática do ácido úrico conduz à formação estequiométrica de peróxido de hidrogênio. A elevação deste metabólito acima dos seus níveis normais pode ser compensada por antioxidantes endógenos e somente incorre em risco naqueles pacientes portadores de deficiência de G6PD ou de outras anemias herdadas envolvendo susceptibilidade ao estresse oxidativo.

Em voluntários sadios, observou-se uma notável queda nos níveis plasmáticos de ácido úrico relacionada ao intervalo de dose de 0,05 mg/kg a 0,2 mg/kg de Rasburicase.

Em um estudo comparativo de fase III randomizado utilizando a dose recomendada (EFC 2975), observou-se uma ação significativamente mais rápida de Rasburicase em relação ao alopurinol. Às 4 horas após a primeira dose, observou-se uma diferença significativa (p < 0,0001) na alteração percentual média em relação aos níveis basais de concentração plasmática de ácido úrico no grupo de Rasburicase (- 86,0%), comparativamente ao grupo do alopurinol (- 12,1%). O tempo transcorrido até a primeira confirmação de normalização do ácido úrico em pacientes hiperuricêmicos foi de 4 horas para Rasburicase e de 24 horas para alopurinol. Este rápido controle dos níveis de ácido úrico nesta população está acompanhado de melhora na função renal e permite uma excreção eficaz do fosfato sérico, evitando assim uma deterioração posterior da função renal devido a uma precipitação de cálcio/fósforo.

Propriedades farmacocinéticas

Após infusão de Rasburicase a uma dose de 0,2 mg/kg/dia, as concentrações séricas em estado de equilíbrio são alcançadas em 2 a 3 dias. Não se observou um acúmulo inesperado de Rasburicase. A faixa de volume de distribuição de Rasburicase é de 110 a 127 mL/kg, a qual é similar ao volume vascular fisiológico. O “clearance” renal é de aproximadamente 3,5 mL/h/kg, e a meia-vida de eliminação de 19 horas. Os pacientes incluídos nos estudos farmacocinéticos foram principalmente crianças e adolescentes. Segundo estes dados, parece que o “clearance” renal se eleva (aproximadamente 35%) em crianças e adolescentes em comparação a adultos, resultando em uma exposição sistemática, porém inferior. Não se espera a ligação de rasburicase às proteínas plasmáticas, portanto há menor possibilidade de interações farmacológicas. Espera-se que a degradação metabólica da rasburicase, por ser uma proteína, siga a via catabólica de outras proteínas, i.e., hidrólise peptídica.

A eliminação renal de Rasburicase é considerada uma via secundária de eliminação. Não se espera que a função hepática alterada afete a farmacocinética da rasburicase.

Dados pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não mostram risco especial para os seres humanos baseado nos estudos convencionais de segurança farmacológica, doses repetidas na toxicidade e genotoxicidade. A interpretação dos estudos pré-clínicos é dificultada devido à presença de urato-oxidase endógena nos modelos padrão de animais.

Rasburicase tem demonstrado ser teratogênico em coelhos nas doses 10, 50 e 100 vezes as doses administradas em humanos e em ratos nas doses 250 vezes as doses administradas em humanos.

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Hiperuricemia, Síndrome de Lise Tumoral