Bula do Rapamune

Rapamune^® (sirolimo) é indicado para prevenção da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais. Recomenda-se que seja utilizado inicialmente em regimes terapêuticos com a ciclosporina e corticosteroides para pacientes adultos e pediátricos acima de 13 anos de idade.

Rapamune^® também está indicado para tratamento de pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM) em adultos acima de 18 anos de idade. A linfangioleiomiomatose pulmonar (LAM) é uma doença rara e progressiva, que basicamente afeta mulheres jovens no período fértil de sua vida. A doença é caracterizada por um crescimento anormal de um tipo especial de célula muscular que invade os tecidos pulmonares. Com o tempo, essas células causam a obstrução dos pulmões, levando a paciente à falta de ar e outros sintomas parecidos com os de outras doenças pulmonares. Consulte seu médico em caso de dúvidas sobre como Rapamune^® funciona ou por que este medicamento foi prescrito para você.

O sirolimo é um imunossupressor (medicamento que inibe o sistema imunológico) que, diferentemente de outros imunossupressores, inibe a proliferação celular e a produção de anticorpos. O sirolimo liga-se a um a proteína chamada mTOR (Mammalian Target of Rapamycin),inibindo sua atividade, e assim suprimindo a prolif eração de células.

O tempo para o medicamento atingir a concentração máxima no sangue é de aproximadamente 3 horas.

Rapamune^® é contraindicado a pessoas com alergia conhecida ao sirolimo ou a qualquer um de seus componentes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 13 anos de idade.

Rapamune^® deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o medicamento exatamente como orientado por seu médico.

Rapamune^® pode ser ingerido com ou sem alimentos no entanto, os alimentos podem afetar a quantidade de medicamento que entra em sua corrente sanguínea. Você deve tomar Rapamune^® da mesma forma todos os dias (com ou sem alimentos) aproximadamente no mesmo horário, conforme orientado por seu médico, para que os níveis sanguíneos do medicamento permaneçam estáveis.

Não tome Rapamune^® com suco de grapefruit (pomelo).

O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.

Pacientes com Risco Imunológico Baixo a Moderado

Terapia com Rapamune^® combinado à ciclosporina

• Em receptores de um primeiro transplante renal, deve-se administrar uma dose de ataque do Rapamune^® de 6 mg, uma única vez, seguida de dose de manutenção de 2 mg por dia, diariamente, juntamente com a ciclosporina e corticosteroides, dois medicamentos que são usados de acordo com o médico do paciente. Nesses pacientes a ciclosporina pode ser retirada entre 2 e 4 meses após o transplante renal em pacientes com risco imunológico baixo a moderado e a dose de Rapamune^® deve ser aumentada, de acordo com o médico do paciente.

Rapamune^® após a retirada da ciclosporina [Referido como Esquema de Manutenção de Rapamune^®]

• Inicialmente, os pacientes devem receber uma terapia de Rapamune^® em associação à ciclosporina. Entre 1 a 4 meses após o transplante, a ciclosporina deve progressivamente descontinuada por 4 a 8 semanas e a dose de deve ser ajustada a fim de obter níveis de concentrações mínimos no sangue total. O médico do paciente deve, a seu critério, ajustar essas doses.

Pacientes de Alto Risco Imunológico

Terapia com Rapamune^® em associação

• Recomenda-se que Rapamune^® seja usado em associação com tacrolimo e corticosteroides no primeiro ano após o transplante em pacientes de alto risco.
• Para pacientes que recebem Rapamune^® com tacrolimo, a terapia com Rapamune^® deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 10 mg nos dias 1 e 2 após o transplante. Com início no dia 3, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia deve ser administrada.
• Para pacientes que recebem Rapamune^® com ciclosporina, a terapia com Rapamune^® deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 15 mg no dia 1 após o transplante. Com início no dia 2, uma dose de manutenção inicial de 5mg/dia deve ser administrada.

Recomenda-se que Rapamune® seja tomado 4 horas após a administração da ciclosporina.

Pacientes com LAM

• Para pacientes com LAM, a dose inicial de Rapamune^® deve ser 2 mg (2 comprimidos de 1 mg ou 1 comprimido de 2 mg) por via oral uma vez ao dia. Durante o tratamento, seu médico poderá ajustar a dose para manter as concentrações do medicamento no sangue entre 5-15 ng/mL. Não altere a dosagem sem conversar com seu médico primeiro. Você deve continuar tomando Rapamune^® pelo tempo indicado pelo seu médico.

Na maioria dos pacientes, os ajustes de dose podem ser baseados na simples proporção:

• Nova dose de Rapamune^® = dose atual x (concentração alvo/concentração atual).

Frequentes ajustes de dose de Rapamune^® com base em concentrações de sirolimo no não-estado de equilíbrio pode levar a superdose ou subdose porque o sirolimo tem meia-vida longa. Uma vez que a dose de manutenção de Rapamune^® é ajustada, os pacientes devem continuar na nova dose de manutenção por pelo menos 7 a 14 dias antes de um novo ajuste de dose com monitoramento da concentração. Uma vez que uma dose estável é alcançada, a monitorização terapêutica deve ser realizada pelo menos a cada três meses.

É importante que você informe o seu médico como você está sentindo durante o seu tratamento com Rapamune^®.

Caso tenha tomado mais Rapamune^® do que deveria, consulte seu médico ou dirija-se a um hospital imediatamente. Leve sempre com você o frasco do medicamento, mesmo que esteja vazio.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso tenha se esquecido de tomar Rapamune^®, tome-o assim que se lembrar, a menos que precise tomar a sua dose de ciclosporina durante as próximas 4 horas. Neste caso, não tome a dose em falta d o Rapamune^® mas continue a tomar os seus medicamentos como de costume. Não tome uma dose dupla para compensar uma dose esquecida e tome sempre Rapamune^® e a ciclosporina com um intervalo de aproximadamente 4 horas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Este medicamento foi prescrito somente para você. Não compartilhe Rapamune^® (sirolimo) com ninguém, mesmo se eles apresentarem sintomas semelhantes aos seus.

Antes de iniciar o tratamento com Rapamune^®, informe ao seu médico se você tem níveis elevados de colesterol ou triglicerídeos no sangue.

Antes de iniciar o tratamento com Rapamune^®, informe ao seu médico se você ou alguém de sua família tem câncer de pele.

Informe seu médico se você tem ou teve problemas no fígado ou alguma doença que possa ter afetado este órgão, já que isto pode alterar a dose de Rapamune^®.

O uso de medicação imunossupressora (que diminui as defesas do corpo) pode causar um aumento na chance de desenvolver infecções e possível risco de linfoma (um tipo de câncer). Apenas os médicos com experiência em terapia imunossupressora e no tratamento de pacientes transplantados renais devem utilizar Rapamune^®. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias p ara o acompanhamento do paciente.

Medicamentos imunossupressores podem diminuir a capacidade de defesa do seu organismo, podendo aumentar o risco de desenvolver câncer dos tecidos linfoides ou de pele.

Os pacientes devem ser avisados que a exposição à luz do sol e aos raios UV somente deve ser feita se estiverem vestindo roupas que os protejam e se estiverem usando protetor solar com um alto fator de proteção devido a o risco aumentado de câncer de pele.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Se você apresentou tonturas durante o tratamento com Rapamune^® , não deve conduzir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Ainda não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Portanto, os pacientes em uso de Rapamune^® devem ser advertidos para não dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e Lactação

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe seu médico se está amamentando.

É necessário usar métodos contraceptivos eficazes antes do início, durante e por 12 semanas após o término do tratamento com Rapamune^® . Em caso de dúvida, consulte seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso em pacientes pediátricos

O uso em pacientes pediátricos acima de 13 anos de idade é permitido apenas para prevenção da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais.

Para o tratamento de pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM), o uso é permitido em adultos a partir de 18 anos de idade.

Durante o tratamento com Rapamune^®

Informe ao seu médico imediatamente se você:

• Apresentar qualquer um dos seguintes sintomas ou se alguém próximo a você perceber que você tem algum destes sintomas: inchaço do rosto, olhos ou boca; dificuldade para respirar ou chiado; aperto na garganta; dor ou aperto no peito; tontura ou desmaio; erupção ou descamação da pele (estes são sinais de reação alérgica grave);
• Apresentar qualquer um dos seguintes sintomas ou se alguém próximo a você perceber que você tem algum destes sintomas: confusão ou dificuldade de raciocínio, perda de equilíbrio ou dificuldade ao andar, falta de jeito, dificuldade ao falar, diminuição da força ou ter fraqueza em um lado do seu corpo, visão turva e/ou perda da visão (estes são sinais de leucoencefalopatia multifocal progressiva);
• Apresentar tosse nova ou piorada, falta de ar, dificuldade para respirar ou quaisquer novos problemas respiratórios (nesse caso, seu médico poderá interromper o tratamento com Rapamune^® ou diminuir sua dose);
• Apresentar hematomas e/ou sangramentos inesperados (sinais de problemas de coagulação sanguínea).

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Como os demais medicamentos, Rapamune^® pode ter efeitos adversos. Porém, uma vez que o Rapamune ^® é tomado em associação com outros medicamentos, os efeitos adversos não podem ser sempre atribuídos, com absoluta certeza, ao Rapamune^® .

Eventos adversos na profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais

• Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia, infecção fúngica, infecção viral, infecção bacteriana, herpes simples, infecção do trato urinário, trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias), leucopenia (redução das células de defesa no sangue: leucócitos), hipocalemia (níveis baixos de potássio no sangue), hipofosfatemia (níveis baixos de fosfato no sangue), hiperlipidemia [incluindo hipercolesterolemia (nível de colesterol alto)], hiperglicemia (níveis altos de glicose no sangue), hipertrigliceridemia (níveis aumentados de triglicérides no sangue), retenção de líquidos, diabetes mellitus, dor de cabeça, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), hipertensão (pressão alta), linfocele, dor abdominal, constipação (prisão de ventre), diarreia, náusea, rash (erupção cutânea), acne, artralgia (dor nas articulações), proteinúria (aumento de proteína na urina e/ou eliminação de proteínas na urina), distúrbio menstrual [incluindo amenorreia (ausência de menstruação) e menorragia (menstruação longa ou intensa)], cicatrização prejudicada, edema (inchaço), edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo), pirexia (febre), dor, teste de função hepática anormal (incluindo enzimas hepáticas: alanina aminotransferase aumentada e aspartato aminotransferase aumentada), creatinina sanguínea aumentada (substância eliminada pela urina cujo aumento no sangue indica que há algum problema no funcionamento dos rins), lactato desidrogenase sanguínea aumentado (DHL – enzima do fígado e dos músculos).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sepse (infecção generalizada), pielonefrite (infecção dos rins), infecção por citomegalovírus, herpes zoster, carcinoma de células escamosas da pele (tipo de câncer de pele), carcinoma de células basais (tipo de câncer de pele), síndrome hemolítico-urêmica (doença grave caracterizada por diminuição aguda da função dos rins, anemia e diminuição das plaquetas – responsáveis pela coagulação do sangue), neutropenia (diminuição de um tipo de célula de defesa no sangue: neutrófilos), hipersensibilidade (incluindo angioedema [inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica], reação anafilática e reação anafilactoide), derrame pericárdico (acúmulo de líquido na membrana que envolve o coração), trombose venosa (incluindo trombose venosa profunda), embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), pneumonite, derrame pleural, epistaxe (sangramento nasal), pancreatite (inflamação do pâncreas), estomatite (inflamação da mucosa da boca), ascite (acúmulo de líquido no abdômen), osteonecrose (morte de células ósseas), cisto ovariano.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção por micobactérias (incluindo tuberculose), infecção pelo vírus Epstein-Barr, linfoma (câncer que se origina nos linfonodos: gânglios), melanoma maligno (tipo de câncer de pele), distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (tipo de câncer do sistema linfoide), pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue), púrpura trombocitopênica trombótica, linfedema (inchaço causado por distúrbio no sistema linfoide), hemorragia pulmonar (perda excessiva de sangue nos pulmões), dermatite esfoliativa (descamação da pele), síndrome nefrótica (doença das células renais que gera perda de proteína), glomeruloesclerose segmentar focal (distúrbio que acomete os glomérulos do rim).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): proteinose alveolar, vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo) de hipersensibilidade.
• Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): carcinoma neuroendócrino da pele (tipo de câncer de pele), síndrome de encefalopatia posterior reversível*.

* Reação Adversa identificada pós-comercialização.

Eventos adversos observados em pacientes com LAM

• Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção viral; infecção bacteriana, leucopenia (redução das células de defesa no sangue: leucócitos), hiperlipidemia [incluindo hipercolesterolemia (nível de colesterol alto)], dor de cabeça, epistaxe (sangramento nasal), estomatite (inflamação da mucosa da boca), diarreia, náusea, dor abdominal, acne, dermatite esfoliativa (descamação da pele), distúrbio menstrual [incluindo amenorreia (ausência de menstruação) e menorragia (menstruação longa ou intensa)], dor, edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo), teste de função hepática anormal (incluindo enzimas hepáticas: alanina aminotransferase aumentada e aspartato aminotransferase aumentada), redução de peso não intencional, fadiga (cansaço), dor no peito, tontura, dispneia (falta de ar), nasofaringite (resfriado), infecção do trato respiratório superior (gripe), mialgia (dor muscular) e tosse.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato urinário, infecção fúngica, herpes simples, herpes zoster, carcinoma de células basais (tipo de câncer de pele), anemia, hipertrigliceridemia (níveis aumentados de triglicérides no sangue), hiperglicemia (níveis altos de glicose no sangue), hipocalemia (níveis baixos de potássio no sangue), efusão pericárdica (excesso de liquido em camada em volta do coração), taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), hipertensão (pressão alta), trombose venosa (incluindo trombose venosa profunda), constipação (prisão de ventre), rash, proteinúria (aumento de proteína na urina e/ou eliminação de proteínas na urina), pirexia (febre), edema (inchaço), lactato desidrogenase sanguínea aumentado (DHL – enzima do fígado e dos músculos), doença periodontal (gengivite), desordem dental (doença nos dentes), gastrite, distensão abdominal (barriga inchada), dor abdominal superior (dor na barriga), queilite (inflamação nos lábios), úlcera bucal (úlcera na boca), desordem oral (doença na boca), dor oral (dor na boca), desordem na glândula salivar, desconforto no peito, dor no flanco (dor na parte superior da barriga), dor, nódulo, alergia micótica (alergia por micose), alergia sazonal (alergia em determinada época do ano), infecção por bactéria Clostridium, faringite bacteriana (infecção de garganta por bactéria), infecção infecção por bactéria Stafilococcus, infecção por fungo Candida, infecção por fungos, candidíase oral (infecção na boca por fungo Candida), gastroenterite (diarreia infecciosa), carbúnculo (infecção na pele), laringite (infecção na laringe), otite externa (infecção no ouvido externo), pneumonia (infecção nos pulmões), herpes genital (infecção por Herpes nos genitais), herpes zoster (doença causada por vírus que causa bolhas dolorosas em uma área localizada da pele), dermatite de contato (tipo de alergia de pele), mordida por animal, mordida por artrópode (mordida por animal invertebrado), queimadura térmica (queimadura por calor), aumento da lactato desidrogenase no sangue (aumento de enzima DHL no sangue), colonoscopia anormal: aumento na contagem de eosinófilos (aumento na contagem de células de defesa eosinófilos no sangue), volume médio de célula anormal, contagem de célula de defesa neutrófilo, redução na contagem de neutrófilos (redução na contagem de células de defesa neutrófilos no sangue), aumento na contagem de células vermelhas no sangue, aumento na bilirrubina no sangue, aumento no colesterol no sangue, aumento nas lipoproteínas de baixa densidade (aumento do tipo de colesterol de baixa densidade no sangue), aumento no dióxido de carbono, presença da substância de corpo cetônico na urina, aumento na creatinina no sangue, análise anormal da urina (exame de urina alterado), volume expiratório forçado, aumento na quantidade de ferro no sangue, acidose (redução do pH do sangue), flutuação de peso (variação de peso), hipernatremia (aumento do sódio no sangue), hipocalemia (redução do potássio do sangue), hipoglicemia (redução da glicose do sangue), hiperlipidemia (aumento do colesterol no sangue), deficiência de vitamina D, osteoporose (doença que reduz a densidade e massa dos ossos), artrite (inflamação de articulação), artropatia (doença articular), frouxidão nas articulações, rigidez nas articulações, dor no peitoral musculoesquelético (dor muscular no peito), dor musculoesquelética (dor muscular), dor no pescoço, pólipo no intestino grosso, dor de cabeça do sinus (dor de cabeça), comprometimento da memória, tremor, disgeusia (perda de paladar), neuralgia intercostal (dor devido lesão do nervo intercostal), mucosa de parestesia (formigamento de mucosa), sensação de ardência na pele, mononeuropatia (doença que afeta um nervo), neuropatia sensorial periférica (doença que afeta os nervos de sensibilidade), agitação, dor renal, incontinência urinária (perda involuntária de urina), nefrolitíase (pedra nos rins), hemorragia uterina (sangramento do útero), corrimento vaginal, hipertensão pulmonar (aumento da pressão arterial pulmonar), aspiração, hipercapnia (aumento do gás carbônico no sangue arterial), descoloração de corrimento nasal, estertores (som anormal como roncos durante a respiração), rinorreia (secreção nasal), síndrome da tosse das vias aéreas superiores, faringite bacteriana (infecção de garganta por bactéria), amigdalite (infecção de garganta), congestão nasal, urticária (coceira), pele seca, escoriações, mácula (mancha na pele), pápula (bolha na pele), reação fotossensível (reação da pele por sol), rash cutâneo eritematoso (lesão na pele vermelha), erupção papular (bolha), fibrose na pele, lesão na pele, hemorragia de úlcera da pele, alopecia (calvície), variações na cor do cabelo, telangiectasia (veias em formato de aranhas na pele), cirurgia ocular a laser, trombose (formação de coágulo em veia).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Drágea

• 1 mg em embalagem contendo 60 drágeas;
• 2 mg em embalagem contendo 30 drágeas.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 13 anos.

Cada drágea de Rapamune^® 1 mg ou 2 mg contém:

1 mg ou 2 mg de sirolimo, respectivamente.

Excipientes: lactose monoidratada, macrogol, estearato de magnésio, talco, monoleato de glicerila, goma laca, sulfato de cálcio anidro, celulose microcristalina, sacarose, dióxido de titânio, poloxâmer, povidona, racealfatocoferol (vitamina E), cera de carnaúba, essências minerais inodoras, tinta Opacode vermelha, propilenoglicol, óxido de ferro amarelo (para drágeas 2 mg) e óxido de ferro marrom (para drágeas 2 mg).

A experiência com superdose é limitada. Em geral, os efeitos adversos de superdose são compatíveis com os anteriormente descritos. Com base nas características do Rapamune ^® é de se esperar que não seja dialisável (retirado do sangue pela técnica de diálise) em grandes quantidades.

Procure imediatamente seu médico ou hospital se você tomar acidentalmente mais Rapamune^® do que o médico prescreveu. Você deve mostrar a caixa de Rapamune^®. Um tratamento médico pode ser necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Rapamune^® pode interagir com outros medicamentos. Pode ser necessário modificar a dose de Rapamune^® . É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos (com e sem prescrição médica) que você está tomando, bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve levar esta lista com você cada vez que visitar o médico ou se você for internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergências.

Informe ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar Rapamune^® se estiver tomando ou se tomou recentemente qualquer outro medicamento, especialmente:

• Medicamentos para tratar doenças fúngicas (antifúngicos como clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol);
• Medicamentos para tratar doenças bacterianas (claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina, rifabutina, rifampicina, rifapentina);
• Medicamentos inibidores da protease utilizados no tratamento de HIV e hepatite C (ritonavir, indinavir, boceprevir e telaprevir);
• Medicamentos bloqueadores do canal de cálcio utilizados no tratamento de hipertens ão a rterial (diltiazem, nicardipina, verapamil);
• Medicamentos para controle de convulsões (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína);
• Medicamentos obtidos de plantas (erva de São João – Hypericum perforatum, hipericina);
• Medicamentos que melhoram o trânsito intestinal (cisaprida, metoclopramida);
• Outros medicamentos que inibem ou induzem uma enzima do fígado CYP3A4 como bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, letermovir;
• Canabidiol.

Esses medicamentos devem ser evitados durante seu tratamento com Rapamune^® . Se estiver tomando qualquer um deles seu médico pode ajustar a dose ou prescrever um medicamento diferente.

Os pacientes que recebem Rapamune^® e ciclosporina e/ ou inibidores de H MG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (quebra das fibras musculares).

Os pacientes que recebem Rapamune^® e inibidores de calcineurina podem desenvolver síndrome hemolítica urêmica (SHU -insuficiência renal progressiva, anemia por destruição dos glóbulos vermelhos e pla queta s e lesão das paredes dos vasos sanguíneos), purpura trombocitopênica trombótica (PTT - doença dos capilares com aumento da agregação plaquetária) e microangiopatia trombótica (MAT – trombose de a rteríolas e capilares associada a dano de endotélio).

Vacinação

Se você precisar receber uma vacina enquanto estiver tomando Rapamune^® , consulte seu médico antes. Durante o tratamento com Rapamune^® , a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas com microrganismos vivos atenuados deve ser evitado, incluindo vacinas contra sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela (catapora) e febre tifoide.

Alimentação

A ingestão concomitante (ao mesmo tempo) de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo após a administração de Rapamune^® drágeas. Assim, deve-se escolher por administrar o Rapamune^® sempre com ou sem alimentos. Desta forma, podemos manter o nível sanguíneo mais estável.

O suco de grapefruit (pomelo) interfere no metabolismo do medicamento. Esse suco não deve ser administrado com Rapamune^® drágeas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

A ingestão concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo após a administração de Sirolimo drágeas. Portanto, deve-se optar pela administração do Sirolimo consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variabilidade de nível sanguíneo.

O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Esse suco não deve ser administrado com Sirolimo drágeas. 

Resultados de Eficácia

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Profilaxia da rejeição de órgãos

Avaliaram-se a segurança e a eficácia de Sirolimo na prevenção de episódio de rejeição após transplante renal em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados. Esses estudos compararam dois níveis de dose de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com a azatioprina ou placebo, administrados em associação a ciclosporina e corticosteroides. O estudo de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação à azatioprina foi conduzido nos Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, foram admitidos e randomizados setecentos e dezenove (719) pacientes após o transplante; 284 foram randomizados para receber Sirolimo 2 mg/dia, 274 para Sirolimo 5 mg/dia e 161 para azatioprina 2-3 mg/kg/dia. O estudo de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação ao controle placebo foi conduzido na Austrália, Canadá, Europa e Estados Unidos em um total de 34 centros. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados quinhentos e setenta e seis (576) pacientes antes do transplante; 227 foram randomizados para receber Sirolimo 2 mg/dia, 219 para Sirolimo 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da eficácia como a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda (confirmada por biópsia), perda de enxerto ou óbito.

As análises primárias de eficácia desses estudos demonstraram que Sirolimo, em doses de 2 mg/dia e 5 mg/dia, reduziu significantemente a incidência de falha da eficácia após 6 meses de transplante em comparação a azatioprina e placebo. A redução da incidência de primeiro episódio de rejeição aguda (RA) confirmada por biópsia em pacientes tratados com Sirolimo em comparação aos grupos controle incluiu redução de rejeição de todos os graus.

As taxas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais foram desfechos coprimários, após 1 ano foram semelhantes entre os pacientes tratados com Sirolimo e com o tratamento comparador.

No estudo de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com o comparador azatioprina, estratificado prospectivamente por raça dentro do centro, a falha da eficácia foi semelhante para Sirolimo 2 mg/dia e menor para Sirolimo 5 mg/dia em comparação à falha observada com a azatioprina em pacientes negros. No estudo controlado por placebo de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia), não estratificado prospectivamente por raça, a falha da eficácia foi semelhante para as duas doses de Sirolimo em comparação ao placebo em pacientes negros.

a: Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteroides.

A média da taxa de filtração glomerular (TFG) um ano após o transplante foi calculada pela equação de Nankivell para todos os indivíduos em cada estudo nos quais se determinou a creatinina sérica no mês 12. Nos dois estudos, a TFG média, em um ano, foi menor nos pacientes tratados com a ciclosporina e Sirolimo do que nos tratados com a ciclosporina e os respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em cada grupo de tratamento nesses dois estudos, a TFG média um ano após o transplante foi menor em pacientes que apresentaram, pelo menos, um episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia do que nos que não apresentaram nenhum episódio.

A segurança e a eficácia de Sirolimo como esquema de manutenção foram avaliadas após a retirada da ciclosporina aos 3 a 4 meses após o transplante renal. Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado, conduzido em 57 centros na Austrália, Canadá e Europa, quinhentos e vinte e cinco (525) pacientes foram admitidos. Todos os pacientes neste estudo receberam a formulação drágeas. Este estudo comparou os pacientes que receberam Sirolimo, ciclosporina e corticosteroides continuamente, com os pacientes que receberam a mesma terapia padrão nos primeiros 3 meses após o transplante (período pré-randomização) seguido de retirada da ciclosporina. Durante a retirada da ciclosporina, as doses de Sirolimo foram ajustadas para atingir o intervalo pretendido de concentração mínima de Sirolimo no sangue total (16 a 24 ng/mL até o mês 12, depois 12 a 20 ng/mL até o mês 60). Aos 3 meses, 430 pacientes foram igualmente randomizados para terapia com Sirolimo e ciclosporina ou terapia com Sirolimo em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina. A elegibilidade para randomização incluiu ausência de episódio de rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular nas 4 semanas anteriores à randomização do tratamento; creatinina sérica < 4,5 mg/dL e função renal adequada para suportar a retirada da ciclosporina (na opinião do investigador). O desfecho primário de eficácia foi sobrevida do enxerto em 12 meses após o transplante. Os desfechos secundários de eficácia foram a taxa de rejeição aguda confirmada por biópsia, sobrevida do paciente, incidência de falha de eficácia (definida como a primeira ocorrência de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda de enxerto ou óbito) e falha de tratamento (definida como a primeira ocorrência de descontinuação, rejeição aguda, perda de enxerto ou óbito).

Com base na análise dos dados de 36 meses ou mais, que demonstrou uma diferença crescente na sobrevida do enxerto e na função renal, bem como uma pressão arterial significativamente menor no grupo de retirada da ciclosporina, o patrocinador decidiu descontinuar os indivíduos do grupo tratado com Sirolimo e ciclosporina.

Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo.

A tabela a seguir resume a sobrevida do paciente e do enxerto resultante em 12, 24, 36, 48 e 60 meses para este estudo. Aos 48 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa da sobrevida do enxerto entre os dois grupos nas duas análises (incluindo e excluindo a perda para seguimento):

Sobrevida do paciente e do enxerto (%): Após retirada da Ciclosporinaa
Parâmetro	Terapia de Sirolimo com ciclosporina (n = 215)	Terapia de Sirolimo após retirada da ciclosporina (n = 215)
Sobrevida do Enxerto
Mês 12b	95,3c [95,3]d	97,2 [97,2]
Mês 24	91,6 [91,6]	94,0 [94,0]
Mês 36e	87,0 [88,4]	91,6 [92,6]
Mês 48	75,3 [84,2]	86,0 [91,2]
Mês 60	67,9 [83,3]	80,0 [88,4]
Sobrevida do Paciente
Mês 12	97,2 [97,2]	98,1 [98,1]
Mês 24	94,4 [94,9]	95,8 [96,3]
Mês 36e	91,6 [94,4]	94,0 [96,3]
Mês 48	78,6 [91,6]	86,5 [95,3]
Mês 60	68,8 [90,2]	80,9 [93,0]

a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.
b: Desfecho primário de eficácia.
c: Sobrevida incluindo a perda para seguimento como evento.
d: Sobrevida excluindo a perda para seguimento como evento
e: Duração prevista inicial do estudo.

A tabela a seguir resume os resultados da primeira rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 e 60 meses. Houve uma diferença significativa na primeira rejeição comprovada por biópsia entre os dois grupos após a randomização até 12 meses. No entanto, no mês 60, a diferença entre os dois grupos não foi significativa (6,5% versus 10,2%, respectivamente). A maioria das rejeições agudas pós-randomização ocorreu nos primeiros 3 meses após a randomização.

Incidência de primeira rejeição aguda comprovada por biópsia (%) por grupo de tratamento aos 60 meses: Após retirada da ciclosporinaa,b
Período	Terapia de Sirolimo com ciclosporina (n = 215)	Terapia Sirolimo após retirada da ciclosporina (n = 215)
Pré-randomizaçãoc	9,3	10,2
Pós-randomização até 12 mesesc	4,2	9,8
Pós-randomização de 12 a 60 meses	2,3	0,4
Pós-randomização até 60 meses	6,5	10,2
Total aos 60 meses	15,8	20,5

a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.
b: Todos os pacientes receberam corticosteroides.
c: A randomização ocorreu aos 3 meses + 2 semanas.

A tabela a seguir resume a TFG média calculada após a retirada da ciclosporina.

Taxas de filtração glomerular calculadas (mL/min) pela equação de Nankivell aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses. Pós-transplante: após a retirada de ciclosporinaa,b,c
Parâmetro	Terapia de Sirolimo com ciclosporina	Terapia de Sirolimo após retirada da ciclosporina
Mês 12
Média + EPM	53,2 + 1,5 n = 208	59,3 + 1,5 n = 203
Mês 24
Média + EPM	48,4 + 1,7 n = 203	58,4 + 1,6 n = 201
Mês 36
Média + EPM	47,0 + 1,8 n = 196	58,5 + 1,9 n = 199
Mês 48
Média + EPM	43,5 + 2,0 n = 185	58,1 + 2,0 n = 187
Mês 60
Média + EPM	42,7 + 2,2 n = 176	58,0 + 2,1 n = 193

a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.
b: Pacientes que apresentaram perda do enxerto foram incluídos na análise com TFG ajustada em 0,0.
c: Todos os pacientes receberam corticosteroides.

A TFG média aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela equação de Nankivell, foi significativamente maior para os pacientes que receberam Sirolimo em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Sirolimo em associação e manutenção da ciclosporina. No mês 60, os pacientes com rejeição aguda a qualquer momento após o transplante apresentaram TFG média calculada significativamente maior entre os pacientes que receberam Sirolimo em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Sirolimo em associação a ciclosporina.

A segurança e a eficácia da conversão de inibidores de calcineurina (CNI) para Sirolimo foram avaliadas na manutenção de pacientes submetidos a transplante renal. Este estudo randomizado, multicêntrico e controlado, foi conduzido em 111 centros ao redor do mundo, incluindo EUA e Europa. Oitocentos e trinta (830) pacientes foram incluídos e estratificados pela taxa de filtração glomerular calculada na baseline (TFG, 20-40 mL/min versus maior que 40 mL/min). A inclusão no grupo de pacientes com TFG calculado no baseline como menor de 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança.

Esse estudo comparou os pacientes submetidos a transplante renal (6-120 meses após o transplante) que fizeram a conversão de inibidores de calcineurina para Sirolimo, com pacientes que continuaram a receber inibidores de calcineurina. Medicamentos imunossupressores concomitantes incluíram micofenolato mofetil (MMF), azatioprina (AZA) e corticosteroides. Sirolimo foi iniciado com uma dose de ataque única de 12-20 mg, após o qual foi ajustada para atingir a concentração alvo basal de 8-20 ng/mL (método cromatográfico) de sirolimo no sangue total. O desfecho primário de eficácia foi a TFG calculada 12 meses após a randomização. Os desfechos secundários de eficácia incluíram rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto e morte. A inclusão no grupo de pacientes com TFG calculada na baseline como menor que 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança. Os achados no grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40 mL/min (Conversão para Sirolimo, n = 497; manutenção do CNI, n = 246) estão resumidos abaixo: não houve melhora significativa clinica ou estatisticamente na TFG de Nankivell em comparação à baseline.

No grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40 mL/min (conversão para Sirolimo, n = 497; Manutenção do CNI, n = 246), a função renal e as taxas de rejeição aguda, perdas do enxerto e morte foram semelhantes em 1 e 2 anos. Eventos adversos decorrentes do tratamento de emergência ocorreram mais frequentemente durante os primeiros 6 meses após a conversão para Sirolimo. As taxas de pneumonia foram significativamente maiores no grupo de conversão para sirolimo.

Embora os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina tenham sido semelhantes entre os grupos de tratamento na baseline, foram observados níveis médios e medianos significativamente mais altos de proteinúria no grupo de conversão para Sirolimo em 1 e 2 anos, como demonstrado na tabela abaixo. Além disso, quando comparado com pacientes que continuaram recebendo inibidores de calcineurina, uma porcentagem mais alta de pacientes apresentou taxa de proteinúria para creatinina >1 em 1 e 2 anos após conversão para sirolimo. Essa diferença foi observada tanto nos pacientes que apresentaram taxa de proteinúria para creatinina ≤ 1 quanto naqueles que apresentaram taxa de proteinúria para creatinina >1 na baseline. Mais pacientes no grupo de conversão para sirolimo desenvolveram proteinúria de valores nefróticos, definida como taxa de proteinúria para creatinina > 3,5 (46/482 [9,5%] versus 9/239 [3,8%]), mesmo quando os pacientes com variação de proteinúria nefrótica na baselineforam excluídos. A taxa de variação de proteinúria nefrótica foi significativamente maior no grupo de conversão de sirolimo em comparação ao grupo de manutenção com inibidores de calcineurina com proteína urinária na baselinepara razão de creatinina >1 (13/29 versus 1/14), excluindo os pacientes com variação de proteinúria nefrótica na baseline.

Devem-se levar em conta as informações acima ao considerar a conversão de inibidores de calcineurina para Sirolimo em pacientes estáveis submetidos a transplante renal devido à falta de evidência mostrando que a função renal melhora após conversão, e o achado de maior incremento na excreção da proteína urinária e aumento da incidência da proteinúria de valores nefróticos emergente do tratamento após conversão para Sirolimo. Isso se mostrou particularmente verdadeiro entre os pacientes com excreção de proteína urinária anormal existente antes da conversão.

No grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40 mL/min, os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina foram semelhantes entre os grupos de tratamento na fase basal (média: 0,35 e 0,28; mediana: 0,13 e 0,11 nos grupos de conversão para Sirolimo e manutenção de CNI, respectivamente). Após 24 meses, as médias e medianas da taxa de proteinúria para creatinina foram significativamente maiores no grupo de conversão para Sirolimo em comparação àqueles no grupo de manutenção (CNI) (média: 0,87 e 0,48, p<0,002; mediana: 0,33 e 0,13, p<0,001, para os grupos de conversão para Sirolimo e manutenção de CNI, respectivamente). Nefrose (síndrome nefrótica) como nova manifestação também foi relatada.

Em 2 anos, a taxa de malignidade não melanoma na pele foi significativamente menor no grupo de conversão para Sirolimo em comparação ao grupo de manutenção de CNI (1,8% e 6,9%, respectivamente, p<0,001). Essa diferença nas taxas de malignidades de pele persistiu após a exclusão de pacientes com história de malignidades de pele (0,7% e 4,1% para os grupos de conversão para Sirolimo e manutenção de CNI, respectivamente, p<0,002). Deve-se observar que o Estudo 4 não foi desenhado para considerar os fatores de risco de malignidade ou para selecionar pacientes sistematicamente quanto à malignidade.

Em um subconjunto de pacientes do estudo com TFG basal maior que 40 mL/min e excreção de proteína urinária normal, a TFG calculada foi maior em 1 e 2 anos em pacientes convertidos para Sirolimo (n = 197) do que o subconjunto correspondente de pacientes que mantiveram o CNI (n = 102). As taxas de rejeição aguda, perda do transplante e morte foram semelhantes, mas a proteinúria aumentou no grupo que recebeu o tratamento com Sirolimo do subconjunto.

Em um estudo aberto, aleatório, comparativo e multicêntrico em que os pacientes com transplante renal foram convertidos de tacrolimo para sirolimo 3 a 5 meses após o transplante ou permaneceram em tacrolimo, não houve diferença significativa na função renal aos 2 anos. Houve mais eventos adversos (99,2% versus 91,1%, p = 0,002) e mais descontinuações do tratamento devido a eventos adversos (26,7% versus 4,1%, p <0,001) no grupo convertido para sirolimo em comparação com o grupo tacrolimo. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia foi maior (p = 0,020) para os pacientes do grupo sirolimo (11,8,4%) comparado ao grupo o tacrolimo (2, 1,6%) ao longo de 2 anos. A maioria das rejeições foi leve em gravidade (8 de 9 [89%] de células T BCAR, 2 de 4 [50%] RA mediada por anticorpos) no grupo sirolimo. Os paciente que evoluíram com rejeição mediada por anticorpos e rejeição mediada por células T na mesma biópsia foram contados uma vez para cada categoria. Mais pacientes convertidos ao sirolimo desenvolveram diabetes mellitus de início recente definido como 30 dias ou mais de uso contínuo ou pelo menos 25 dias non-stop (sem intervalo) de uso de qualquer tratamento diabético após randomização, uma glicemia de jejum ≥126 mg / dL ou uma glicemia aleatória ≥200 mg / dL após randomização (18,3% versus 5,6%, p = 0,025). Uma menor incidência de carcinoma epidermóide de pele foi observada no grupo com sirolimo (0% versus 4,9%).

Sirolimo foi estudado em um estudo clínico de um ano, randomizado, aberto, controlado em pacientes de altorisco, que foram definidos como pacientes negros receptores de transplantes e/ou pacientes que foram submetidos a transplante renal mais de uma vez, que tiveram rejeição do alotransplante por razões imunológicas e/ou pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (PRA; nível de pico de PRA > 80%). Os pacientes foram randomizados em um razão 1:1 para sirolimo e tacrolimo de concentração controlada ou sirolimo e ciclosporina de concentração controlada (MODIFICADA), e ambos os grupos receberam corticosteroides de acordo com a prática local. A indução de anticorpo foi permitida de acordo com o protocolo como definido de maneira prospectiva em cada centro de transplante, e foi utilizada em 85,3% dos pacientes. O estudo foi conduzido em 35 centros nos Estados Unidos. A demografia basal foi bem balanceada em ambos os grupos; 77,7% daqueles que receberam sirolimo e tacrolimo eram negros, e 77,2% daqueles que receberam sirolimo e ciclosporina eram negros. A população com intenção-de-tratar avaliável (ITT – definida como todos os pacientes que foram randomizados e receberam transplante e pelo menos uma dose da medicação em estudo) incluiu 224 pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo e 224 pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Os desfechos coprimários, todos medidos em 12 meses na população ITT avaliável, foram falhas de eficácia (definidas como a primeira ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto ou morte), primeira ocorrência de perda de enxerto ou morte, e função renal medida pela TFG calculada utilizando a fórmula de Nankivell. A tabela abaixo resume os desfechos coprimários. As taxas gerais de falha de eficácia e a primeira ocorrência de perda de transplante ou morte foram semelhantes em ambos os grupos.

Parâmetrios coprimários de falha de eficácia, perda do enxerto ou morte e taxas de função glomerular calculadas (mL/min) pela equação de Nankivell 12 meses após o transplante: Estudo 5 Parâmetro	Sirolimo com tacrolimo, corticosteroides (n=224)	Sirolimo com ciclosporina, corticosteroides (n=224)
Falha de Eficácia (%)	21,9	23,2
Perda de Enxerto ou Morte (%)	10,3	52,6 ± 1,6
Função Renal (média ± SEM) a,b	54,5 ± 1,7	52,6 ± 1,6
-	(n=224)	(n=222)

a: Taxa de filtração glomerular calculada pela equação de Nankivell.
b: Pacientes que tiveram perda de enxerto foram incluídos nessa análise com TFG estabelecida em 0.

A sobrevida dos pacientes em 12 meses foi de 95,1% em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo versus 94,6% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia foi de 13,8% em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo versus 17,4% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Embora a rejeição aguda tenha sido numericamente menor nos pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, a gravidade da rejeição foi estatisticamente maior em comparação com aqueles que receberam sirolimo e ciclosporina. A função renal sob terapia foi, de maneira consistente, mais alta em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, em comparação aos pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina.

Um estudo clínico em pacientes transplantados hepáticos randomizados para conversão de um regime baseado em CNI para um regime baseado em sirolimo versus manutenção de um regime baseado em CNI por 6-144 meses após transplante hepático falhou ao demonstrar superioridade da TGF ajustada na baseline em 12 meses (- 4,45 mL/min e -3,07 mL/min, respectivamente). O estudo também falhou ao demonstrar não inferioridade da taxa de perda de enxerto combinada, dados de sobrevida faltantes ou morte para o grupo de conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI. O número de mortes no grupo de conversão para sirolimo foi maior que do grupo de manutenção de CNI, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante. As taxas de descontinuação prematura do estudo, eventos adversos totais (e infecções, especificamente) e rejeição aguda de enxerto hepático confirmada por biópsia em 12 meses foi significantemente maior no grupo de conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI.

Pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM)

A segurança e eficácia de Sirolimo para o tratamento de LAM foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado. Este estudo comparou Sirolimo (dose ajustada para nível sérico 5 – 15 ng/mL) com placebo por um período de 12 meses de tratamento, seguido por um período de observação de 12 meses. Oitenta e nove (89) pacientes foram incluídos em 13 centros de estudos nos Estados Unidos, Canadá e Japão; 43 pacientes foram randomizados para receber placebo e 46 para receber Sirolimo. O desfecho primário foi a diferença entre os grupos na taxa de variação (curva) do volume expiratório em 1 segundo (VEF1). Durante o período de tratamento, a curva VEF1 foi -12 ± 2 mL por mês no grupo placebo e 1 ± 2 por mês no grupo Sirolimo (p < 0,0001). A diferença absoluta entre grupos na alteração média da VEF1 durante o período de tratamento foi 153 mL, ou aproximadamente 11% da VEF1 média no momento da inclusão. Após a descontinuação de Sirolimo, o declínio da função pulmonar retomado no grupo Sirolimo foi paralelo em relação ao grupo placebo.

Figura 1 – Alteração no volume de expiração forçada em 1 segundo (VEF1) durante o tratamento e fases de observação do estudo em pacientes com LAM

Em comparação com o grupo placebo, o grupo sirolimo apresentou melhora da linha de base até 12 meses nas medidas de capacidade vital forçada, capacidade residual funcional, fator de crescimento endotelial vascular D (VEGF-D) sérico, e qualidade de vida e desempenho funcional. Não houve diferença significativa entre os grupos neste intervalo de tempo na alteração de 6 minutos de caminhada, capacidade de difusão pulmonar do monóxido de carbono, ou pontuação geral de bem-estar.

Efeito do sirolimo nas variáveis de desfecos primários e secundários no período de tratamento

Dados são expressos com média ±DP.
N representa o número de sujeitos com VEF1.
§: Wilcoxon rank sum 2 sided test valor de p <0,05 para nenhuma diferença média nos 12 meses entre placebo e sirolimo.
†: Wilcoxon signed rank sum 2 sided test valor de p <0,05 para mediana 0 entre placebo ou sirolimo: <0,05 (CVF, DTC6), <0,01 (DLCO), and <0,0001 (VEF1, VEGF-D).
‡: Modelo linear de efeitos mistos valor de p <0,05 para inclinação 0 entre placebo ou sirolimo: <0,05 (pontuação FPI-total, DLCO, VAS-QOL), <0,01 (CVF em placebo e sirolimo), e <0,0001 (VEGF-D, VEF1).
Valor de p1 : Modelo linear geral valor de p para placebo vs. sirolimo, após ajuste para o nível basal.
Valor de p2 : Modelo linear de efeito misto valor de p para nenhuma diferença de inclinação entre placebo e sirolimo.

VEF1: Volume expiratório forçado no primeiro segundo.
CVF: Capacidade Vital obtida através de manobras forçadas.
CPT: Capacidade Pulmonar Total.
VR: Volume Residual.
CPR: Capacidade Residual Funcional.
DLCO: Difusão do Monóxido de Carbono.
DTC6: Distância Teste da Caminhada - 6 minutos.
VAS-QOL: Visual analogue scale in Quality of Life (escalas analógicas visuais em qualidade de vida).
VEGF-D sérico: Vascular endothelial growth factor D (Fator de Crescimento Vascular Endotelial D).
FPI total: Functional Performance Inventory (Questionário de Performance Funcional).

Referências Bibliográficas

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7. McCormack FX et al. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2011 Apr 28;364(17):1595-606.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O sirolimo inibe a ativação e a proliferação de linfócitos T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) através de um mecanismo diferente do observado com outros imunossupressores. O sirolimo também inibe a produção de anticorpos. Nas células, o sirolimo liga-se à imunofilina, Proteína de Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo imunossupressor. O complexo sirolimo: FKBP-12 não apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse complexo liga-se à mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), uma quinase regulatória, inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células T induzida por citocina, inibindo a progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular.

Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimo prolonga a sobrevida do aloenxerto (rim, coração, pele, ilhotas, intestino delgado, pâncreas/duodeno e medula óssea) em camundongos, ratos, porcos, cães e/ou primatas. O sirolimo reverte a rejeição aguda de aloenxertos de coração e rim em ratos e prolonga a sobrevida do enxerto em ratos pré-sensibilizados. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor do sirolimo dura até 6 meses após a descontinuação da terapia. Esse efeito de tolerância é específico do aloantígeno.

Em modelos de doença autoimune em roedores, o sirolimo suprime os eventos com mediação imunológica associados a lúpus eritematoso sistêmico, artrite induzida por colágeno, diabetes Tipo I autoimune, miocardite autoimune, encefalomielite alérgica experimental, doença de enxerto versus hospedeiro e uveoretinite autoimune.

LAM implica na infiltração de tecido pulmonar por células musculares lisas portadoras de mutações do gene do complexo da Esclerose Tuberosa (TSC) (Células LAM). A perda de função do gene TSC ativa a via de sinalização de mTOR, resultando em profliferação celular e liberação de fatores de crescimento linfangiogênicos. O sirolimo inibe a via mTOR e assim a proliferação de células LAM.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração de Sirolimo drágeas, o tmáx de sirolimo é de aproximadamente 3 horas após doses únicas em indivíduos saudáveis e doses múltiplas em pacientes transplantados renais.

Estima-se que a disponibilidade sistêmica (F) do sirolimo seja de aproximadamente 17% após a administração de Sirolimo drágeas. A bioequivalência entre as drágeas de 1 mg, 2 mg e 5 mg foi, em geral, demonstrada nos voluntários saudáveis. A exceção foi que o tmáx foi maior para as drágeas de 5 mg em comparação às outras drágeas.

As concentrações do sirolimo são proporcionais à dose e estão entre 5 e 40 mg após administração de Sirolimo drágeas em indivíduos saudáveis.

Distribuição

A razão média (+ DP) de sangue/plasma do sirolimo foi de 36 (+ 17,9) em receptores de aloenxerto renal estável após administração de sirolimo solução oral, o que indica que o sirolimo é amplamente distribuído entre os elementos figurados do sangue. O volume médio de distribuição do sirolimo (VEE/F) sirolimo solução oral é de 12 + 7,52 L/kg. O sirolimo apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 92%).

No sangue total em humanos, demonstrou-se que o sirolimo liga-se principalmente à albumina sérica (97%), à α1-glicoproteína ácida e às lipoproteínas.

Metabolismo

O sirolimo é um substrato da CYP3A4 e da glicoproteína-P. É amplamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. É possível identificar no sangue total sete metabólitos principais, incluindo hidroxi-, desmetile hidroxidesmetil. Alguns desses metabólitos também são detectáveis em amostras de plasma, fezes e urina. Os conjugados glicuronídeo e sulfatados não estão presentes em nenhuma matriz biológica. O sirolimo é o principal componente no sangue total humano e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora.

Eliminação

Após a administração de dose única de [14C] sirolimo solução oral a indivíduos saudáveis, a maior parte da radioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada na urina. Estimou-se em aproximadamente 62 + 16 horas a média + DP da meia-vida de eliminação terminal (t1/2) do sirolimo solução oral após dose múltipla em pacientes transplantados renais estáveis.

Efeitos dos alimentos

Em 22 indivíduos saudáveis, a ingestão no café da manhã de alto teor de gorduras (860 kcal, 55% kcal de gordura) alterou as características da biodisponibilidade do sirolimo após administração de sirolimo solução oral. Em comparação ao estado de jejum, observou-se diminuição de 34% da concentração sanguínea máxima do sirolimo (Cmáx), aumento de 3,5 vezes do tempo para concentração máxima (tmáx) e aumento em média de 35% da exposição total (AUC). Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Sirolimo drágeas foi administrado a 24 indivíduos saudáveis. Os valores de Cmáx, tmáx e AUC apresentaram aumento de 65%, 32% e 23%, respectivamente. Portanto, refeições ricas em gordura resultam em diferenças entre as duas formas farmacêuticas em relação à taxa de absorção, mas não quanto a extensão da absorção. As evidências obtidas em um estudo de grande porte randomizado, multicêntrico, controlado e comparativo de sirolimo solução oral com drágeas confirmam que as diferenças nas taxas de absorção não influenciam a eficácia do medicamento.

Para minimizar a variabilidade, Sirolimo drágeas deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos. Teste de bioequivalência baseado em AUC and Cmáx demonstrou que Sirolimo administrado com suco de laranja é equivalente a administração com água. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp e não deve ser tomado junto com Sirolimo.

Pacientes transplantados renais

A média (± DP) dos parâmetros farmacocinéticos para o sirolimo administrado diariamente como sirolimo solução oral em associação a ciclosporina e corticosteroides em pacientes transplantados renais foi avaliada com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses após o transplante. Não houve diferenças significativas nos parâmetros Cmáx, tmáx, AUC ou CL/F em relação ao grupo de tratamento ou ao mês. Após administração diária de Sirolimo drágeas em pacientes transplantados renais, estimou-se que Cmáx, AUC e CL/F não aparentam diferenças; por outro lado, tmáx foi significativamente diferente.

Com administrações repetidas de sirolimo solução oral duas vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose múltipla, a concentração mínima média do sirolimo solução oral aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio. A concentração mínima média de sirolimo no sangue total em pacientes recebendo Sirolimo drágeas, com uma dose de ataque de 3 vezes a dose de manutenção, alcançou a concentração no estado de equilíbrio dentro de 24 horas após o início da administração da dose.

Pacientes de alto risco

Doses médias de Sirolimo e concentrações basais do sirolimo no sangue total em drágeas administradas diariamente em combinação com ciclosporina ou tacrolimo e corticosteroides em pacientes de alto risco submetidos a transplante renal estão resumidos na tabela abaixo.

Doses médias de Sirolimo e concentrações basais de sirolimo (média ± DP) em pacientes de alto risco submetidos a transplante renal após administração de drágeas em doses múltipla	Sirolimo com terapia de tacrolimo	Sirolimo com terapia de ciclosporina
Dose de Sirolimo (mg/dia)
Meses 3 a 6a	6,5 ± 3,0	5,1 ± 2,4
Meses 9 a 12b	6,5 ± 3,0	5,0 ± 2,3
Cmin(ng/mL) de sirolimoc
Meses 3 a 6	11,5 ± 6,2	11,8 ± 4,2
Meses 9 a 12	10,7 ± 3,6	11,2 ± 3,8

a: n = 110 no grupo de Sirolimo/tacrolimo, n = 109 no grupo de Sirolimo/ciclosporina.
b: n = 117 no grupo de Sirolimo/tacrolimo, n = 127 no grupo de Sirolimo/ciclosporina.
c: Expresso por cromatografia.

Os pacientes tratados com a combinação de Sirolimo e tacrolimo exigiram doses mais altas de Sirolimo para alcançar as concentraçõesalvo de sirolimo em comparação aos pacientes tratados com a combinação de Sirolimo e ciclosporina.

Os parâmetros farmacocinéticos de sirolimo em pacientes adultos transplantados renais após dose múltipla com Sirolimo 2 mg diariamente, em associação a ciclosporina e corticosteroides, estão resumidos na tabela a seguir.

Parâmetros farmacocinéticos do sirolimo (média + DP) no estado de equilíbrio em pacientes adultos transplantados renais após Sirolimo 2 mg diariamentea,b
-	Dose Múltipla (diariamente)
	Drágeas
Cmáx (ng/mL)	15,0 + 4,9
tmáx (h)	3,5 + 2,4
AUC (ng•h/mL)	230 + 67
Cmin (ng/mL)c	7,6 + 3,1
CL/F (mL/h/kg)	139 + 63

a: Na presença de ciclosporina administrada 4 horas antes da dose de Sirolimo.
b: Baseado em dados coletados em 1 e 3 meses pós-transplante.
c: C_min média durante 6 meses.

As concentrações mínimas do sirolimo no sangue total, medidas por LC/MS/MS em pacientes transplantados renais, foram correlacionadas significativamente com AUCτ,SS. Com administrações repetidas 2 vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose múltipla, a concentração mínima média do sirolimo aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio. Uma dose de ataque 3 vezes mais alta que a dose de manutenção atingiu concentrações próximas do estado de equilíbrio dentro de 1 dia na maioria dos pacientes.

Pacientes com LAM

Em um estudo clínico de pacientes com LAM, a concentração mediana no sangue total de sirolimo após 3 semanas recebendo comprimidos de sirolimo na dose de 2 mg/dia foi 6,8 ng/mL (intervalo interquartil 4,6 a 9,0 ng/mL; n = 37). Com o controle da concentração (concentração alvo 5-15 ng/mL), a concentração mediana de sirolimo no final de 12 meses de tratamento foi 6,8 ng/mL (intervalo interquartil 5,9 a 8,9 ng/mL; n = 37).

Pacientes com insuficiência renal

A excreção renal do fármaco e de seus metabólitos é mínima. A farmacocinética do sirolimo é muito semelhante em populações variadas com função renal normal à insuficiência renal total (pacientes em diálise).

Pacientes com insuficiência hepática

Administrou-se sirolimo (15 mg) solução oral como dose única oral a indivíduos com função hepática normal e a pacientes com insuficiência hepática primária de classificação Child-Pugh A (leve), B (moderada) ou C (grave). Em comparação aos valores obtidos no grupo de indivíduos com função hepática normal, os pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave apresentaram 43%, 94% e 189% dos valores médios mais altos de AUC e 22%, 78% e 159% dos valores médios mais altos de t1/2 do sirolimo e valores médios mais baixos de CL/F do sirolimo. A doença hepática não alterou a taxa de absorção do sirolimo, conforme demonstrado pelos valores inalterados de Cmáx e tmáx. A dose de manutenção do Sirolimo deve ser reduzida em aproximadamente um terço nos pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e em aproximadamente metade nos pacientes com insuficiência hepática grave. Nos pacientes com insuficiência hepática, é necessário que os níveis do sirolimo no sangue total sejam monitorados. Nos pacientes com insuficiência hepática grave, deve-se considerar o acompanhamento a cada 5 a 7 dias por um período de tempo mais prolongado após o ajuste de dose ou dose de ataque devido à demora em alcançar o estado de equilíbrio devido à meia-vida prolongada.

Crianças

Os dados farmacocinéticos do sirolimo foram coletados nos estudos de concentração controlada de pacientes pediátricos transplantados renais que também estavam recebendo ciclosporina e corticosteroides. Os intervalos pretendidos das concentrações mínimas foram de 10-20 ng/mL nas 21 crianças que receberam drágeas ou 5-15 ng/mL para uma criança que recebeu a solução oral. As crianças de 6-11 anos (n = 8) receberam doses médias + DP de 1,75 + 0,71 mg/dia (0,064 + 0,018 mg/kg, 1,65 + 0,43 mg/m2 ). As crianças de 12-18 anos (n = 14) receberam doses médias + DP de 2,79 + 1,25 mg/dia (0,053 + 0,0150 mg/kg, 1,86 + 0,61 mg/m2 ). Na ocasião da coleta de sangue para avaliação farmacocinética do sirolimo, a maioria (80%) desses pacientes pediátricos recebeu a dose do sirolimo em 16 horas após a dose única diária da ciclosporina.

a: sirolimo administrado concomitantemente à ciclosporina solução oral (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® solução oral) e/ou ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® cápsulas gelatinosas).
b: Medido pelo Método de Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa Tandem (LC/MS/MS).
c: Depuração da dose oral ajustada por peso corpóreo (kg) ou área de superfície corpórea (m2 ).

A tabela a seguir resume os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes pediátricos com insuficiência renal crônica mantidos em diálise recebendo sirolimo solução oral.

Idosos

Os estudos clínicos de sirolimo não incluíram número suficiente de pacientes com mais de 65 anos de idade para determinar se esses pacientes responderão de forma diferente da resposta apresentada por pacientes mais jovens.

Sexo

Após a administração de sirolimo solução oral, a clearance do sirolimo em homens foi 12% menor que o valor obtido em mulheres; os homens apresentaram t1/2 significativamente mais longa que as mulheres (72,3 horas versus 61,3 horas). Os efeitos observados em ambos os sexos após a administração de Sirolimo drágeas foram semelhantes aos observados com sirolimo solução oral quanto ao clearance plasmático e t1/2. Essas diferenças farmacocinéticas não exigem ajuste posológico com base no sexo da pessoa.

Raça

Em estudos de Fase III de grande porte com Sirolimo e ciclosporina microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], não houve diferenças significativas nas concentrações mínimas médias ou AUC do sirolimo em função do tempo entre pacientes negros (n = 139) e não negros (n = 724) nos 6 primeiros meses após o transplante nas doses de Sirolimosirolimo 2 mg/dia e 5 mg/dia do sirolimo solução oral.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenicidade

Os estudos de carcinogenicidade foram realizados em camundongos e ratos. Num estudo de 86 semanas em ratos fêmea com 4 dosagens que eram aproximadamente 16 a 135 vezes as doses clínicas (ajustadas por área de superfície corporal), houve um aumento estatisticamente significativo no linfoma maligno em todos os níveis de dose em comparação com os controles. Em um segundo estudo com camundongo em doses que eram cerca de 3 a 16 vezes as doses clínicas (ajustadas por área de superfície corporal), adenoma hepatocelular e carcinoma (machos) foram considerados relacionados ao sirolimo no estudo de 104 semanas com ratos em doses que foram aproximadamente 0,4 a 1 vezes as doses clínicas (ajustadas para a área de superfície corporal), houve um aumento da incidência estatisticamente significate de adenoma testicular no grupo de maior dose.

Mutagenicidade

O sirolimo não foi genotóxico no ensaio de mutação bacteriana reversa in vitro, no ensaio de células de ovário de hamster chinês de aberração cromossômica, no ensaio de mutação de células de linfoma do rato, ou no ensaio in vivo de micronúcleos de rato.

Toxicologia reprodutiva

O sirolimo foi tóxico em embrião/feto de ratos em doses de 0,1 mg/kg e acima (cerca de 0,2 a 0,5 das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal). A toxicidade embrionária/fetal se manifestou pela mortalidade e diminuição dos pesos fetais (acompanhada de atrasos na ossificação do esqueleto). No entanto, não ficou evidente a teratogenicidade. Em combinação com CsA, os ratos aumentaram a mortalidade embrião/fetal em comparação com sirolimo isolado. Não houve efeitos no desenvolvimento de coelhos na dose tóxica materna de 0,05 mg/kg (aproximadamente 0,3 a 0,8 vezes das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal).

Não houve efeito sobre a fertilidade em ratos fêmeas após a administração de sirolimo em doses de até 0,5 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 vezes das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal). Em ratos machos, houve uma ligeira redução da fertilidade em comparação aos controles em um estudo com dosagem de 2 mg/kg (aproximadamente 4 a 11 vezes das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal). Um segundo estudo não confirmou esses achados. Reduções do peso testicular e/ou lesões histológicas (por exemplo, atrofia tubular e células tubulares gigantes) foram observados em ratos após doses de 0,65 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 vezes das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal) e superior em um estudo realizado com macacos a 0,1 mg/kg (aproximadamente 0,4 a 1 vez das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal) e acima. Contagens de esperma estavam reduzidas em ratos machos após a administração do sirolimo durante 13 semanas a uma dosagem de 6 mg/kg (aproximadamente 12 a 32 vezes das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal), mas não demonstrou melhoria nos 3 meses após a dosagem ser interrompida.

Rapamune^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz.

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Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Rapamune^® 1 mg

Drágea triangular, branca, com impressão “Rapamune 1 mg” em tinta vermelha.

Rapamune^® 2 mg

Drágea triangular, amarela a bege, com impressão “Rapamune 2 mg” em tinta vermelha.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 

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