Bula do Ranolazina

Ranolazina é indicado para o tratamento de angina crônica.

Ranolazina pode ser utilizado em monoterapia se o tratamento inicial com betabloqueadores não foi bem tolerado ou foi inefetivo, ou se o tratamento com betabloqueadores é contraindicado.

Ranolazina também pode ser utilizado como terapia adjuvante aos betabloqueadores, nitratos, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs), bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRAs), além de terapias de antiagregação plaquetária e hipolipemiantes.

Ranolazina é contraindicado para pacientes:

• Em uso de inibidores fortes do CYP3A;
• Em uso de indutores do CYP3A;
• Em caso de hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da formulação;
• Com cirrose hepática ou insuficiência hepática moderada ou grave;
• Uso concomitantemente com agentes antiarrítmicos de classe Ia (ex. quinidina) ou classe III (ex. dofetilida, sotalol, amiodarona), eritromicina e alguns antipsicóticos (ex. tioridazina, ziprasidona);
• Com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min).

Iniciar o tratamento com Ranolazina com uma dose de 500 mg duas vezes ao dia e aumentar para 1000 mg duas vezes ao dia, se necessário, com base nos sintomas clínicos.

A dose máxima diária recomendada de Ranolazina é 1000 mg duas vezes ao dia. Ranolazina pode ser tomado juntamente com as refeições ou no intervalo entre elas. Se uma dose de Ranolazina for esquecida, a dose seguinte deverá ser tomada no horário previsto normalmente sem ser dobrada.

Ajustes das doses podem ser necessários quando Ranolazina é usado em combinação com outras drogas. Limitar a dose máxima de Ranolazina a 500 mg duas vezes ao dia nos pacientes que utilizam inibidores moderados do CYP3A, tais como diltiazem, verapamil e eritromicina. O uso de Ranolazina com os inibidores fortes do CYP3A é contraindicado.

O uso de inibidores do P-gp, tais como a ciclosporina, pode aumentar a exposição ao Ranolazina que deve ter sua dose ajustada com base na resposta clínica.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Hipotensão, prolongamento QT, bradicardia, atividade mioclônica, tremor grave, marcha/coordenação instável, tontura, náusea, vômito, disfasia e alucinações foram relatados em casos de overdose com Ranolazina . Em casos extremos foram reportados desfechos fatais.

Em estudos clínicos, alta exposição intravenosa resultou em diplopia, parestesia, confusão e síncope.

Em adição às medidas gerais de suporte, um monitoramento contínuo do ECG deve ser assegurado, em caso de superdose.

Uma vez que a ligação da ranolazina às proteínas plasmáticas é em torno de 62%, é pouco provável que a hemodiálise seja eficaz na eliminação da ranolazina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Efeito de outras drogas sobre a ranolazina

Dados in vitro indicam que a ranolazina é um substrato do CYP3A e, em menor grau, do CYP2D6. A ranolazina também é um substrato da glicoproteína P.

Inibidores fortes do CYP3A

Não utilizar Ranolazina com inibidores fortes do CYP3A, incluindo cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, indinavir e saquinavir.

Inibidores moderados do CYP3A

Limitar a dose de Ranolazina a 500 mg duas vezes ao dia em pacientes que usem inibidores moderados do CYP3A, incluindo diltiazem, verapamil, eritromicina, fluconazol e produtos contendo toranja ou suco de toranja (grapefruit).

Inibidores do P-gp

O uso concomitante de Ranolazina e inibidores do P-gp, tais como a ciclosporina e o verapamil, pode resultar em aumento das concentrações de ranolazina. Verapamil (120 mg três vezes ao dia) aumenta as concentrações no estado estacionário da ranolazina 2,2 vezes. Recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose de Ranolazina em pacientes tratados com inibidores da P-gp. Pode ser necessária uma titulação baixa de Ranolazina .

Ajustar a dose de Ranolazina com base na resposta clínica em pacientes tratados concomitantemente com inibidores do P-gp como a ciclosporina.

Indutores do CYP3A

Não utilizar Ranolazina com indutores do CYP3A tais como rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina e erva de São João (Hypericum perforatum).

Efeito da ranolazina sobre outras drogas

In vitro, a ranolazina e seu metabólito O-demetilado são inibidores fracos do CYP3A e inibidores moderados do CYP2D6 e P-gp.

Drogas transportadas pelo transportador de cátions orgânico do tipo 2 (OCT2)

O OCT-2 é uma proteína de membrana encontrada primariamente nos rins, sendo responsável pela excreção de cátions orgânicos, como a metformina. Houve aumento da exposição plasmática da metformina (1000 mg, duas vezes ao dia) em 1,4 e 1,8 vezes em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, quando coadministrada com ranolazina 500 mg e 1000 mg, duas vezes ao dia, respectivamente. A exposição a outros substratos da OCT2, incluindo, mas não limitando, ao pindolol e vareniclina, pode ser afetada em um grau similar. Quando Ranolazina 1000 mg, duas vezes ao dia é coadministrado com metformina, a dose de metformina não deve exceder 1700 mg/dia. Deve haver o acompanhamento dos níveis glicêmicos e do risco associado ao aumento da exposição à metformina. A exposição à metformina não foi significantemente aumentada quando administrada com Ranolazina 500 mg/duas vezes ao dia.

Drogas metabolizadas pelo CYP3A

Limitar a dose de sinvastatina a 20 mg uma vez ao dia em pacientes que estejam usando Ranolazina concomitantemente. Um ajuste de dose de outro substrato sensível do CYP3A (ex: lovastatina) e substratos do CYP3A com uma faixa terapêutica estreita (ex: ciclosporina, tacrolimo, sirolimo) pode ser necessário, pois Ranolazina pode aumentar a concentração plasmática destas drogas.

Drogas transportadas pelo P-gp

O resultado do uso concomitante de ranolazina e digoxina é um aumento da exposição à digoxina. A dose de digoxina deve ser ajustada.

Drogas metabolizadas pelo CYP2D6

A exposição aos substratos do CYP2D6, como metoprolol propafenona e fecainida ou, em menor grau, os antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos, pode ser aumentada durante a coadministração com Ranolazina e a redução das doses dessas drogas pode ser necessária.

O potencial de inibição do CYP2B6 não foi avaliado. Aconselha-se cuidado durante a coadministração com substratos do CYP2B6 (por exemplo, bupropiona, efavirenz, ciclofosfamida).

Atorvastatina

Ranolazina 1000 mg duas vezes ao dia aumentou a Cmax e AUC da atorvastatina 80 mg uma vez ao dia em 1,4 e 1,3 vezes, respectivamente, e alterou a Cmax e AUC dos metabólitos da atorvastatina em menos de 35%. A limitação da dose de atorvastatina e o monitoramento clínico apropriado devem ser considerados ao tomar Ranolazina . A limitação da dose de outras estatinas, metabolizada pelo CYP3A4 (por exemplo, lovastatina), deve ser considerada ao administrar Ranolazina.

Tacrolimo, ciclosporina, sirolimo, everolimo

Foram observadoa aumentos nas concentrações plasmáticas de tacrolimus (substrato do CYP3A4), em pacientes após a administração de ranolazina. Recomenda-se que os níveis sanguíneos de tacrolimus sejam monitorados quando co-administrados com Ranolazina e que a dosagem de tacrolimus é ajustada adequadamente. Isso também é recomendado para outros substratos do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita (por exemplo, ciclosporina, sirolimo, everolimo).

Existe um risco teórico de que o tratamento concomitante de ranolazina com outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc possa originar uma interação farmacodinâmica e aumentar o possível risco de arritmias ventriculares. Exemplos de tais drogas incluem certos anti-histamínicos (por exemplo, terfenadina, astemizol, mizolastina), certos antiarrítmicos (por exemplo, quinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina e antidepressivos tricíclicos (por exemplo, imipramina, doxepina, amitriptilina).

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos demonstraram a eficácia e segurança de Ranolazina no tratamento dos pacientes com angina crônica, quando administrado isoladamente ou em associação com outro agente antianginoso.

Carisa (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) foi um estudo realizado com 823 pacientes portadores de angina crônica, randomizados para receber 12 semanas de tratamento com Ranolazina 750 mg, 1000 mg ou placebo, duas vezes ao dia, os quais mantiveram o uso de doses diárias de atenolol 50 mg, anlodipino 5 mg ou diltiazem de liberação prolongada 180 mg. Os nitratos sublinguais foram utilizados nesse estudo, quando necessário. Ranolazina , em ambas as doses, demonstrou eficácia superior ao placebo (p < 0,05) em prolongar o tempo de exercício, de acordo com o teste ergométrico (protocolo de Bruce), tanto no vale dos níveis plasmáticos (12 horas após a administração) quanto no pico (4 horas após a administração), com mínimos efeitos sobre a pressão arterial e a frequência cardíaca.

O uso de Ranolazina resultou em significativa redução no número de ataques anginosos (p < 0,001) e no uso de nitratos de curta ação (p < 0,001). Não houve desenvolvimento de tolerância ao Ranolazina após 12 semanas de terapia. Não foi observado aumento de recidivas de ataques de angina, avaliado pela duração do exercício, após uma descontinuação abrupta de Ranolazina .

No estudo Erica (Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina), Ranolazina foi avaliado em pacientes com angina crônica que permaneceram sintomáticos apesar de serem tratados com uma dose máxima de um agente antianginoso. Foram randomizados 565 pacientes para receber uma dose inicial de Ranolazina 500 mg duas vezes ao dia ou placebo durante 1 semana, seguido por 6 semanas de tratamento com Ranolazina 1000 mg duas vezes ao dia ou placebo, em adição ao tratamento concomitante com anlodipino 10 mg uma vez ao dia. Além disso, 45% da população do estudo também recebeu nitratos de longa ação. Nitratos sublinguais foram usados quando necessário para tratar os episódios de angina.

Reduções estatisticamente significantes na frequência dos ataques anginosos (p= 0,028) e no uso de nitroglicerina (p= 0,014) foram observadas com Ranolazina em comparação com o placebo.

O estudo Marisa avaliou as doses de ranolazina em monoterapia. Cento e noventa e um pacientes foram randomizados para receber Ranolazina 500 mg duas vezes ao dia, 1000 mg duas vezes ao dia, 1500 mg duas vezes ao dia ou placebo, por 1 semana, de acordo com um desenho cross-over. Ranolazina foi significativamente superior ao placebo em prolongar o tempo de exercício (24 segundos com 500 mg duas vezes ao dia para 46 segundos com 1500 mg duas vezes ao dia) e o tempo para a ocorrência do próximo episódio anginoso e aparecimento de 1 mm de infra desnivelamento do segmento ST em todas as doses avaliadas com a observação da relação dose-resposta.

No estudo Merlin-Timi 36 (n= 6.560), estudo clínico controlado versus placebo, em pacientes com síndrome coronariana aguda não foram demonstrados benefícios na avaliação do desfecho. Entretanto, o estudo demonstrou benefícios em relação aos riscos de eventos pró-arrítmicos, como as arritmias ventriculares que foram menos comuns com a ranolazina e não houve diferença entre Ranolazina e placebo no risco de mortalidade por todas as causas (risco relativo da ranolazina: placebo 0,99 com um limite superior de confiança de 95% de 1,22).

Referências:

1. Chaitman B.R. et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina. JAMA 2004; 291(3): 309-316.
2. Stone P.H. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine. Journal of the American College of Cardiology 2006; 48(3): 566-575.
3. Chaitman B.R. et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol. 2004 Apr 21;43(8):1375-82.
4. Morrow D.A. et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. JAMA 2007; 297(16): 1775-1783.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O mecanismo de ação dos efeitos antianginosos da ranolazina ainda não foi bem determinado. A ranolazina possui efeitos antianginosos e anti-isquêmicos que não dependem de reduções na frequência cardíaca ou na pressão sanguínea. Na isquemia miocárdica há um aumento intracelular de sódio e cálcio favorecendo o aparecimento de arritmias, aumento da tensão na parede do ventrículo esquerdo com alteração no relaxamento ventricular e aumento do consumo de oxigênio pelo miocárdio. A ranolazina, em níveis terapêuticos, pode inibir a corrente tardia de sódio (INa) nas células cardíacas. Isso reduz o acúmulo de sódio intracelular com consequente redução da sobrecarga intracelular de cálcio durante a isquemia. Essa redução da sobrecarga de cálcio celular melhora o relaxamento miocárdico, por redução da tensão na parede do ventrículo esquerdo e consequentemente melhorando a função diastólica.

Entretanto, a relação desta inibição e os sintomas da angina são incertos. O efeito de prolongamento do intervalo QT da ranolazina no eletrocardiograma é resultado da inibição dos canais de potássio (IKr), prolongando o potencial de ação ventricular.

Efeitos hemodinâmicos

Pacientes com angina crônica tratados com Ranolazina , em estudos clínicos controlados, apresentaram alterações mínimas na frequência cardíaca média (< 2 bpm) e na pressão arterial sistólica (< 3 mmHg). Resultados semelhantes foram observados em subgrupos de pacientes com insuficiência cardíaca NYHA Classe I ou II, diabetes ou doença reativa das vias aéreas e em pacientes idosos.

Efeitos eletrocardiográficos

Aumentos no intervalo QTc relacionados a dose e concentração plasmática, redução na amplitude da onda T e, em alguns casos, ondas T entalhadas foram observadas em pacientes tratados com Ranolazina . Esses efeitos podem ser causados pela ranolazina e não pelos seus metabólitos. A relação entre a alteração no QTc e a concentração plasmática da ranolazina é linear, com um alargamento do intervalo de cerca de 2.6 mseg/1000 ng/mL, através de exposições correspondentes a doses várias vezes mais elevadas que a dose máxima recomendada de 1000 mg duas vezes ao dia. A variação dos níveis sanguíneos obtidos após uma dada dose de ranolazina fornece uma vasta gama de efeitos sobre o QTc. Na Tmax, após a repetição da dose de 1000 mg duas vezes ao dia, a alteração média no QTc é de cerca de 6 mseg, mas em 5% da população com a concentração plasmática aumentada, o prolongamento do QTc é de pelo menos 15 mseg. Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve ou moderada, a relação entre o nível plasmático de ranolazina e QTc é muito mais acentuada.

Idade, peso, sexo, raça, frequência cardiaca, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes e insuficiência renal não alteram o declive da relação QTc-concentração da ranolazina.

Nenhum efeito pró-arrítmico foi observado após registro de 7 dias com Holter em 3.162 pacientes com síndrome coronariana aguda tratados com Ranolazina . Ocorreu uma significativa redução de incidência de arritmias (taquicardia ventricular, bradicardia, taquicardia supraventricular, fibrilação atrial) em pacientes tratados com Ranolazina (80%) versus placebo (87%), incluindo taquicardia ventricular ≥ 3 batimentos (52% versus 61%). Entretanto, essa diferença não significou uma redução na mortalidade, redução na hospitalização por arritmia ou redução nos sintomas da arritmia.

Propriedades Farmacocinéticas

A ranolazina é extensivamente metabolizada no intestino e no fígado e sua absorção é altamente variável. Por exemplo, na dose de 1000 mg duas vezes ao dia, a Cmáx média no estado estacionário foi de 2600 ng/mL, com limites de confiança 95% de 400 e 6.100 ng/mL. A farmacocinética dos enantiômeros R(+) e S(-) da ranolazina são similares em voluntários saudáveis. A meia-vida terminal aparente da ranolazina é de 7 horas. O estado de equilíbrio é, geralmente, atingido com 3 dias da dosagem duas vezes ao dia de Ranolazina . No estado de equilíbrio acima da faixa de doses de 500 a 1000 mg duas vezes ao dia, Cmáx e AUC0-t aumentam ligeiramente proporcionalmente à dose, 2.5 e 2.7 vezes, respectivamente. Com a dosagem duas vezes ao dia, a relação do pico da concentração plasmática de ranolazina é 0,3 a 0,6. A farmacocinética da ranolazina não é afetada pela idade, sexo ou alimentação.

Absorção e distribuição

Após administração oral de Ranolazina , as concentrações dos picos plasmáticos da ranolazina são atingidas entre 2 e 5 horas. Após administração oral de ranolazina-C 14como solução, 73% da dose é sistematicamente disponível como ranolazina ou metabólitos. A biodisponibilidade da ranolazina proveniente dos comprimidos de Ranolazina com relação àquela proveniente da solução é de 76%. A ranolazina é um substrato da glicoproteína P (P-gp). Portanto, inibidores do P-gp podem aumentar a absorção da ranolazina.

A alimentação não tem efeito importante sobre a Cmáx e a AUC da ranolazina. Assim sendo, Ranolazina pode ser tomado antes ou depois das refeições. Acima da faixa de concentração de 0,25 a 10 µg/mL, a ranolazina encontra-se ligada às proteínas plasmáticas humanas em aproximadamente 62%.

Metabolismo e excreção

A ranolazina é metabolizada principalmente pelo CYP3A e, em menor extensão, pelo CYP2D6. Após uma dose oral única da solução de ranolazina, aproximadamente 75% da dose é excretada na urina e 25% nas fezes. A ranolazina é metabolizada rápida e extensivamente no fígado e intestino; menos que 5% são excretados sob a forma inalterada na urina e nas fezes. A atividade farmacológica dos metabólitos ainda não está bem caracterizada. Após atingir o estado de equilíbrio com 500 mg a 1500 mg duas vezes ao dia, os quatro metabólitos mais abundantes no plasma possuem faixas de valores de AUC de cerca de 5% a 33% daquela da ranolazina e apresentam faixa de meia-vida aparente de 6 a 22 horas.

Carcinogênese, mutagênese, diminuição da fertilidade

A ranolazina foi testada com resultados negativos para potencial genotóxicos nos seguintes ensaios:

• Ensaio de mutação bacteriano de Ames, ensaio de Saccharomyces para conversão do gene mitótico, ensaio de aberrações cromossomiais em células de ovário (CHO) de hamster chinês, ensaio de mutação genética em mamíferos (CHO/HGPRT) e ensaio de micronúcleos de medula óssea de ratos e camundongos.

Não houve evidência de potencial carcinogênico em camundongos ou ratos. A maior dose oral utilizada nos estudos de carcinogenicidade foi de 150 mg/kg/dia durante 21 meses em ratos (900 mg/m²/dia) e 50 mg/kg/dia durante 24 meses em camundongos (150 mg/m²/dia). Estas doses máximas toleradas são 0,8 e 0,1 vezes, respectivamente, a dose máxima diária recomendada em humanos (MRHD) de 2000 miligramas em uma área de superfície.

Um estudo publicado reportou que a ranolazina promoveu formação de tumor e progresso da malignidade quando administrada em camundongos transgênicos APC (min/+) numa dose de 30 mg/kg duas vezes ao dia. O significado clínico deste achado não é claro.

Em ratos machos e fêmeas, a administração oral de ranolazina que produziu exposições (AUC) foi de aproximadamente 3 ou 5 vezes maiores que o MRHD, respectivamente, sem efeito na fertilidade.

Estudos toxicológicos sobre a reprodução

Estudos sobre a reprodução animal com ranolazina foram realizados em ratos e coelhos. Houve uma redução do peso corpóreo e aumento da incidência de deformação do esterno e ossificação reduzida do crânio e ossos pélvicos em fetos de ratas grávidas na dose de 400 mg/kg/dia (2 vezes a MRHD). Uma redução da ossificação do esterno foi observada em fetos de coelhas grávidas na dose de 150 mg/kg/dia (1,5 vezes a MRHD). Estas doses em ratos e coelhos foram associadas com um aumento das taxas de mortalidade materna.

Nos estudos de toxicidade reprodutiva, os resultados indicam um possível efeito negativo na fertilidade em ratos machos nos grupos de alta dose de ranolazina, onde foi observada atrofia dos testículos e do epididimo. Também foi observado retardo no crescimento dos fetos, mas não malformação.

• Bula do Profissional do Medicamento Riscard^®.