Bula do Ranelato de Estrôncio

Ranelato de Estrôncio é indicado no tratamento da osteoporose grave:

• Em mulheres pós-menopáusicas;
• Em homens adultos com elevado risco de fratura, para quem o tratamento com outros medicamentos aprovados na osteoporose não seja possível devido a, por exemplo, contraindicações ou intolerância.

Em mulheres pós-menopáusicas, o Ranelato de Estrôncio reduz o risco de fraturas vertebrais e do quadril.

A decisão de prescrever Ranelato de Estrôncio deve ser baseada numa avaliação dos riscos globais de cada paciente.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos componentes da fórmula listados na seção composição.
• Eventos tromboembólicos venosos (TEV) atuais ou anteriores incluindo trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar.
• Imobilização temporária ou permanente devido, por exemplo, a recuperação pós-cirúrgica ou estar acamado de forma prolongada. 
• Estabelecido, atual ou histórico médico de doença isquêmica cardíaca, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular.
• Hipertensão não-controlada.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Uso Oral.

O granulado dos sachês deve ser tomado como uma suspensão num copo contendo no mínimo 30ml (aproximadamente um terço de um copo normal) de água. Embora os estudos de utilização tenham demonstrado que o ranelato de estrôncio é estável em suspensão durante 24h após preparação, a suspensão deve ser tomada imediatamente após ser preparada.

O tratamento deve ser iniciado apenas por um médico com experiência no tratamento da osteoporose.

Posologia do Ranelato de Estrôncio

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A dose recomendada é de um sachê de 2g, uma vez por dia, por via oral.

Devido à natureza da doença tratada o ranelato de estrôncio destina-se ao uso prolongado.

A absorção do ranelato de estrôncio é reduzida pelos alimentos, leite e produtos derivados, portanto Ranelato de Estrôncio deve ser administrado no intervalo das refeições. Devido à lenta absorção, Ranelato de Estrôncio deve ser tomado à hora de deitar, preferencialmente pelo menos duas horas após a refeição.

Os doentes tratados com ranelato de estrôncio devem receber suplemento de vitamina D e de cálcio se a dieta for inadequada.

Pacientes idosos

A eficácia e segurança do ranelato de estrôncio foram estabelecidas numa vasta faixa etária (até 100 anos à inclusão) de homens adultos e mulheres pós-menopáusicas com osteoporose. Não é necessário ajuste da dose relacionado com a idade.

Pacientes com disfunção renal

O ranelato de estrôncio não é recomendado para pacientes com disfunção renal grave (clearance da creatinina inferior a 30mL/min). Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção renal leve a moderada (clearance da creatinina de 30-70mL/min).

Pacientes com disfunção hepática

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Ranelato de Estrôncio em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Sintomas

Foi demonstrada uma boa tolerância num estudo clínico que investigou a administração repetida de 4g de ranelato de estrôncio por dia, durante 25 dias, em mulheres pós-menopáusicas saudáveis. Administrações únicas de doses de até 11g, em jovens voluntários saudáveis do sexo masculino, não causaram sintomas particulares.

Tratamento

Na sequência de episódios de superdosagem durante ensaios clínicos (até 4g/dia durante uma duração máxima de 147 dias) não foram observados eventos clinicamente relevantes.

A administração de leite ou antiácidos pode ser útil na redução da absorção da substância ativa. No caso de eventos de superdosagens substanciais, o vômito pode ser considerado para remover a substância ativa ainda não absorvida.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Como os cátions bivalentes formam complexos com as tetraciclinas orais (por exemplo, doxicilina) e quinolonas (por exemplo, ciprofloxacino) ao nível gastrointestinal reduzindo por isso a sua absorção, não é recomendável a administração simultânea de ranelato de estrôncio com estes medicamentos. Como medida de precaução, o tratamento com Ranelato de Estrôncio deve ser suspenso durante o tratamento com tetraciclinas orais ou quinolonas.

Um estudo de interação clínica in vivo, demonstrou que a administração de hidróxidos de alumínio e magnésio duas horas antes ou em simultâneo com o ranelato de estrôncio causou uma ligeira diminuição na absorção do ranelato de estrôncio (diminuição de 20-25% da ASC), enquanto que a absorção não foi praticamente afetada quando se administrou o antiácido duas horas após o ranelato de estrôncio. Por isso, é preferível tomar os antiácidos pelo menos duas horas após a administração de Ranelato de Estrôncio. No entanto, quando este regime posológico não for possível devido à administração de Ranelato de Estrôncio ser recomendada ao deitar, é aceitável a tomada concomitante.

Não foi observada interação com suplementos orais de vitamina D.

Não houve evidência de interações clínicas ou aumento relevante dos níveis sanguíneos de estrôncio, com os medicamentos habitualmente prescritos concomitantemente com Ranelato de Estrôncio na população alvo, durante os ensaios clínicos. Estes incluíram:

• Anti-inflamatórios não-esteroidais (incluindo ácido acetilsalicílico), anilidas (como o paracetamol), bloqueadores H2 e inibidores da bomba de prótons, diuréticos, digoxina e glicosídeos cardíacos, nitratos orgânicos e outros vasodilatadores para doenças cardíacas, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores, inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, agonistas seletivos dos adrenoreceptores beta-₂, anticoagulantes orais, inibidores da agregação plaquetária, estatinas, fibratos e derivados benzodiazepínicos.

Resultados de Eficácia

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A osteoporose é definida como uma DMO da coluna ou do colo do fêmur 2,5 DP ou mais, abaixo do valor médio de uma população jovem normal. São vários os fatores de risco associados à osteoporose pós-menopáusica incluindo massa óssea reduzida, densidade mineral óssea reduzida, menopausa precoce, histórico de tabagismo e histórico familiar de osteoporose. A consequência clínica da osteoporose são as fraturas. O risco de fraturas aumenta com o número de fatores de risco.

Tratamento da osteoporose pós-menopáusica

O programa de estudos antifratura do Ranelato de Estrôncio foi constituído por dois estudos de fase III controlados com placebo:

• O estudo SOTI e o estudo TROPOS. SOTI envolveu 1.649 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose estabelecida (DMO lombar reduzida e fraturas vertebrais prévias) e com uma média de idade de 70 anos. TROPOS envolveu 5.091 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose (DMO do colo do fêmur reduzida e fraturas prévias em mais da metade delas) com uma idade média de 77 anos. No total, SOTI e TROPOS incluíram 1.556 pacientes com mais de 80 anos na inclusão (23,1% da população do estudo). Em adição ao seu tratamento (2 g/dia de ranelato de estrôncio ou placebo), as pacientes receberam suplementos adaptados de cálcio e vitamina D ao longo de ambos os estudos.

Ranelato de Estrôncio reduziu o risco relativo de uma nova fratura vertebral em 41% ao longo de 3 anos, no estudo SOTI (tabela 1). O efeito foi significativo desde o primeiro ano. Foram demonstrados benefícios semelhantes em mulheres com múltiplas fraturas iniciais. Relativamente às fraturas vertebrais clínicas (definidas como fraturas associadas a raquialgias e/ou diminuição da altura de pelo menos 1 cm), o risco relativo foi reduzido em 38%. Ranelato de Estrôncio também reduziu o número de pacientes com diminuição de pelo menos 1 cm de altura em comparação com o placebo. A avaliação da qualidade de vida com a escala específica QUALIOST, assim como os resultados de percepção de Saúde Geral da escala geral SF-36 indicaram o benefício do Ranelato de Estrôncio , comparativamente ao placebo.

A eficácia do Ranelato de Estrôncio em reduzir o risco de novas fraturas vertebrais foi confirmada com o estudo TROPOS, incluindo pacientes osteoporóticas sem fraturas de fragilidade iniciais.

Tabela 1: Incidência de pacientes com fraturas vertebrais e redução do risco relativo

Estudo	Placebo	Ranelato de Estrôncio	Redução do risco relativo vs. placebo (95%CI), valor de p
SOTI	N=723	N=719	-
Nova fratura vertebral após 3 anos	32,8%	20,9%	41% (27-52), p<0,001
Nova fratura vertebral após 1º ano	11,8%	6,1%	49% (26-64), p<0,001
Nova fratura vertebral clínica após 3 anos	17,4%	11,3%	38% (17-53), p<0,001
TROPOS	N=1823	N=1817	-
Nova fratura vertebral após 3 anos	20,0%	12,5%	39% (27-49), p<0,001

Em pacientes com mais de 80 anos de idade no momento da inclusão, uma análise conjunta dos estudos SOTI e TROPOS demonstrou que Ranelato de Estrôncio reduziu o risco relativo de novas fraturas vertebrais em 32% ao longo de 3 anos (incidência de 19,1% com o ranelato de estrôncio vs. 26,5% com o placebo).

Em uma análise conjunta a-posteriori dos pacientes dos estudos SOTI e TROPOS com uma DMO inicial da coluna e/ou do colo do fêmur osteopênica e sem fraturas prévias, mas com pelo menos um fator de risco adicional de fratura (N = 176), Ranelato de Estrôncio reduziu o risco de uma primeira fratura vertebral em 72% ao longo de 3 anos (incidência de fratura vertebral com ranelato de estrôncio de 3,6% vs. 12,0% com o placebo).

Foi realizada uma análise a-posteriori de um sub-grupo de pacientes do estudo TROPOS com um interesse clínico particular e com elevado risco de fratura [definido por uma DMO do colo femoral com um T-score ≤ - 3DP (intervalo para o fabricante correspondente a - 2,4 DP usando o NHANES III) e com idade ≥ 74 anos (n = 1.977, i.e. 40% da população do estudo TROPOS)]. Neste grupo, ao longo de 3 anos de tratamento, Ranelato de Estrôncio reduziu o risco relativo de fratura do colo do fêmur em 36% comparativamente ao grupo placebo (tabela 2).

Tabela 2: Incidência de pacientes com fratura do colo do fêmur e redução do risco relativo em pacientes com DMO ≤ -2.4 SD (NHANES III) e idade ≥ 74 anos

Estudo	Placebo	Ranelato de Estrôncio	Redução do risco relativo vs. placebo (95%CI), valor de p
TROPOS	N=995	N=982	-
Fratura do colo do fêmur após 3 anos	6,4%	4,3%	36% (0-59), p=0,046

Em estudo comparativo de avaliação de tratamento antiosteoporótico e seus efeitos na qualidade óssea foram comparados Ranelato de Estrôncio e alendronato. Após um ano de tratamento, o grupo tratado com Ranelato de Estrôncio apresentou significativamente efeitos maiores na melhoria da qualidade óssea do que no grupo tratado com  alendronato, para microestrutura de tíbia distal, incluindo parâmetros trabeculares e corticais, em mulheres com osteoporose pós-menopausa.

Tratamento da Osteoporose em homens

A eficácia de Ranelato de Estrôncio em homens com osteoporose foi demonstrada em um estudo de dois anos de duração, duplo cego, placebo controlado, com uma análise principal após um ano em 243 pacientes (da população em intenção de tratar, 161 pacientes receberam ranelato de estrôncio) com elevado risco de fratura (idade média 72,7 anos, média da DMO lombar com um valor de T-score de -2,6%; 28% de fratura vertebral prevalente).

Todos os pacientes receberam suplementos de cálcio (1000mg) e vitamina D (800 UI).

Foi observado um aumento estatisticamente significativo da DMO ao 6º mês após o início do tratamento com Ranelato de Estrôncio versus placebo.

Após 12 meses, foi observado um aumento estatisticamente significativo da DMO média da coluna lombar, principal critério de eficácia (E (SE)= 5,32% (0,75); 95% IC = [3,86;6,79]; p<0,001), e semelhante ao observado nos principais estudos antifratura de fase III realizados em mulheres pós menopausa.

Após 12 meses foram observadas melhorias estatisticamente significativas da DMO do colo do fémur e DMO do quadril total (p<0,001).

Referências Bibliográficas

Reginster JY et al. Effects of Long-Term Strontium Ranelate Treatment on the Risk of Nonvertebral and Vertebral Fractures in Postmenopausal Osteoporosis. Arthritis & Rheumatism 2008; 58 (6): 1687-1695.
Seeman E et al. Strontium Ranelate Reduces the Risk of Vertebral Fractures in Patients With Osteopenia. Journal of Bone and Mineral Research 2008; 23 (3): 433-438.
Reginster JY et al. Strontium Ranelate Reduces the Risk of Nonvertebral Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2005; 90 (5): 2816-2822.
Meunier PJ et al. The Effects of Strontium Ranelate in the Risk of Vertebral Fracture in Women with Postmenopausal Osteoporosis. The New England Journal of Medicine 2004; 350 (5): 459-468.
Rizzoli, et al: Strontium ranelate has a more positive influence than alendronate on distal tibia cortical and trabecular bone microstructure in women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int (2009) 20: 163-186.
J.-M. Kaufman et al: Efficacy and Safety of Strontium Ranelate in the Treatment of Osteoporosis in Men. J Clin Endocrinol Metab (2013), 98(2):592–601.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

In vitro, o ranelato de estrôncio:

• Aumenta a formação de osso em culturas de tecido ósseo, bem como a replicação do precursor dos osteoblastos e a síntese de colágeno em cultura de células ósseas.
• Reduz a reabsorção óssea através da diminuição da diferenciação dos osteoclastos e da atividade de reabsorção.

Isto resulta num reequilíbrio do turnover ósseo a favor da formação do osso.

A atividade do ranelato de estrôncio foi estudada em vários modelos não clínicos. Particularmente em ratos sãos, o ranelato de estrôncio aumenta a massa óssea trabecular, o número de trabéculas e a sua espessura; isto resulta numa melhoria da força óssea.

No tecido ósseo de animais tratados e em humanos, o estrôncio é principalmente adsorvido à superfície do cristal e só substitui levemente o cálcio nos cristais de apatita do novo osso formado. O ranelato de estrôncio não modifica as características do cristal ósseo. Em biopsias ósseas da crista ilíaca obtidas após 60 meses de tratamento com ranelato de estrôncio 2g/dia em estudos de fase III, não se observaram efeitos nocivos na qualidade ou na mineralização óssea.

Os efeitos combinados da distribuição do estrôncio no osso e o aumento da absorção de raios-X pelo estrôncio em comparação com o cálcio, levam a um aumento da densidade mineral óssea (DMO) medida por absorciometria radiológica de dupla energia (DXA). Os dados disponíveis indicam que estes fatores contabilizam aproximadamente 50% da medida da variação da DMO ao longo de 3 anos de tratamento com Ranelato de Estrôncio 2g/dia. Isto deve ser considerado quando se interpretam as variações de DMO durante o tratamento com Ranelato de Estrôncio Em estudos de fase III, que demonstraram a eficácia antifratura do tratamento com Ranelato de Estrôncio , a DMO média avaliada aumentou desde o início com Ranelato de Estrôncio em aproximadamente 4% por ano na coluna lombar e 2% por ano no colo do fêmur, atingindo 13 a 15% e 5 a 6 % respectivamente após 3 anos, dependendo do estudo.

Em ensaios de fase III, em comparação com o placebo, os marcadores bioquímicos de formação óssea (fosfatase alcalina específica do osso e pró-peptídeo C-terminal do pró-colágeno tipo I) aumentaram e os de reabsorção óssea (ligações cruzadas de C-telopeptídeo sérico e N-telopeptídeo urinário) diminuíram desde o terceiro mês até ao terceiro ano de tratamento.

Secundariamente aos efeitos farmacológicos do ranelato de estrôncio foram observadas ligeiras reduções do nível sérico do cálcio e do hormônio da paratireóide (PTH), aumento das concentrações sanguíneas do fósforo e da atividade da fosfatase alcalina total, sem a observação de consequências clínicas.

Propriedades farmacocinéticas

O ranelato de estrôncio é constituído por 2 átomos de estrôncio estável e 1 molécula de ácido ranélico, a parte orgânica que permite o melhor compromisso em termos de peso molecular, farmacocinética e aceitabilidade do medicamento. As farmacocinéticas do estrôncio e do ácido ranélico foram avaliadas em homens jovens saudáveis e em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, bem como durante longas exposições em mulheres osteoporóticas pós-menopáusicas, incluindo mulheres idosas.

Devido à sua elevada polaridade, a absorção, distribuição e ligação às proteínas plasmáticas do ácido ranélico são baixas. Não há acúmulo do ácido ranélico e não há evidência de metabolismo em animais e humanos. O ácido ranélico absorvido é rapidamente eliminado, sem modificações por via renal.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do estrôncio é cerca de 25% (entre 19-27%) após uma dose oral de 2g de ranelato de estrôncio. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas 3-5 horas após uma dose única de 2g. O estado de equilíbrio é atingido após 2 semanas de tratamento. A ingestão de ranelato de estrôncio com cálcio ou alimentos reduz a biodisponibilidade do estrôncio em aproximadamente 60-70%, comparativamente com a administração 3 horas após a refeição. Devido à absorção relativamente baixa do estrôncio, a ingestão de alimentos e cálcio deve ser evitada antes e durante a administração de Ranelato de Estrôncio . Os suplementos orais com vitamina D não têm efeito sobre a exposição ao estrôncio.

Distribuição

O estrôncio tem um volume de distribuição de cerca de 1 L/kg. A ligação do estrôncio às proteínas plasmáticas humanas é baixa (25%) e o estrôncio tem uma alta afinidade pelo tecido ósseo. A medição da concentração do estrôncio nas biopsias ósseas da crista ilíaca dos pacientes tratados durante 60 meses com ranelato de estrôncio 2g/dia, indica que as concentrações do estrôncio no osso podem atingir um platô após cerca de 3 anos de tratamento. Não existem dados em pacientes que demonstrem a cinética de eliminação do estrôncio do osso após a terapêutica.

Biotransformação

Como um cátion bivalente, o estrôncio não é metabolizado. O ranelato de estrôncio não inibe as enzimas do citocromo P450.

Eliminação

A eliminação do estrôncio é independente da dose e do tempo. A meia-vida efetiva do estrôncio é cerca de 60 horas. A excreção do estrôncio ocorre por via renal e do trato gastrointestinal. O seu clearance plasmático é cerca de 12 mL/min (CV 22%) e seu clearance renal é cerca de 7 mL/min (CV 28%).

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes idosos

Os dados de farmacocinética populacionais demonstraram não haver relação entre a idade e o clearance aparente do estrôncio na população alvo.

Disfunção renal

Em pacientes com disfunção renal leve a moderada (clearance da creatinina de 30-70 mL/min), o clearance do estrôncio decresce com a diminuição do clearance da creatinina (aproximadamente 30% de decréscimo para um clearance da creatinina entre 30-70 mL/min) induzindo assim um aumento dos níveis do estrôncio plasmático. Nos estudos de fase III, 85% das pacientes tinham um clearance da creatinina entre 30 e 70 mL/min e 6% abaixo de 30 mL/min na inclusão da terapia, sendo o clearance médio da creatinina de cerca de 50mL/min. Portanto, nos pacientes com disfunção renal leve a moderada não é necessário nenhum ajuste da dose.

Não existem dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina abaixo de 30 mL/min).

Disfunção hepática

Não existem dados farmacocinéticos em pacientes com disfunção hepática. Devido às propriedades farmacocinéticas do estrôncio, não é esperado qualquer efeito.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para os humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

A administração crônica oral de ranelato de estrôncio em altas doses a roedores induziu anomalias ósseas e dentárias, consistindo principalmente em fraturas espontâneas e atraso na mineralização, reversíveis após a descontinuação do tratamento. Estes efeitos foram reportados com níveis de estrôncio no osso 2-3 vezes superiores aos níveis de estrôncio no osso dos humanos com tratamento superior a 3 anos. Os dados referentes à acumulação a longo prazo do ranelato de estrôncio no esqueleto são limitados.

Estudos de toxicidade em ratos e coelhos durante o desenvolvimento provocaram anomalias ósseas e dentárias (ossos longos encurvados e costelas onduladas) nos descendentes. Nos ratos, estes efeitos foram reversíveis 8 semanas após a parada do tratamento.

Alimentos, leite e produtos derivados e medicamentos que contenham cálcio podem reduzir a biodisponibilidade do ranelato de estrôncio em aproximadamente 60-70%. Por isso, a administração de Ranelato de Estrôncio e desses produtos devem ser separadas por um intervalo de pelo menos duas horas.

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Osteoporose, Pós-Menopausa