Ramipril + Besilato de Anlodipino

Tratamento da hipertensão arterial.

Pacientes com hipersensibilidade ao ramipril ou ao anlodipino; aos inibidores da ECA; aos di-hidropiridínicos. Pacientes com antecedente de angioedema induzido por inibidores da ECA (pessoas de etnia negra têm risco maior de desenvolver essa complicação); com angioedema hereditário ou idiopático. Pacientes com estenose hemodinamicamente significativa de artéria renal (uni ou bilateral); com hipotensão arterial significativa ou hemodinamicamente instável. Pacientes com insuficiência renal grave; sob diálise com membranas de alto fluxo ou aférese com sulfato de dextrano e lipoproteínas de baixa densidade.

O anlodipino e o ramipril são efetivos no tratamento da hipertensão arterial em doses diárias de 2,5 mg a 10 mg. A terapia combinada que utiliza doses de 2,5 mg a 10 mg de anlodipino tem o efeito proporcional à elevação da dose em todos os grupos de pacientes; o ramipril tem seu efeito proporcional às doses nos grupos de pacientes não negros. A dosagem deve ser conduzida mediante a resposta clínica. Pacientes idosos ou com insuficiência hepática devem ser monitorados cautelosamente, e a dose inicial deve ser mais baixa.

Ramipril + Besilato de Anlodipino deve ser ingerido inteiro, sem mastigar e com quantidade suficiente de líquido (aproximadamente meio copo de água). Pode ser ingerido antes, durante ou após as refeições.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Poucos casos de superdosagem com anlodipino foram relatados em humanos. Não foram relatados casos de superdosagem com a combinação de anlodipino e ramipril. O efeito mais esperado da superdosagem dessa combinação de fármacos é a vasodilatação excessiva, com hipotensão, taquicardia e ativação do sistema adrenérgico. A colocação do paciente em posição de Trendelenburg e a infusão de cristaloides podem ser suficientes para o controle da situação, mas podem ser necessários agentes pressores como norepinefrina ou dopamina em altas doses. A terapia de reposição de líquido poderá ser suficiente, mas, poderão ser necessários agentes pressores. O anlodipino não é dialisável. Há relatos de que a superdosagem com outros di-hidropiridínicos foi tratada com cloreto de cálcio e glucagon, mas, sem determinação da relação dose-resposta. Com o retorno abrupto do tônus vascular, houve relato de casos de edema pulmonar, e o paciente deve ser monitorado quanto a esse risco.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Diuréticos

Pacientes em uso de diuréticos podem experimentar hipotensão arterial e até choque se forem adicionados inibidores da ECA. Esse efeito, no entanto, pode ser considerado transitório e tende a ocorrer mais comumente em pacientes hipovolêmicos ou hiponatrêmicos. A combinação com inibidores da ECA tende a minimizar os efeitos metabólicos adversos dos diuréticos sobre a homeostase do potássio e do magnésio.

Suplementação de potássio e diuréticos poupadores de potássio

A associação de inibidores da ECA com suplementação de potássio ou diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, amilorida, triantereno, etc.) pode aumentar o risco de hipercalemia.

Diuréticos de alça e tiazídicos

Os inibidores da ECA minimizam a hipopotassemia induzida por esses diuréticos e podem dispensar a suplementação de potássio ou o uso de diuréticos poupadores de potássio quando forem utilizados em concomitância com esses agentes.

Lítio

Pacientes que utilizam inibidores da ECA associados ao lítio podem ter os níveis séricos desse elemento químico aumentados no sangue. É recomendada monitoração dos níveis sanguíneos de lítio.

Betabloqueadores

A combinação de betabloqueadores e anlodipino é muito útil no tratamento da hipertensão arterial e da angina do peito; pode, no entanto, induzir hipotensão arterial significativa ou insuficiência cardíaca, especialmente em pacientes com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo.

Di-hidropiridínico

Podem aumentar a concentração sérica dos betabloqueadores, levando à hipotensão grave durante indução anestésica com fentanila.

Anti-inflamatórios não hormonais

Esses agentes farmacológicos podem reduzir a eficácia anti-hipertensiva dos inibidores da ECA e induzir bradicardia significativa secundária a hipercalemia.

Anticoagulantes orais

Alguns antagonistas de cálcio foram associados ao risco de hemorragia digestiva alta. É recomendada cautela quando desta associação. Inibidores da ECA podem ser administrados em associação com anticoagulantes orais, tiazídicos, betabloqueadores, antagonistas de cálcio, cimetidina, diuréticos de alça, digoxina, hidralazina e naproxeno, sem risco aparente de interações adversas significativas. O anlodipino foi administrado em estudos clínicos randomizados associado a tiazídicos, inibidores da ECA, nitratos de liberação programada, nitroglicerina sublingual, digoxina, anti-inflamatórios não hormonais, antibióticos e hipoglicemiantes orais, com bom perfil de segurança. Dados obtidos in vitro indicam que o anlodipino não altera a ligação às proteínas plasmáticas de fármacos como digoxina, fenitoína, varfarina e indometacina.

Indutores do CYP3A4

O uso concomitante de anlodipino e de indutores fortes da via CYP3A4 do citocromo P450, como rifampicina, eritromicina, claritromicina e erva de São João (Hypericum perforatum), está associado à variação da concentração sérica de anlodipino. Desse modo, deve-se avaliar e monitorar os níveis de pressão arterial, bem como proceder ao ajuste de dose do anlodipino, durante e após a utilização conjunta desses agentes e classes farmacológicos.

Resultados de Eficácia

Dentro de suas classes, o anlodipino e o ramipril apresentam inúmeras vantagens, como eficácia comprovada e meia-vida prolongada que permite tomada única diária e melhor perfil de risco de reações adversas. O ramipril apresenta benefícios comprovados por grandes estudos clínicos no tratamento da hipertensão arterial sistêmica (HAS), insuficiência cardíaca, disfunção ventricular pós-infarto, nefropatia diabética (ou não) com proteinúria e em indivíduos de alto risco cardiovascular. O anlodipino demonstra ação anti-hipertensiva, anti-isquêmica, antianginosa e promove regressão da hipertrofia ventricular esquerda (HVE). Destaca-se em sua classe pela potência e baixo risco de reações adversas. Sua segurança está demonstrada em pacientes com insuficiência cardíaca, coronariopatia e insuficiência renal. A terapia combinada ramipril + anlodipino apresenta benefícios indiscutíveis. Em Ramipril + Besilato de Anlodipino, os anti-hipertensivos estão representados por substâncias que figuram com destaque em suas classes. O ramipril e o anlodipino são fármacos com meias-vidas plasmáticas adequadas, mantendo seus efeitos por 24 horas. Ambos podem ser ingeridos junto com alimentos, facilitando ainda mais a posologia. Não apresentam efeito rebote em caso de interrupção do tratamento. Este medicamento, portanto, é eficaz em tomada única diária. Ambos os fármacos se destacam também pela baixa frequência de efeitos adversos, que se torna ainda menor com o uso combinado.

No estudo The Healing and Early Afterload Reducing Terapy Trial (HEART), observou-se que o ramipril, utilizado na fase aguda do infarto do miocárdio (IAM), melhorou a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, minimizando a disfunção após nove meses de seguimento.

O ramipril, em pacientes com IAM e disfunção ventricular sintomática, de acordo com o estudo Acute Infarction Ramipril Efficacy Study (AIRE), reduziu a mortalidade geral em 27% após 15 meses de seguimento.

Já o estudo Acute Infartation Ramipril Efficacy Extension Study (AIREX), que analisou um subgrupo de 28% dos pacientes do estudo AIRE que eram hipertensos antes do IAM, demonstrou redução ainda maior da mortalidade geral após três anos de seguimento (36%).

O estudo The Angiotensin Converting Enzyme Post-Revascularization Study (APRES) demonstrou que pacientes revascularizados com fração de ejeção entre 0,30 e 0,50 que receberam ramipril por três anos, obtiveram redução de 58% no risco de morte cardíaca, IAM e insuficiência cardíaca (IC).

Pacientes com 55 anos ou mais, com doença cardiovascular estabelecida ou com diabetes e outro fator de risco (HAS, dislipidemia, tabagismo ou microalbuminúria) que receberam ramipril tiveram redução de 22% no risco de morte cardiovascular, IAM e acidente vascular cerebral (AVC) em quase cinco anos de seguimento, no estudo Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (HOPE). O ramipril reduziu, ainda, em 15% o risco de revascularização; em 13% o risco de IC; em 16%, complicações do diabetes mellitus (DM), e em 31% o surgimento de novos casos de DM.

Em um subestudo do HOPE, o Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (MICRO-HOPE), a análise de subgrupo de diabéticos confirmou os benefícios cardiovasculares nesses pacientes, além de redução do risco de nefropatia em 24%, pelo uso de ramipril.

Segundo o estudo Ramipril Efficacy in Nephropathy (REIN), pacientes com nefropatia não diabética, com proteinúria > 1 g/24h, que utilizaram ramipril por três anos, obtiveram redução na proteinúria e na velocidade de perda de filtração glomerular, com risco 56% menor de insuficiência renal terminal.

No estudo Clinical Altace Real – World Efficacy (CARE), foi demonstrado que 86% dos pacientes com hipertensão leve e moderada, tratados com ramipril por seis semanas, obtiveram controle pressório adequado.

O estudo Hipertrophic Cardiaque et Ramipril (HYCAR) comprovou que o ramipril reduziu a massa ventricular esquerda de pacientes hipertensos tratados por três meses.

Características Farmacológicas

Ramipril + Besilato de Anlodipino é uma combinação do inibidor da ECA de ação prolongada ramipril com o antagonista dos canais de cálcio de ação prolongada besilato de anlodipino.

O ramipril é um pró-fármaco e seu metabólito ativo é o ramiprilato. Sua ação se dá pela inibição da ECA, que bloqueia a formação da angiotensina II, agente vasoconstritor, prevenindo a degradação da bradicinina, substância vasodilatadora. O ramiprilato inibe também a produção de aldosterona. O ramipril é denominado quimicamente como (2S, 3aS, 6aS) -1-carboxila-3 fenilpropilalanil octahidrociclopenta [b] pirrol-2- ácido carboxílico, 1 etil-éster; sua fórmula empírica é C23H32N2O5 e seu peso molecular, 416,5.

O besilato de anlodipino é um antagonista dos canais de cálcio pertencente à subclasse dos di-hidropiridínicos. Seu nome químico é 3-etil-5-metil (2aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-1,4-diidro-6-metil-3,5-piridinedicarboxilato benzenesulfonato. Sua fórmula empírica é C₂₀H₂₅ClN₂O₅. C₆H₆O₃S e seu peso molecular, 567,1.

A ação terapêutica anti-hipertensiva combinada de ramipril com anlodipino é efetiva em pacientes de todas as etnias. O efeito anti-hipertensivo é aditivo em comparação ao uso isolado dos fármacos componentes.

O ramipril é um potente inibidor da ECA de longa duração. O mecanismo da ação anti-hipertensiva parece estar relacionado à inibição competitiva da ECA, o que causa redução na taxa de conversão de angiotensina I para angiotensina II, que é um potente vasoconstritor. A diminuição da concentração de angiotensina II resulta em aumento secundário da atividade da renina plasmática, face à eliminação da retroalimentação negativa, da liberação de renina e na redução direta da secreção de aldosterona.

O anlodipino é um di-hidropiridínico antagonista do cálcio que inibe o influxo de íons cálcio através da membrana das células do músculo liso dos vasos e do músculo cardíaco. Essa inibição é seletiva e tem maior efeito na parede dos vasos e menor efeito no coração. A concentração sérica de cálcio não é afetada pelo anlodipino. O anlodipino é um vasodilatador arterial periférico que age diretamente no músculo liso vascular e causa redução da resistência vascular periférica e redução da pressão sanguínea.

Após a administração de doses isoladas ou múltiplas de ramipril, a inibição da atividade da ECA é da ordem de até 80%, mantendo-se por 24 horas. Nos pacientes hipertensos, ocorre redução da pressão arterial, tanto na posição supina como de pé, sem aumento da frequência cardíaca. No geral, não ocorre alteração da função renal. O efeito máximo é observado após três ou quatro semanas de uso contínuo. A suspensão abrupta do medicamento não produziu efeito rebote ou elevação significativa dos níveis de pressão arterial.

Após administração do anlodipino em pacientes com função ventricular preservada, pode ocorrer aumento discreto do índice cardíaco, sem influência significativa do dP/dT ou da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo. Não foi observada evidência de efeito inotrópico negativo do fármaco no coração humano, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores. O anlodipino não alterou a função do nó sinusal ou a condução atrioventricular (AV). O anlodipino diminui a resistência vascular renal e aumenta a filtração glomerular.

A média de absorção do ramipril e do anlodipino de Ramipril + Besilato de Anlodipino não apresenta diferença significativa em comparação à absorção individual de cada componente e não parece sofrer influência da presença de alimentos no trato gastrintestinal.

Ramipril

Após administração oral de Ramipril + Besilato de Anlodipino, o pico plasmático do ramipril é alcançado em 0,7 a duas horas; e do ramiprilato, em duas a quatro horas. Em pacientes com insuficiência cardíaca, em 1,4 a 2,5 horas, para o ramipril e o ramiprilato. Os níveis plasmáticos de ramipril e ramiprilato (respectivamente, 62 ng/mL e 41 ng/mL) se correlacionam com sua atividade inibitória da ECA. A biodisponibilidade do ramipril após administração por via oral é de 60%. Sua ligação às proteínas plasmáticas é de 73%. A concentração sérica do ramiprilato varia de 0,001 mcg/mL a 10 mcg/mL. O ramipril sofre extensa metabolização hepática. O ramiprilato exerce efeito inibidor da ECA seis vezes maior do que o ramipril. A meia-vida de eliminação do ramipril varia de 13 a 17 horas para doses entre 5 mg e 10 mg. Em pacientes com insuficiência renal, pode chegar a 40 horas. Em idosos, 23,5 horas. A meia-vida final pode ultrapassar 50 horas, o que provavelmente se deve à cinética de ligação/dissociação do ramiprilato/complexo ECA. Isso, no entanto, não contribui para o acúmulo do fármaco no organismo. Apenas 0,25% da dose administrada parece ser eliminada no leite materno. Entre 40% e 60% do fármaco é eliminado por via renal. O clearance de diálise do ramipril é de 20 mL/min a 30 mL/min. Menos de 2% do fármaco é recuperado na urina na forma de ramipril. Cerca de 40% do fármaco é eliminado nas fezes.

Besilato de anlodipino

Após administração oral de doses terapêuticas, o pico plasmático do anlodipino ocorre em seis a 12 horas e sua biodisponibilidade é de 64% a 90%. Cerca de 90% da dose de anlodipino é convertida a metabólitos inativos no fígado. O volume aparente de distribuição do anlodipino é cerca de 21 L/kg. A área sob a curva (ASC) do anlodipino varia entre 123 ng/mL/h e 238 ng/mL/h. O volume de distribuição é de 21 L/kg. Sua taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de 93% a 98%. A meia-vida terminal do fármaco varia de 30 a 50 horas. Níveis estáveis de anlodipino no plasma são alcançados após sete ou oito dias de uso contínuo. O anlodipino sofre extensa metabolização hepática. Cerca de 10% do fármaco e 60% de seus metabólitos são eliminados via renal. Cerca de 20% a 25% do fármaco é eliminado nas fezes. A farmacocinética do anlodipino não parece sofrer influência da função renal. Pacientes idosos ou com insuficiência hepática apresentam redução do clearance do fármaco, o que resulta em aumento de 35% a 70% nos níveis plasmáticos de pico, aumento de 40% a 60% da área sob a curva (ASC) e aumento da meia-vida de eliminação do fármaco; pode ser necessário iniciar o tratamento com doses mais baixas de anlodipino.

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