Ramelteona

Tratamento da insônia caracterizada por dificuldade em iniciar o sono.

• Hipersensibilidade conhecida, incluindo reações anafiláticas e anafilactoides graves a Ramelteona ou a qualquer dos componentes deste medicamento.
• Os pacientes não devem tomar este medicamento em conjunto com fluvoxamina (inibidor potente da CYP1A2), pois ocorre aumento da ASC da ramelteona, e ambos não devem ser utilizados em associação.

A dose recomendada de Ramelteona (ramelteona) é um comprimido (8 mg), por via oral, 30 minutos antes de deitar.

Ramelteona não deve ser tomado durante ou imediatamente após uma refeição com alto teor de gordura.

A dose recomendada não deve exceder a 1 comprimido (8 mg) por dia.

Em estudos clínicos que suportam eficácia, Ramelteona (ramelteona) foi utilizado por até 6 meses em um estudo.

Neste estudo, a avaliação formal final da latência do sono foi realizada no final do mês 6 e foi observada eficácia.

As avaliações finais formais da latência do sono foram realizadas após 2 dias de tratamento durante o estudo cruzado (somente para idosos) e em 5 semanas nos estudos de 6 semanas (adultos e idosos). Foi observada eficácia também nestes momentos. É recomendado que Ramelteona (ramelteona) seja tomado por não mais de 5 semanas. Em alguns casos, pode ser necessário manter o tratamento por um período mais longo. Isso só deve ser feito após uma reavaliação da condição clínica do paciente.

Resumo de observações importantes quanto à posologia em populações especiais

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Em um estudo clínico, em que até 160 mg (20 vezes a dose terapêutica máxima recomendada) de Ramelteona comprimidos foi administrado em uma dose única para adultos saudáveis com uma história de dependência de drogas, os principais sintomas observados foram sonolência, mal estar, tonturas , dor abdominal e dor de cabeça.

Devem ser utilizadas medidas gerais sintomáticas e de suporte, junto com lavagem gástrica imediata, se for o caso. Fluídos intravenosos devem ser administrados, conforme necessário. Como em todos os casos de superdose de medicamentos, a respiração, o pulso, a pressão arterial e outros sinais vitais devem ser monitorados, e medidas gerais de suporte devem ser empregadas.

A hemodiálise não reduz efetivamente a exposição a Ramelteona. Portanto, o uso de diálise no tratamento da superdose não é apropriado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

• Os pacientes não devem tomar este medicamento em conjunto com a fluvoxamina (inibidor potente da CYP1A2), pois ocorre aumento da ASC da ramelteona e ambas não devem ser utilizadas em associação.
• O efeito deste medicamento pode ser potencializado quando utilizado em associação com outros inibidores da CYP1A2 (como as quinolonas), inibidores da CYP3A4 (como o cetoconazol), inibidores da CYP2C9 (como o fluconazol), donepezila e doxepina.
• Este medicamento deve ser administrado com precaução em pacientes tratados concomitantemente com estes medicamentos.
• A exposição pode ser reduzida quando este medicamento for utilizado em combinação com indutores potentes da enzima CYP (como a rifampicina).
• O paciente deve ser advertido para não consumir álcool quando fizer uso deste medicamento.

Interação potencial com fluvoxamina, cetoconazol, fluconazol, rifampicina donepezila, doxepina e etanol foi observada com base nos achados farmacocinéticos e/ou de segurança de cada um dos estudos de interações medicamentosas.

Álcool

O álcool por si só prejudica o desempenho e pode causar sonolência. Uma vez que o efeito pretendido de Ramelteona é promover o sono, os pacientes devem ser advertidos para não consumir álcool quando utilizarem Ramelteona. A possível interação do álcool com a ramelteona também foi observada em um estudo farmacodinâmico realizado. O uso de produtos em associação pode ter efeito aditivo.

Inibidor potente da CYP1A2

Quando a fluvoxamina foi administrada na dose de 100 mg, duas vezes por dia, durante 3 dias antes da coadministração de uma dose única de 16 mg de Ramelteona e fluvoxamina, a ASC0-inf da ramelteona aumentou cerca de 190 vezes, e a Cmáx aumentou cerca de 70 vezes com a coadministração de fluvoxamina e Ramelteona, em comparação a Ramelteona administrado isoladamente. Outros inibidores menos potentes da CYP1A2 não foram adequadamente estudados.

Indutor potente da enzima CYP

A administração de doses múltiplas de rifampicina, uma vez ao dia, durante 11 dias, resultou em redução média de cerca de 80% (40% a 90%) na exposição total a Ramelteona.

Inibidor potente da CYP3A4

A ASC0-inf e a Cmáx da ramelteona aumentaram aproximadamente 84% e 36% com a coadministração de cetoconazol com Ramelteona.

Inibidor potente da CYP2C9

A ASC0-inf e a Cmáx da ramelteona aumentaram em cerca de 150% quando Ramelteona foi co-administrado com fluconazol.

Donepezila

A ASC0-inf e a Cmáx da ramelteona aumentaram cerca de 100% e 87%, respectivamente, com a coadministração de donepezila com Ramelteona.

Doxepina

A ASC0-inf e a Cmáx da ramelteona aumentaram cerca de 66% e 69%, respectivamente, com a coadministração de doxepina com Ramelteona.

Outras informações relevantes de estudos de interação medicamentosa

Os estudos de interação da administração concomitante de Ramelteona com fluoxetina (inibidor da CYP2D6), omeprazol (indutor da CYP1A2/inibidor da CYP2C19), teofilina (substrato da CYP1A2), dextrometorfano (substrato da CYP2D6), sertralina, venlafaxina, escitalopram, gabapentina, lorazepam e zolpidem não produziram alterações clinicamente significativas nas exposições máxima e total a Ramelteona ou ao metabólito M-II.

A administração concomitante de Ramelteona com omeprazol (substrato da CYP2C19), dextrometorfano (substrato da CYP2D6), midazolam (substrato da CYP3A4), teofilina (substrato da CYP1A2), digoxina (substrato da p-glicoproteína), varfarina (substrato da CYP2C9 [S]/CYP1A2 [R]), venlafaxina, fluvoxamina, donepezila, doxepina, sertralina, escitalopram, zolpidem, lorazepam, gabapentina ou contraceptivo oral combinado contendo estradiol e levonorgestrel não produziu alterações clinicamente significativas nas exposições máxima e total a essas drogas.

Testes de Laboratório - Interferência com testes de laboratório

Não se sabe se Ramelteona pode interferir com os testes de laboratório clínico comumente utilizados. Além disso, os dados in vitro indicam que Ramelteona não causa resultados falso-positivos para benzodiazepínicos, opiáceos, barbitúricos, cocaína, canabinoides ou anfetaminas em dois métodos padrão de detecção de drogas na urina in vitro.

Resultados de Eficácia

Insônia Crônica

Três estudos randomizados, duplo-cegos em indivíduos com insônia crônica empregando polissonografia (PSG) proporcionaram apoio objetivo da eficácia de Ramelteona na iniciação do sono. Observe que os resultados subjetivos que mediram a eficácia foram inconsistentes entre os estudos.

Um estudo incluiu adultos mais jovens (com idade entre 18 e 64 anos, inclusive) com insônia crônica e empregou um desenho paralelo onde os indivíduos receberam uma dose única, à noite, de Ramelteona (8 mg ou 16 mg) ou de placebo por 35 dias. A polissonografia foi realizada nas primeiras duas noites em cada uma das Semanas 1, 3 e 5 de tratamento. Ramelteona reduziu a latência média para sono persistente em cada um dos pontos de tempo, quando comparado ao placebo. A dose de 16 mg não conferiu nenhum benefício adicional para o início do sono.

O segundo estudo empregando polissonografia foi um estudo cruzado de três períodos realizado em indivíduos com idade de 65 anos ou mais, com histórico de insônia crônica. Os indivíduos receberam Ramelteona (4 mg ou 8 mg) ou placebo e foram submetidos à avaliação por polissonografia no laboratório de sono, por duas noites consecutivas, em cada um dos três períodos de estudo. Ambas as doses de Ramelteona reduziram a latência para sono persistente comparado ao placebo.

O terceiro estudo avaliou a eficácia e a segurança a longo prazo em adultos com insônia crônica. Os indivíduos receberam uma dose única, à noite, de 8 mg de Ramelteona ou placebo por 6 meses. Foi realizada polissonografia nas duas primeiras noites da Semana 1 e dos Meses 1, 3, 5 e 6. Ramelteona reduziu a latência do sono em cada ponto de tempo quando comparado ao placebo. Neste estudo, quando os resultados da polissonografia das noites 1 e 2 do Mês 7 foram comparados com os resultados das noites 22 e 23 do Mês 6, houve um aumento estatisticamente significante de 33% (9,5 minutos) na latência para sono persistente no grupo Ramelteona. Não houve aumento na latência para sono persistente no grupo placebo, quando os mesmos períodos de tempo foram comparados.

Um estudo randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo foi conduzido em pacientes ambulatoriais com idade de 65 anos ou mais, com insônia crônica e empregou medidas subjetivas de eficácia (diários de sono). Os indivíduos receberam Ramelteona (4 mg ou 8 mg) ou placebo por 35 noites. Ramelteona reduziu a latência do sono relatada pelo paciente em relação ao placebo. Entretanto, um estudo de desenho similar realizado em adultos mais jovens (com idade entre 18-64 anos), utilizando 8 mg e 16 mg de Ramelteona, não replicou este achado de latência reduzida do sono relatada pelo paciente comparado ao placebo.

Apesar da dose de 16 mg ter sido avaliada como um potencial tratamento para adultos, ela não conferiu qualquer benefício adicional para o início do sono e foi associada a incidência maior de fadiga, cefaleia e sonolência no dia seguinte.

Na maioria dos estudos de eficácia, os pacientes com histórico de transtorno psiquiátrico durante os 12 meses anteriores (incluindo ansiedade e depressão) foram excluídos.

Referências Bibliográficas

1. Mayer G, Wang-Weigand S, Roth-Schechter B, Lehmann R, Staner C, Partinen M, Efficacy and safety of 6- month nightly ramelteon administration in adults with chronic primary insomnia. Sleep 2009;32(3):351-360.
2. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T, Evaluation of the efficacy and safety of ramelteon in subjects with chronic insomnia. J Clin Sleep Med 2007;3(5):495-504.
3. Roth T, Seiden D, Wang-Weigand S, Zhang J, A 2-night, 3-period, crossover study of ramelteon's efficacy and safety in older adults with chronic insomnia. Curr Med Res Opin 2007;23(5):1005-1014.
4. Roth T, Seiden D, Sainati S, Wang-Weigand S, Zhang J, Zee PC, Effects of ramelteon on patient-reported sleep latency in older adults with chronic insomnia. Sleep Med 2006;7(4):312-318.
5. A Phase III, double-blind, placebo-controlled, outpatient, safety and efficacy study of TAK-375 in adults with chronic insomnia. Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Report No. 01 02 TL 375-020, 28 April 2004.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação

A ramelteona é um agonista do receptor de melatonina com alta afinidade para ambos os receptores de melatonina MT1 e MT2 e baixa afinidade para o receptor MT3. A ramelteona demonstra atividade agonista total in vitro em células que expressam os receptores MT1 ou MT2 humanos. As afinidades para os receptores de melatonina MT1 e MT2 humanos (valor de Ki) são 14,0 pmol/L e 112 pmol/L, respectivamente, e os valores da CI50 da atividade agonista com a reação de produção de AMPc induzida por forscolina como um índice são 21,2 pmol/L e 53,4 pmol/L, respectivamente.

Acredita-se que a atividade da ramelteona nos receptores MT1 e MT2 contribui para as suas propriedades promotoras do sono, já que estes receptores, ativados pela melatonina endógena, estão envolvidos na manutenção do ritmo circadiano subjacente ao ciclo normal de sono-vigília.

A ramelteona não tem afinidade apreciável para o complexo receptor GABA ou para os receptores que se ligam aos neuropeptídeos, citocinas, serotonina, dopamina, noradrenalina, acetilcolina e opiáceos. A ramelteona também não interfere com a atividade de uma série de enzimas selecionadas em um painel padrão.

O principal metabólito da ramelteona, M-II, é ativo e tem cerca de um décimo e um quinto da afinidade de ligação da molécula original para os receptores humanos MT1 e MT2, respectivamente, e é 17 a 25 vezes menos potente do que a ramelteona em testes funcionais in vitro. Embora a potência do M-II nos receptores MT1 e MT2 seja menor do que a do fármaco precursor, o M-II circula em concentrações mais elevadas do que o fármaco precursor produzindo exposição sistêmica média 20 a 100 vezes maior, quando comparado à ramelteona. O M-II tem fraca afinidade para o receptor de serotonina 5-HT2B, mas nenhuma afinidade apreciável para outros receptores ou enzimas. Semelhante à ramelteona, o M-II não interfere com a atividade de uma série de enzimas endógenas.

Todos os outros metabólitos conhecidos de ramelteona são inativos.

Efeito no Intervalo QT corrigido (QTc)

Um estudo randomizado, simples-cego, de 4 sequências, 4 períodos, cruzado, controlado por ativo e placebo, em homens e mulheres sadios, avaliou o efeito de doses múltiplas de 32 e 64 mg de ramelteona sobre os intervalos QT corrigidos. As medições do ECG foram obtidas em 56 indivíduos, com idades entre 25 e 63 anos, nos tempos correspondentes às concentrações plasmáticas detectáveis e máximas de ramelteona e M-II. As exposições a 64 mg de ramelteona foram iguais ao dobro daquelas de 32 mg de ramelteona nos Dias 2 e 5. Os valores da média aritmética da ASC e da Cmáx de ramelteona, depois da dose de 64 mg uma vez ao dia, por 5 dias, foram 4,9 e 7,2 vezes maiores, respectivamente, do que os valores da Cmáx e da ASC de ramelteona observados em um estudo Fase I, de dose múltipla ascendente onde os indivíduos receberam 64 mg de ramelteona, uma vez ao dia, durante 7 dias. Não foi observada correlação aparente entre QTcF e os dados de concentração sérica de ramelteona ou M-II.

Doses de ramelteona de 32 e 64 mg (doses supraterapêuticas) por 6 dias não prolongaram a repolarização cardíaca.

Farmacocinética

Absorção

A ramelteona é absorvida rapidamente, com mediana de concentrações máximas que ocorrem em aproximadamente 0,75 hora (intervalo de 0,5 a 1,5 hora), após administração oral em jejum. Apesar da absorção total da ramelteona ser de pelo menos 84%, a biodisponibilidade oral absoluta é de apenas 1,8% devido ao extenso metabolismo de primeira passagem.

Os dados de concentração sérica máxima (Cmáx) e da área sob a curva de concentração versus tempos (ASC) mostraram variação inter-sujeitos substancial, consistente com o alto efeito da primeira passagem; o coeficiente de variação para estes valores é aproximadamente 100%.

Efeito de Alimentos

Quando administrada com uma refeição rica em gorduras, a ASC0-inf para uma dose única de 16 mg da ramelteona foi 31% maior e a Cmáx foi 22% menor do que quando administrado em jejum. A mediana de Tmáx foi retardada em aproximadamente 45 minutos quando a ramelteona foi administrada com alimentos. Os efeitos dos alimentos nos valores da ASC foram semelhantes para o M-II.

Em um estudo separado conduzido em indivíduos japoneses, as alterações na concentração sanguínea do composto inalterado e do principal metabólito M-II, após uma administração oral única de 8 mg de ramelteona em 18 adultos sadios em jejum ou após refeições foram comparadas. Com a administração após as refeições, a Cmáx do composto inalterado diminuiu 16% em comparação à administração em jejum. Além disso, a Cmáx do M-II diminuiu em 26% e o Tmáx foi prolongado por uma hora.

Administração de dose múltipla

Quando 8 mg de ramelteona foram administrados por via oral em 8 adultos sadios, 3 horas após o jantar, uma vez por dia, durante 7 dias, a Cmáx e a ASC0-24 do composto inalterado no Dia 7 aumentou em 31% e 16%, respectivamente, em comparação ao Dia 1, e a Cmáx e a ASC0-24 do M-II no Dia 7 aumentou em 9% e diminuiu em 3%, respectivamente, em comparação ao Dia 1. No entanto, a concentração sanguínea mínima, tanto do composto inalterado quanto do M-II, estava abaixo do limite inferior de quantificação. Os dados apresentados são de um estudo realizado com a população japonesa.

Distribuição

A ligação proteica in vitro da ramelteona é de aproximadamente 82% no soro humano, independente da concentração. A ligação à albumina é responsável pela maior parte da ligação, uma vez que 70% do fármaco estão ligados à albumina sérica humana. Ramelteona não é distribuída seletivamente aos glóbulos vermelhos do sangue. Após a administração intravenosa, ramelteona tem um volume médio de distribuição de 73,6 L, sugerindo uma distribuição tecidual substancial.

Metabolismo

O metabolismo de ramelteona consiste principalmente de oxidação para derivados hidroxila e carbonila, com metabolismo secundário produzindo conjugados glicuronídeos. A CYP1A2 é a principal isoenzima envolvida no metabolismo hepático de ramelteona; a subfamília CYP2C e as isoenzimas CYP3A4 também estão envolvidas em menor grau.

A ordem de classificação dos principais metabólitos por prevalência no soro humano é M-II, M-IV, MI e M-III.

Estes metabólitos são formados rapidamente e apresentam um declínio monofásico e eliminação rápida. A exposição sistêmica média geral do M-II é aproximadamente 20 a 100 vezes maior do que a do fármaco precursor.

Excreção e Eliminação

Após a administração oral de 16 mg de ramelteona marcada radioativamente, 84% da radioatividade total foram excretados na urina como conjugado de ácido glicurônico e aproximadamente 4% nas fezes, o que resulta em recuperação média de 88%. Menos de 0,1% da dose foi excretado na urina e nas fezes, como composto precursor.

A eliminação foi essencialmente concluída em até 96 horas pós-dose.

A administração repetida da ramelteona uma vez ao dia não resulta em acúmulo significante devido à meia-vida de eliminação curta da ramelteona (em média, cerca de 1- 2,6 horas).

A meia-vida do M-II é de 2 a 5 horas e é independente da dose. As concentrações séricas do fármaco precursor e seus metabólitos em seres humanos são iguais ou menores que os limites inferiores de quantificação dentro de 24 horas.

Populações especiais

Gênero

Não há diferenças clinicamente significativas relacionadas ao gênero na farmacocinética da ramelteona ou de seus metabólitos.

Insuficiência Hepática

A exposição à ramelteona aumentou quase quatro vezes em indivíduos com insuficiência hepática leve após 7 dias de tratamento com 16 mg/dia. A exposição foi ainda maior (mais de 10 vezes) em indivíduos com insuficiência hepática moderada. A exposição ao M-II sofreu aumento marginal em indivíduos com insuficiência leve e moderada em relação aos controles sadios pareados. É recomendada cautela quando a ramelteona for administrada a pacientes com insuficiência hepática moderada porque o aumento de exposição ao medicamento foi maior nestes indivíduos. A farmacocinética da ramelteona não foi avaliada em indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).

Insuficiência Renal

As características farmacocinéticas da ramelteona foram estudadas após a administração de uma dose de 16 mg a indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, com base na depuração da creatinina pré-dose (53 a 95, 35 a 49 ou 15 a 30 mL/min/1,73 m², respectivamente), e em indivíduos que necessitavam de hemodiálise crônica. Uma grande variabilidade interindividual foi observada nos parâmetros de exposição à ramelteona. No entanto, não foi observado nenhum efeito na Cmáx ou na ASC0-t do fármaco precursor em qualquer dos grupos de tratamento. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos. Estes resultados são consistentes com a depuração renal insignificante da ramelteona, que é eliminada principalmente via metabolismo hepático.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

O efeito depressor respiratório da ramelteona foi avaliado em um estudo de desenho cruzado de indivíduos (n=26), com DPOC leve a moderada após a administração de uma dose única de 16 mg ou de placebo e, em um estudo separado (n=25) onde os efeitos da ramelteona sobre os parâmetros respiratórios foram avaliados após a administração de uma dose de 8 mg ou de placebo em um desenho cruzado a pacientes com DPOC moderada a grave, definidos como pacientes que tinham a razão de volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1)/capacidade vital forçada de <70%, e um FEV1 <80% do previsto com <12% de reversibilidade ao albuterol. O tratamento com uma dose única de ramelteona não teve efeitos depressores respiratórios demonstráveis nos indivíduos com DPOC leve a grave, mensurado pela saturação arterial de oxigênio (SaO2).

Não há informações disponíveis sobre os efeitos respiratórios de doses múltiplas de ramelteona em pacientes com DPOC. Os efeitos depressores da respiração em pacientes com DPOC não podem ser definitivamente conhecidos a partir deste estudo.

Apneia do Sono

Os efeitos da ramelteona foram avaliados após a administração de uma dose de 16 mg ou de placebo, em um desenho cruzado em indivíduos (n=26) com apneia obstrutiva do sono leve a moderada. O tratamento com 16 mg de ramelteona por uma noite não mostrou diferença em comparação ao placebo no Índice de Apneia/Hipopneia (variável primária do resultado), índice de apneia, índice de hipopneia, índice de apneia central, índice de apneia mista e índice de apneia obstrutiva. O tratamento com uma dose única de ramelteona não exacerba a apneia obstrutiva do sono leve a moderada. Não há informações disponíveis sobre os efeitos respiratórios de doses múltiplas de ramelteona em pacientes com apneia do sono. Os efeitos na exacerbação em pacientes com apneia do sono leve a moderada não podem ser conhecidos definitivamente a partir deste estudo.

A ramelteona não foi estudada em indivíduos com apneia do sono obstrutiva grave; o uso de ramelteona não é recomendado em tais pacientes.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de ramelteona em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Idosos

Em um grupo de 24 indivíduos idosos com idades entre 63 e 79 anos que receberam uma dose única de 16 mg de ramelteona, os valores médios da Cmáx e da ASC0-inf foram de 11,6 ng/mL (DP, 13,8) e 18,7 ng•h/mL (DP, 19,4) , respectivamente. A meia-vida de eliminação foi de 2,6 horas (DP, 1.1). Em comparação a adultos mais jovens, a exposição total (ASC0-inf) e a Cmáx de ramelteona foram 97% e 86% maiores, respectivamente, em indivíduos idosos. A ASC0-inf e a Cmáx do M-II aumentaram em 30% e 13%, respectivamente, nos indivíduos idosos.

Um total de 654 indivíduos que receberam Ramelteona em estudos duplo-cegos, controlado por placebo, tinham pelo menos 65 anos de idade; destes, 199 tinham 75 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças globais na segurança ou eficácia entre os indivíduos idosos e indivíduos adultos mais jovens.

Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, em indivíduos idosos com insônia (n=33), avaliou o efeito de uma dose única de ramelteona no equilíbrio, mobilidade e funções de memória após o despertar no meio da noite. Não existe nenhuma informação sobre o efeito de doses múltiplas. A posologia noturna de 8 mg de ramelteona não prejudicou o equilíbrio, a mobilidade ou as funções de memória no meio da noite em relação ao placebo. Os efeitos no equilíbrio noturno dos idosos não podem ser definitivamente conhecidos a partir deste estudo.

• Bula do Profissional do Medicamento Rozerem.