Proteína C (2)

Proteína C é indicada em pacientes com deficiência congênita grave de proteína C para prevenção e tratamento de púrpura fulminante, trombose venosa e para tratamento de necrose cutânea induzida por cumarina.

Proteína C é indicada para profilaxia de curto prazo em pacientes com deficiência congênita grave de proteína C se uma ou mais das seguintes condições forem atendidas:

• Cirurgia ou terapia invasiva for iminente;
• Ao iniciar a terapia com cumarina;
• Quando a terapia com cumarina por si só não for suficiente;
• Quando a terapia com cumarina não for viável.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Proteína C é administrada por via intravenosa.

A Proteína C deve ser administrado a uma taxa de injeção máxima de 2 mL/min, exceto para crianças com peso corporal <10 kg, onde a taxa de injeção não deve exceder a taxa de 0,2 mL/kg/min.

Preparação

Reconstituição: Utilize técnica asséptica

1. Leve a Proteína C (pó) e a Água estéril para injeção, USP (diluente) para a temperatura ambiente.
2. Retire as tampas dos frascos da Proteína C e do diluente.
3. Limpe as rolhas com solução germicida e deixe-as secar antes de usar.
4. Remova a cobertura protetora de uma extremidade da agulha de transferência de ponta dupla e insira a agulha exposta através do centro da tampa do frasco de diluente.
5. Remova a cobertura de proteção da outra extremidade da agulha de transferência de ponta dupla. Inverta o frasco do diluente sobre o frasco vertical de Proteína C; em seguida, insira rapidamente a extremidade livre da agulha através da tampa do frasco de Proteína C em seu centro. O vácuo no frasco aspirará o diluente. Se não houver vácuo no frasco, não utilize a produto e entre em contato com o Atendimento ao cliente da Takeda.
6. Desconecte os dois frascos removendo a agulha da tampa do frasco do diluente. Em seguida, remova a agulha de transferência do frasco de Proteína C. Gire suavemente o frasco até todo o pó estar dissolvido. Certifique-se de que a Proteína C esteja completamente dissolvido; caso contrário, os materiais ativos serão removidos pela agulha do filtro.

Administração

Use técnica asséptica.

Inspecione visualmente a Proteína C para verificar se há partículas e descoloração antes da administração.

Após reconstituição, a solução deve ser incolor a ligeiramente amarelada e límpida a ligeiramente opalescente e livre de partículas visíveis.

Não use a solução se ela não atender a esses critérios. Administre Proteína C à temperatura ambiente não mais de 3 horas após a reconstituição.

1. Conecte a agulha do filtro a uma seringa descartável estéril e puxe o êmbolo para permitir a entrada de ar na seringa.
2. Insira a agulha do filtro no frasco de Proteína C reconstituído.
3. Injete o ar no frasco e retire a Proteína C reconstituído no interior da seringa.
4. Remova e descarte a agulha do filtro em um recipiente para materiais perfurocortantes de parede dura para o descarte adequado. As agulhas do filtro destinam-se a filtrar o conteúdo de apenas um único frasco de Proteína C.
5. Fixe uma agulha adequada ou conjunto de infusão com adaptador alado e injete por via intravenosa conforme as instruções abaixo em Administração por infusão.

Recomenda-se que sempre que Proteína C for administrado a um paciente, o nome e o número do lote do produto sejam registrados, a fim de manter rastreamento entre o paciente e o lote do produto.

Dose

• O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência em terapia de substituição com fatores/inibidores da coagulação, quando o monitoramento da atividade da proteína C for viável.
• A dose, frequência de administração e duração do tratamento com Proteína C dependem da gravidade da deficiência de proteína C, da idade do paciente, da condição clínica do paciente e do nível plasmático de proteína C do paciente.
• Ajustar o regime posológico de acordo com o perfil farmacocinético de cada paciente.

A Tabela 2 apresenta o esquema posológico da Proteína C para episódios agudos, profilaxia de curto prazo e profilaxia de longo prazo.

Tabela 2. Regime Posológico de Proteína C para Episódios Agudos, Profilaxia em Curto Prazo e Profilaxia em Longo Prazo^a

^a A dosagem é baseada em um estudo clínico de 15 pacientes.
^b Ajustar a dose de acordo com o perfil farmacocinético de cada indivíduo.
^c Continuar Proteína C até alcançar a anticoagulação desejada.
NA = Não aplicável; Q = a cada.

Recomenda-se uma dose inicial de 100-120 UI/kg para determinação da recuperação e meia-vida para episódios agudos e profilaxia em curto prazo.

Ajustar a dose para manter um pico de atividade da proteína C alvo de 100%.

Continuar o paciente com a mesma dose após a resolução do episódio agudo para manter o nível mínimo de atividade da proteína C acima de 25% durante todo o tratamento.

Em pacientes recebendo administração profilática de Proteína C, níveis de pico mais altos de atividade de proteína C podem ser justificados em situações de risco elevado de trombose (como infecção, trauma ou intervenção cirúrgica). Recomenda-se manter os níveis mínimos de atividade da proteína C acima de 25%.

Estas diretrizes de dosagem também são recomendadas para pacientes neonatais e pediátricos.

Monitoramento da Atividade da Proteína C

• A dosagem deve ser determinada com base em medições laboratoriais da atividade da proteína C. A meia-vida da proteína C pode ser severamente reduzida em certas condições clínicas, como trombose aguda, púrpura fulminante e necrose cutânea.

Os pacientes tratados durante a fase aguda da doença podem apresentar aumentos muito menores na atividade da proteína C. Os parâmetros de coagulação devem ser verificados regularmente devido à grande variação nas respostas individuais aos efeitos da Proteína C.

Se o paciente for mudado para profilaxia permanente com anticoagulantes orais, a reposição de proteína C deve ser descontinuada somente quando a anticoagulação estável for obtida. Durante o início da terapia anticoagulante oral, recomenda-se começar com uma dose baixa e ajustar gradativamente, em vez de usar uma dose de ataque padrão.

Não existe experiência no tratamento de pacientes com insuficiência renal e/ou hepática e, portanto, recomenda-se que tais pacientes sejam monitorados atentamente.

Em casos raros e excepcionais, a infusão subcutânea de 250-350 UI/kg foi capaz de produzir níveis plasmáticos terapêuticos de proteína C terapêutica em pacientes sem acesso intravenoso.

Os efeitos de doses superiores às recomendadas de Proteína C não foram caracterizados.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com Proteína C*.

*Nenhuma interação medicamentosa é conhecida com base na ausência de dados de estudos clínicos, literatura médica/científica atual e relatórios de segurança pós-comercialização.

Resultados de Eficácia

A segurança e eficácia da Proteína C foram avaliadas em um estudo de fase 2/3 em sujeitos com deficiência congênita grave de proteína C para o tratamento de episódios trombóticos agudos, como púrpura fulminante (PF), necrose cutânea induzida por cumarina e outros eventos tromboembólicos vasculares, e para profilaxia de curto ou longo prazo. Dezoito sujeitos com idades entre recém-nascidos e 25 anos de idade participaram do estudo.

O desfecho primário de eficácia foi avaliar se os episódios de PF e/ou outros eventos tromboembólicos foram tratados de forma eficaz, eficaz com complicações ou não tratados de forma eficaz. Dos 18 episódios de PF (6 graves, 11 moderados, 1 leve) tratados com Proteína C para a classificação de eficácia primária, 17 (94,4%) foram classificados como eficazes e 1 (5,6%) foi classificado como eficaz com complicações; nenhum (0%) foi classificado como não eficaz. Quando comparados com as classificações de eficácia para 21 episódios de PF (grupo de controle histórico), os sujeitos com deficiência congênita grave de proteína C foram tratados com mais eficácia com Proteína C do que aqueles tratados com modalidades, como plasma fresco congelado ou anticoagulantes convencionais.

Tabela 1. Comparação das classificações de eficácia primária dos episódios de púrpura fulminante no estudo pivotal de controles históricos do concentrado de proteína C (humano)

Em uma classificação secundária de eficácia, 13 (72,2%) dos 18 episódios de PF tratados com Proteína C foram classificados como excelentes, 4 (22,2%) foram classificados como bons e 1 (5,6%) episódio de FP grave foi classificado como regular; todos foram avaliados como eficazes. Quatro (80%) dos 5 episódios de trombose venosa tiveram classificações de tratamento excelentes, enquanto 1 (20%) foi classificado como bom. A Proteína C também demonstrou ser eficaz na redução do tamanho e do número de lesões cutâneas. As lesões cutâneas não necróticas cicatrizaram ao longo de um período máximo de 12 dias (mediana de 4 dias) e as lesões necróticas da pele cicatrizaram ao longo de um período máximo de 52 dias (mediana 11 dias) após o tratamento com Proteína C.

Alterações na extensão do trombo venoso também foram medidas para os 5 episódios tromboembólicos. A Proteína C preveniu um aumento na extensão do trombo durante 4 (80%) dos episódios tromboembólicos no Dia 3 de tratamento e 1 (20%) episódio no Dia 5 de tratamento. Todos os sete tratamentos de profilaxia de curto prazo com Proteína C estavam livres de complicações dos eventos de PF ou tromboembólicos.

Nenhum episódio de PF ocorreu em quatro participantes, variando de 42 a 338 dias de tratamento profilático de longo prazo com Proteína C. Quando não estavam em tratamento profilático e recebendo Proteína C sob demanda, os mesmos quatro sujeitos apresentaram um total de 13 (mediana de 3) episódios de PF em um intervalo de 19 a 323 dias. O tempo até o primeiro episódio de PF após a saída do tratamento de profilaxia de longo prazo variou de 12 a 32 dias para esses quatro sujeitos. ¹

Análise Retrospectiva

Foi realizado um estudo retrospectivo para obter informações de dosagem e dados dos resultados de tratamento em indivíduos com deficiência congênita grave de proteína C que foram tratados com Proteína C sob um Novo Medicamento Investigacional (IND) de uso emergencial. Onze sujeitos (6 homens e 5 mulheres), com idades entre 2,1 e 23,8 anos participaram deste estudo.

Houve 28 episódios agudos de Púrpura Fulminante (PF)/necrose cutânea induzida por varfarina (WISN) e trombo vascular relatados, nos quais o tempo de resolução variou de 0 a 46 dias. O resultado do tratamento para esses episódios foi classificado como eficaz em todos os casos, exceto em um.

Referências Bibliográficas

1. Manco-Johnson MJ, Bomgaars L, Palascak J, et al. Efficacy and safety of protein C concentrate to treat purpura fulminans and thromboembolic events in severe congenital protein C deficiency. Thromb Haemost. 2016;116(1):58-68.

Características Farmacológicas

A proteína C é uma glicoproteína anticoagulante dependente da vitamina K que é sintetizada no fígado. É convertida pelo complexo de trombina/trombomodulina na superfície endotelial em proteína C ativada (PCA). A PCA é uma serina protease com potentes efeitos anticoagulantes, principalmente na presença de seu cofator proteína S. A PCA exerce seu efeito pela inativação das formas ativadas dos fatores V e VIII o que leva à diminuição da formação de trombina. A PCA também demonstrou apresentar efeitos profibrinolíticos.

Farmacodinâmica

Em estudos clínicos, a administração intravenosa de Proteína C demonstrou um aumento temporário, aproximadamente meia hora após a administração, nos níveis plasmáticos da PCA.

Farmacocinética

A atividade plasmática da proteína C foi medida por ensaio cromogênico e/ou coagulação. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) e a área sob a curva (AUC) da concentração plasmática pelo tempo pareceram aumentar de forma linear entre 40 e 80 UI/kg. A recuperação incremental mediana foi de 1,42 [(UI/dL)/(UI/kg)] após administração intravenosa de Proteína C.

As meias-vidas medianas, baseadas no método não compartimental, variaram de 4,9 a 14,7 horas, com mediana de 9,8 horas.

As meias-vidas individuais variaram de 4,4 a 15,8 horas usando um modelo compartimental e um intervalo médio de 4,9 a 14,7 usando o modelo não compartimental.

Em pacientes com trombose aguda, tanto o aumento nos níveis plasmáticos de proteína C quanto a meia-vida podem ser consideravelmente reduzidos.

Não foram realizados estudos ou análises formais para avaliar o efeito de covariáveis como raça e sexo na farmacocinética de Proteína C.

O perfil farmacocinético em pacientes pediátricos não foi formalmente avaliado. Dados limitados sugerem que a farmacocinética de Proteína C pode ser diferente entre crianças muito pequenas e adultos. A exposição sistêmica (Cmax e AUC) pode ser consideravelmente reduzida devido a uma depuração mais rápida, maior volume de distribuição e/ou meia-vida mais curta da proteína C em crianças muito pequenas do que em indivíduos mais velhos. Considerar este fato quando for determinado um regime posológico para crianças. As doses devem ser individualizadas com base nos níveis de atividade da proteína C.

Estudos não clínicos

Carcinogênese/Mutagênese

A proteína C contida na Proteína C é um constituinte normal do plasma humano e atua como a proteína C endógena. Portanto, estudos experimentais sobre efeitos tumorigênicos ou mutagênicos, particularmente em espécies heterólogas, não são considerados necessários.

A Proteína C não demonstrou potencial mutagênico no teste de Ames realizado.

Toxicologia reprodutiva

Uma vez que os seres humanos tratados com concentrado de proteína C recebem proteína homóloga nativa, não são esperados efeitos adversos no sistema reprodutivo e na prole. Devido à resposta imune a proteínas heterólogas em animais após dosagem repetida e ao risco de reações de incompatibilidade com base em uma reação antígeno-anticorpo, os estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento não seriam representativos para a situação em seres humanos.

Toxicologia animal e/ou Farmacologia

Os testes de toxicidade em ratos e camundongos após uma dosagem única de 2.000 UI/kg ou 1.500 UI/kg, respectivamente, não demonstraram efeitos clínicos adversos ou descobertas patológicas graves 14 dias após a dosagem.

A investigação da tolerância à via de injeção demonstrou que Proteína C não resultou em reação local após injeções intravenosas, intraarteriais de 500 UI/kg (5 mL) e injeções paravenosas de 100 UI/kg (1 mL) em coelhos.

• Bula do Profissional do Medicamento Fidegerp.