Bula do Prolia

Prolia é indicado para tratar:

• Osteoporose em mulheres na fase de pós-menopausa. Nessas mulheres, Prolia aumenta a densidade mineral óssea (DMO) e reduz a incidência de fraturas de quadril, de fraturas vertebrais e não vertebrais.
• Perda óssea em pacientes submetidos a tratamentos de câncer de próstata ou de mama que causam diminuição hormonal. Nos pacientes com câncer de próstata, Prolia reduz a incidência de fraturas vertebrais.
• Osteoporose em homens. 
• Osteoporose associada à terapia sistêmica com glicocorticoides recém iniciada ou sustentada, tanto em homens quanto em mulheres sob risco aumentado de fratura.

Prolia contém denosumabe, uma proteína (anticorpo monoclonal) que interfere na ação de outra proteína a fim de tratar a perda óssea e a osteoporose. O tratamento com Prolia torna o osso mais forte e menos suscetível à quebra.

O osso é um tecido vivo e se renova durante todo o tempo. O estrogênio ajuda a manter os ossos saudáveis. Após a menopausa, o nível de estrogênio cai, o que pode fazer com que os ossos se tornem mais finos e frágeis. Isso pode, eventualmente, levar a uma condição chamada de osteoporose. A osteoporose também pode ocorrer em homens devido a diversos fatores, incluindo a idade e/ou nível reduzido do hormônio masculino, a testosterona. Pode ocorrer também em pacientes recebendo corticosteroides. Muitos pacientes com osteoporose não apresentam sintomas, mas ainda assim correm o risco de sofrer fraturas ósseas, especialmente na coluna, no quadril e nos punhos.

Cirurgias ou medicamentos que interrompem a produção de estrogênio ou testosterona, utilizados para tratar pacientes com câncer de mama ou de próstata, também podem levar à perda óssea. Os ossos se tornam mais fracos e se quebram mais facilmente.

Este medicamento não deve ser utilizado caso você tenha hipocalcemia (baixa quantidade de cálcio no sangue).

Este medicamento não deve ser utilizado caso você apresente hipersensibilidade clinicamente significativa à denosumabe ou qualquer componente de Prolia.

Os melhores locais para aplicar a injeção são a parte superior das coxas e o abdômen. A área externa da parte superior dos braços também pode ser utilizada. Cada embalagem de Prolia contém um cartão de lembrete do paciente com adesivos que pode ser removido da caixa. Utilize os adesivos para marcar a data da próxima injeção em seu calendário pessoal e/ou cartão de lembrete do paciente para manter um registro da data da próxima injeção.

O seu médico poderá decidir que é melhor para você que um cuidador aplique a injeção de Prolia. O médico ou o profissional de saúde mostrarão a você ou ao seu cuidador como utilizar Prolia. Para informações sobre como injetar Prolia.

Antes da administração, a solução de Prolia deve ser inspecionada para detecção de material particulado e de descoloração. A solução Não deve ser usada se estiver turva ou com a coloração diferente da descrita acima.

Não agite excessivamente.

Injete lentamente todo o conteúdo da seringa preenchida. Descarte qualquer produto medicinal que permanecer na seringa preenchida.

As instruções de autoadministração por injeção subcutânea estão listadas a seguir.

Deve-se descartar qualquer produto Não usado ou material residual, de acordo com as normas locais.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, Prolia Não deve ser misturado com outros medicamentos.

Método de administração

Esta seção contém informações sobre como utilizar a seringa preenchida de Prolia. É importante que você ou o seu cuidador Não administrem a injeção se Não tiverem recebido treinamento do médico ou profissional de saúde. Sempre lave as mãos antes de cada injeção. Em caso de dúvidas sobre como aplicar a injeção, peça ajuda ao seu médico ou profissional de saúde.

A administração deve ser feita por uma pessoa adequadamente treinada em técnicas de injeção.

Seu médico prescreveu uma seringa preenchida de Prolia para injeção no tecido existente logo abaixo da pele (tecido subcutâneo). Você tem de injetar todo o conteúdo (1 mL) da seringa preenchida de Prolia, e a injeção deve ser aplicada uma vez a cada 6 meses, conforme as instruções do médico ou do profissional de saúde.

Equipamento

Para aplicar uma injeção, você precisará de:

1. Uma seringa preenchida nova de Prolia;
2. Um chumaço de algodão com álcool ou produto similar.

O que fazer antes de aplicar uma injeção subcutânea de Prolia

1. Remova a seringa preenchida do refrigerador. Não pegue a seringa preenchida pelo êmbolo nem pela ponteira da agulha.
2. Não aqueça a seringa de nenhuma outra maneira (nem no forno de micro-ondas nem em água quente). Não deixe a seringa exposta à luz direta.
3. Não agite excessivamente a seringa preenchida.
4. Não remova a ponteira da agulha da seringa preenchida até o momento da injeção.
5. Verifique o prazo de validade no rótulo da seringa preenchida. Não use o produto se a data já tiver ultrapassado o último dia do mês impresso.
6. Verifique a aparência de Prolia, que deve ser de uma solução transparente, incolor à ligeiramente amarelada. A solução Não deve ser injetada se estiver turva ou com a coloração diferente da descrita acima.
7. Escolha uma superfície confortável, bem iluminada e limpa, e coloque todo o equipamento ao alcance das mãos.
8. Lave as mãos cuidadosamente.

Onde aplicar a injeção?

• Os melhores locais para aplicar a injeção são a parte superior das coxas e o abdômen.
• A área externa dos braços também pode ser utilizada.
  

Descarte de seringas usadas

• Não coloque a ponteira da agulha de volta nas seringas usadas.
• Mantenha as seringas usadas fora do alcance e da vista das crianças.

A seringa usada deve ser descartada de acordo com as normas locais. Pergunte ao farmacêutico como descartar medicamentos que já Não são necessários. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Instruções para injeção de Prolia com a seringa preenchida equipada com proteção manual da agulha

Importante: Para reduzir o risco de ferimentos acidentais com a agulha, a seringa preenchida descartável de Prolia tem uma capa de segurança verde; ative essa capa depois da aplicação da injeção.

Não mova a capa de segurança verde para a frente, ao longo da agulha, antes de administrar a injeção; o dispositivo travará e impedirá a aplicação da injeção.

Ative a capa de segurança verde (movendo-a ao longo da agulha) depois da administração da injeção.

• 1º passo: remova a ponteira cinza da agulha.
  • Remova a ponteira da agulha. Você pode notar uma pequena bolha de ar na seringa preenchida. Você Não precisa remover a bolha de ar antes da injeção. Injetar a solução com a bolha de ar Não é prejudicial.
    
• 2º passo: aplique a injeção.
  • Insira a agulha e injete todo o líquido.
    
  • Não ponha a ponteira cinza de volta na agulha.
• 3º passo: mova imediatamente a capa de segurança verde ao longo da agulha.
  • Com a ponta da agulha voltada para a direção oposta à sua, segure a seringa preenchida pela empunhadura de plástico transparente com uma das mãos. Em seguida, com a outra mão, segure a capa de segurança verde pela base e mova-a suavemente em direção à agulha até que trave com firmeza e/ou você ouça um “clique”.
  • Não segure a capa de segurança verde com força – ela se moverá com facilidade se você a segurar e puxar suavemente.
  • Segure a empunhadura.
    
  • Mova suavemente a capa de segurança verde ao longo da agulha e trave-a com firmeza no lugar. Não segure a capa com muita força ao movê-la ao longo da agulha.
    

Descarte imediatamente a seringa e a ponteira da agulha no recipiente apropriado mais próximo. Não ponha a ponteira da agulha de volta na seringa usada.

Imediatamente descarte a seringa e a ponteira cinza da agulha de acordo com as normas locais. Não ponha a ponteira cinza de volta na agulha usada.

Posologia do Prolia

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A dose recomendada é uma seringa preenchida de 60 mg administrada uma vez a cada 6 meses, como uma injeção única sob a pele (subcutânea).

Você também deve receber suplementos de cálcio e de vitamina D durante o tratamento com Prolia. O médico discutirá isso com você.

Se uma dose de Prolia for perdida, a injeção deve ser administrada assim que possível. A partir de então, as injeções devem ser programadas a cada 6 meses a partir da data da última injeção.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar Prolia.

Enquanto estiver em tratamento com Prolia pode desenvolver uma infeção na pele com sintomas tais como inchaço, vermelhidão na pele, mais frequentemente na parte inferior da perna, com uma sensação de calor e dolorosa ao toque (inflamação dos tecidos), e possivelmente com sintomas de febre. Por favor informe imediatamente o seu médico se desenvolver qualquer um destes sintomas.

Você também deve tomar suplementos de cálcio e de vitamina D enquanto estiver em tratamento com Prolia. O seu médico discutirá isto com você.

Você pode ter valores de cálcio baixos no sangue enquanto está em tratamento com Prolia.

Por favor informe imediatamente o seu médico se notar algum dos seguintes sintomas:

• Espasmos, contrações ou cãibras nos seus músculos, e/ou dormência ou formigamento nos seus dedos das mãos, dedos dos pés ou em volta de sua boca, e/ou convulsões, confusão ou perda de consciência.

Informe o seu médico se tem ou teve problemas graves nos rins, insuficiência renal ou se já precisou de diálise, uma vez que isso pode aumentar o seu risco de ter um valor de cálcio baixo no sangue se não tomar suplementos de cálcio.

Problemas na sua boca, dentes ou mandíbula

Um efeito adverso denominado osteonecrose de mandíbula (ONM) (lesão óssea da mandibula) tem sido raramente reportado (pode afetar até 1 em 1.000 pessoas) em pacientes recebendo Prolia para a osteoporose.

O risco de ONM está aumentado em doentes tratados por um longo período de tempo (pode afetar até 1 em 200 pessoas se tratadas durante 10 anos).

ONM também pode surgir após interrupção do tratamento. É importante que tente prevenir que a ONM se desenvolva uma vez que pode ser uma situação médica dolorosa e difícil de tratar. A fim de reduzir o risco de desenvolver ONM, há algumas precauções que você deve tomar.

Antes de receber tratamento, informe o seu médico (profissional de saúde) se você:

• Tem algum problema na sua boca ou dentes tais como saúde oral deficiente, doença nas gengivas, ou se planeja extração dentária.
• Não recebe cuidados orais de rotina ou não faz um exame geral oral há muito tempo.
• É fumante (uma vez que isso pode aumentar o risco de ter problemas orais).
• Foi tratado anteriormente com um bifosfonato (utilizado para tratar ou prevenir doenças ósseas).
• Está tomando medicamentos denominados corticosteroides (tais como a prednisolona ou a dexametasona).
• Tem câncer.

O seu médico pode pedir-lhe que efetue uma avaliação dentária antes de iniciar o tratamento com Prolia.

Enquanto estiver em tratamento, deve manter uma boa higiene oral e fazer exames gerais de rotina. Se usar próteses dentárias deve assegurar-se de que estas estão ajustadas adequadamente. Se estiver em tratamento oral ou se vai realizar uma cirurgia oral (exemplo: extração dentária), informe o seu médico sobre o seu tratamento oral e diga ao seu dentista que está em tratamento com Prolia.

Contate imediatamente o seu médico ou dentista se sentir alguns problemas na sua boca ou dentes, tais como dentes soltos, dor ou inchaço, ou ferida que não cicatriza ou supuração, uma vez que estes podem ser sinais de ONM.

Fraturas atípicas do osso da coxa

Algumas pessoas podem desenvolver fraturas atípicas no osso da coxa enquanto estão em tratamento com Prolia.

Contate o seu médico se sentir dores novas ou atípicas em seu quadril, virilha ou coxa.

Fraturas vertebrais múltiplas (FVM) podem ocorrer após descontinuação de tratamento com Prolia, particularmente em pacientes com um histórico de fratura vertebral.

Crianças e adolescentes

Prolia não deve ser usado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Gravidez e amamentação

Prolia não foi testado em mulheres grávidas. É importante informar o seu médico se está grávida; pensa estar grávida; ou planeja engravidar. Não é recomendado utilizar Prolia se estiver grávida.

Se ficar grávida durante o tratamento com Prolia, por favor informe o seu médico.

Desconhece-se se Prolia é excretado no leite materno. É importante informar o seu médico se estiver amamentando ou se planeja fazê-lo. O seu médico irá ajudá-la a decidir se deverá parar de amamentar ou se deverá parar de utilizar Prolia, tendo em consideração o benefício da amamentação para o bebé e o benefício de Prolia para a mãe.

Se você estiver amamentando durante o tratamento com Prolia, por favor informe o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Os efeitos de Prolia sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

Prolia contém sorbitol

Se o seu médico lhe disse que você tem intolerância a alguns açúcares, contate o seu médico antes de receber este medicamento, uma vez que contém sorbitol (E420).

Prolia contém sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por 60 mg, isto é, essencialmente “isento de sódio”.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos adversos, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Pouco frequentemente, pacientes recebendo Prolia podem desenvolver infeções da pele (predominantemente inflamação dos tecidos).

Informe imediatamente o seu médico se desenvolver algum destes sintomas enquanto estiver em tratamento com Prolia:

• Inchaço, vermelhidão na pele, mais frequentemente na parte inferior da perna, com uma sensação de calor e dolorosa ao toque, e possivelmente com sintomas de febre.

Raramente, pacientes recebendo Prolia podem desenvolver dor na boca e/ou mandíbula, inchaço ou ferida na boca ou mandíbula que não cicatriza, supuração, dormência ou sensação de peso na mandíbula, ou afrouxamento de um dente. Estes podem ser sinais de lesão óssea na mandíbula (osteonecrose). Informe imediatamente o seu médico ou dentista caso desenvolva algum destes sintomas enquanto está sendo tratado com Prolia ou após ter interrompido o tratamento.

Raramente, pacientes recebendo Prolia podem ter valores de cálcio baixos no sangue (hipocalcemia).

Os sintomas incluem espasmos, contrações ou cãibras dos músculos, e/ou dormência ou formigueiro nos dedos das mãos e dos pés ou em volta de sua boca e/ou convulsões, confusão ou perda de consciência. Se algum destes sintomas se aplica a você, informe imediatamente o seu médico. Valores de cálcio baixos no sangue podem também originar uma alteração no ritmo do seu coração denominada prolongamento do intervalo QT que pode ser visto através de um eletrocardiograma (ECG).

Podem ocorrer raramente fraturas do osso da coxa em pacientes recebendo Prolia. Contate o seu médico se sentir novas ou incomuns dores em seu quadril, virilha ou coxa uma vez que isso poderá ser uma indicação precoce de uma possível fratura do osso da coxa.

Poderão ocorrer raramente reações alérgicas em pacientes recebendo Prolia. Os sintomas incluem inchaço da face, lábios, língua, garganta ou outras partes do corpo; erupção na pele, coceira ou urticária na pele, chiado ou dificuldade em respirar. Por favor informe o seu médico se desenvolver algum destes sintomas enquanto está em tratamento com Prolia.

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor no osso, articulação e/ou músculo que pode ser por vezes grave; 
• Dor no braço ou na perna (dor nas extremidades).

Reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor ao urinar, urinar com frequência, sangue na urina, incapacidade para reter a urina; 
• Infeção do trato respiratório superior;
• Dor, formigamento ou dormência que se estende pela perna abaixo (ciática); 
• Prisão de ventre; 
• Desconforto abdominal; 
• Erupção na pele; 
• Condição da pele com coceira, vermelhidão e/ou ressecamento (eczema);
• Queda de cabelo (alopecia).

Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Febre, vômitos e dor ou desconforto abdominal (diverticulite); 
• Infeção no ouvido;
• Irritação que pode ocorrer na pele ou feridas na boca (erupção liquenóide medicamentosa), 
• Ossos quebrados na coluna depois de parar Prolia (fraturas vertebrais múltiplas).

Efeitos colaterais muito raros (pode afetar até uma em 10.000 pessoas)

• Reações alérgicas que podem danificar os vasos sanguíneos, principalmente da pele (por exemplo, manchas roxas ou vermelho amarronzadas, urticária ou úlceras cutâneas) (vasculite por hipersensibilidade).

Desconhecidos (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Fale com o seu médico se tiver dor de ouvido, corrimento no ouvido e/ou uma infeção do ouvido. Estes podem ser sinais de lesão óssea do ouvido.
• Reações alérgicas graves (síndrome da reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos [DRESS]) com erupção cutânea/bolhas na pele, febre e/ou aumento em um tipo de leucócitos (eosinófilos) com possível dano a órgãos, como fígado, rim ou pulmão.

Fraturas vertebrais múltiplas (FVM) após descontinuação do tratamento com Prolia

No programa de estudo clínico de osteoporose, FVM foram relatadas em pacientes após a descontinuação do tratamento com Prolia, particularmente naqueles com um histórico de fratura vertebral.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 60 mg/mL

Embalagem com 1 seringa preenchida de 1,0 mL.

Uso subcutâneo.

Uso adulto acima de 18 anos.

Cada 1,0 mL contém:

60 mg de denosumabe.

Excipientes: ácido acético glacial, hidróxido de sódio, sorbitol, polissorbato 20 e água para injetáveis q.s.p.

Não há dados disponíveis de estudos clínicos sobre superdosagem de Prolia.

No entanto, em estudos clínicos preliminares denosumabe foi administrado em doses maiores, de até 180 mg a cada 4 semanas (doses cumulativas de até 1.080 mg durante 6 meses), representando 18 vezes a posologia recomendada para o tratamento da osteoporose (60 mg a cada 6 meses).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. É especialmente importante que informe o seu médico se estiver sendo tratado com outro medicamento contendo denosumabe.

Você não deve tomar Prolia juntamente com outro medicamento contendo denosumabe.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Resultados de Eficácia

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Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes adultos que apresentam câncer avançado com envolvimento ósseo

A eficácia e a segurança de Denosumabe na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (SREs ou EREs) foram avaliadas em pacientes com câncer avançado e lesões ósseas em três estudos randomizados, duplo-cegos e controlados (20050136, 20050244 e 20050103).^1,2,3 Os estudos compararam denosumabe (120 mg em administração subcutânea) e ácido zoledrônico (4 mg em administração intravenosa, com ajuste de dose nos casos de redução de função renal), ambos administrados uma vez a cada 4 semanas.

Os desfechos primários e secundários avaliaram a ocorrência de um ou mais EREs definidos como qualquer um dos seguintes eventos: fratura patológica, radioterapia óssea, cirurgia óssea ou compressão da medula espinhal. Em estudos demonstrando superioridade de Denosumabe em relação ao ácido zoledrônico, foram oferecidos aos pacientes Denosumabe em uma fase pré-especificada de 2 anos de tratamento de extensão aberto.

Denosumabe reduziu ou preveniu o risco de desenvolvimento de um ou vários EREs (o primeiro ou os subsequentes) em pacientes que apresentavam câncer avançado com envolvimento ósseo. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia de Denosumabe em comparação com o ácido zoledrônico em pacientes que apresentavam câncer avançado com envolvimento ósseo

-	Estudo 20050136 Câncer de mama1		Estudo 20050244 Outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo2		Estudo 20050103 Câncer de próstata3		Combinação dos estudos sobre câncer avançado4
	Denosumabe	Ácido zoledrônico	Denosumabe	Ácido zoledrônico	Denosumabe	Ácido zoledrônico	Denosumabe	Ácido zoledrônico
N	1.026	1.020	886	890	950	951	2.862	2.86
Primeiro ERE
Tempo mediano (meses)	NA	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Diferença de tempo mediano (meses)	ND		4,2		3,5		8,2
Razão de Risco (RR) (IC de 95%)	0,82 (0,71 a 0,95)		0,84 (0,71 a 0,98)		0,82 (0,71 a 0,95)		0,83 (0,76 a 0,90)
Redução de risco (%)	18		16		18		17
Valor de p não inferioridade	< 0,0001†		0,0007†		0,0002†		< 0,0001
Valor de p superioridade	0,0101†		0,0619†		0,0085†		< 0,0001
Proporção de indivíduos (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Primeiro ERE e EREs subsequentes*
Número médio por paciente	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Razão entre taxas (IC de 95%)	0,77 (0,66 a 0,89)		0,90 (0,77 a 1,04)		0,82 (0,71 a 0,94)		0,82 (0,75 a 0,89)
Redução de risco (%)	23		10		18		18
Valor de p superioridade	0,0012†		0,1447†		0,0085†		< 0,0001
TME por ano	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Primeiro ERE ou primeira HCM
Tempo mediano (meses)	NA	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
Razão de Risco (IC de 95%)	0,82 (0,70 a 0,95)		0,83 (0,71 a 0,97)		0,83 (0,72 a 0,96)		0,83 (0,76 a 0,90)
Redução de risco (%)	18		17		17		17
Valor de p superioridade	0,0074		0,0215		0,0134		< 0,0001
Primeira radiação no osso
Tempo mediano (meses)	NA	NA	NA	NA	NA	28,6	NA	33,2
Razão de Risco (IC de 95%)	0,74 (0,59 a 0,94)		0,78 (0,63 a 0,97)		0,78 (0,66 a 0,94)		0,77 (0,69 a 0,87)
Redução de risco (%)	26		22		22		23
Valor de p superioridade	0,012		0,0256		0,0071		< 0,0001

NA = não alcançado; ND = não disponível; HCC = hipercalcemia associada à malignidade; ERE = eventos relacionados ao esqueleto; IC = intervalo de confiança.
^† os valores de p ajustados referem-se aos estudos 20050136, 20050244 e 20050103 (primeiro ERE e primeiro e demais desfechos relacionados a EREs).
* engloba todos os eventos ósseos ao longo do tempo, considerando-se apenas aqueles que ocorreram em período ≥ 21 dias após o evento anterior.

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier do tempo até o primeiro ERE do estudo

N = número de indivíduos randomizados.

Efeito sobre a dor

As análises da dor incluíram a avaliação de alterações segundo a pior pontuação no Inventário Breve de Dor – Formulário Resumido (BPISF, na sigla em inglês) em relação ao início do estudo, bem como avaliações de tempo até a piora da dor, a avaliação da intensidade da dor (moderada ou intensa) ou de melhora da dor bem como a proporção de indivíduos que satisfaziam esses critérios. Em uma análise ad hoc dos dados combinados, o tempo mediano até o agravamento da dor (ou seja, até a pior pontuação > 4 e até um aumento ≥ 2 pontos, em relação ao início do estudo) foi maior com Denosumabe em comparação ao ácido zoledrônico (65 versus 59 dias e 181 versus 169 dias, respectivamente). Em outra análise ad hoc, de subgrupo de pacientes com dor leve ou sem dor no início do estudo, o tempo até o agravamento (ou seja, até a pior pontuação > 4) foi maior no grupo tratado com Denosumabe em comparação ao tratado com ácido zoledrônico (198 versus 143 dias). O tempo até a melhora (ou seja, até que a pior pontuação da escala BPI-SF se reduzisse em ≥ 2 pontos em relação ao início do estudo) foi similar com denosumabe e com ácido zoledrônico em todos os estudos e nas análises integradas.

Sobrevida global e progressão da doença

A progressão da doença foi semelhante com Denosumabe e ácido zoledrônico nos três estudos e na análise pré-especificada desses estudos em combinação.^1,2,3

A sobrevida global observada com Denosumabe e a observada com ácido zoledrônico foram similares nesses três estudos de pacientes que apresentavam câncer avançado com envolvimento ósseo: nos pacientes com câncer de mama, a Razão de Risco foi de 0,95 (IC de 95%: 0,81 a 1,11); naqueles com câncer de próstata, de 1,03 (IC de 95%: 0,91 a 1,17); e nos com outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo, de 0,95 (IC de 95%: 0,83 a 1,08).^1,2,3 Em uma análise ad hoc do estudo 20050244, em indivíduos com outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo, examinou-se a sobrevida global nos três tipos de tumor utilizados na estratificação: câncer de pulmão de células não pequenas, mieloma múltiplo e outro.2 A sobrevida global atingida com Denosumabe foi maior em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, com Razão de Risco de 0,79 (IC de 95%: 0,65 a 0,95; n = 702); com ácido zoledrônico, a sobrevida global foi maior em pacientes que apresentavam mieloma múltiplo, com Razão de Risco de 2,26 (IC de 95%: 1,13 a 4,50; n = 180). Naqueles que tinham outros tipos de tumor, houve semelhança de sobrevida global entre os dois tratamentos, sendo a Razão de Risco de 1,08 (IC de 95%: 0,90 a 1,30; n = 894).2 O estudo 20050244 não incluiu o controle de fatores prognósticos e de tratamentos antineoplásicos para mieloma múltiplo.

Em uma análise pré-especificada dos estudos 20050136, 20050244 e 20050103 em combinação, a sobrevida global foi semelhante com Denosumabe e ácido zoledrônico, sendo a Razão de Risco de 0,99 (IC de 95%: 0,91 a 1,07).^1,2,3

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes adultos com mieloma múltiplo

Denosumabe foi avaliado em um estudo internacional, randomizado (1:1), duplo-cego, controlado-ativo comparando Denosumabe com ácido zoledrônico em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, estudo 20090482.

Neste estudo, 1.718 pacientes com mieloma múltiplo com pelo menos 1 lesão óssea foram randomizados para receber 120 mg Denosumabe subcutaneamente a cada 4 semanas ou 4 mg ácido zoledrônico intravenosamente (IV) a cada 4 semanas (dose ajustada para insuficiência renal e pacientes com liberação de creatinina abaixo de 30 mL/min foram excluídos com base nas informações da bula do ácido zoledrônico).

A medida de desfecho primário foi a demonstração de não-inferioridade de tempo ao primeiro evento relacionado ao esqueleto (ERE) conforme comparação ao ácido zoledrônico. Medidas de desfecho secundário incluíram superioridade de tempo ao primeiro ERE, superioridade de tempo ao primeiro e subsequente ERE, e sobrevida global. Um ERE foi definido como qualquer um dos seguintes: fratura patológica (vertebral ou não-vertebral), terapia de radiação aos ossos (incluindo o uso de radioisótopos), cirurgia dos ossos ou compressão da medula espinhal.

Neste estudo, a randomização foi estratificada por intenção de realizar (sim ou não) transplante autólogo de células-tronco do sangue periférico (PBSC), o agente anti-mieloma utilizado ou planejado para ser utilizado na terapia de primeira linha [baseado em terapia nova ou baseado em terapia não-nova (terapias novas incluem bortezomibe, lenalidomida e talidomida)], estágio no diagnóstico (Sistema Internacional de Estágio I ou II ou III), ERE anterior (sim ou não) e região (Japão ou outros países). Em ambos os braços de estudo, 54,5% dos pacientes pretendiam passar por transplante PBSC antólogo, 95,8% dos pacientes utilizaram/planejaram utilizar um agente anti-mieloma novo em terapia de primeira linha, e 60,7% dos pacientes tiveram ERE anterior. O número de pacientes em ambos os braços de estudo com ISS estágio I, estágio II e estágio III no diagnóstico foram de 32,4%, 38,2% e 29,3%, respectivamente.

Idade média era de 63 anos, 82,1% dos pacientes eram brancos e 45,6% dos pacientes eram mulheres. O número médio de doses administradas foi de 16 para Denosumabe e 15 para ácido zoledrônico.

Em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, Denosumabe foi não-inferior ao ácido zoledrônico em atrasar o tempo do primeiro ERE após a randomização (vide Figura 2 e Tabela 2).

Figura 2. Gráfico Kaplan-Meier para tempo até o primeiro ERE durante o estudo

N = número de indivíduos randomizados.

Tabela 2. Resultados de eficácia para Denosumabe comparado ao ácido zoledrônico em pacientes com mieloma múltiplo recémdiagnosticado

-	Denosumabe (N = 859)	Ácido zoledrônico (N = 859)
Primeiro ERE
Número de pacientes que tiveram EREs (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
Tempo médio para ERE (meses)	22,8 (14,7, NE)	23,98 (16,56, 33,31)
Razão de Risco (IC 95%)	0,98 (0,85, 1,14)
Valor de p de não-inferioridade	0,010
Valor de p * de superioridade	0,84
Componentes do primeiro ERE
Radiação aos ossos	47 (5,5)	62 (7,2)
Fratura patológica	342 (39,8)	338 (39,3)
Cirurgia dos ossos	37 (4,3)	48 (5,6)
Compressão da medula espinhal	6 (0,7)	4 (0,5)
Primeiro e subsequente ERE
Número médio de eventos/pacientes	0,66	0,66
Razão de taxa (IC 95%)		1,01 (0,89, 1,15)
Valor de p* de superioridade		0,84
Taxa de morbidade esquelética por ano	0,61	0,62
Primeiro ERE ou HCM
Tempo médio (meses)	22,14 (14,26, NE)	21,32 (13,86, 29,7)
Razão de risco (IC 95%)	0,98 (0,85, 1,12)
Valor de p	0,71
Primeira radiação aos ossos
Tempo médio (meses)	NE (NE, NE)	NE (NE, NE)
Razão de risco (IC 95%)	0,78 (0,53, 1,14)
Valor de p	0,19

NE = não estimável.
HCM = hipercalcemia associada à malignidade.
ERE = eventos relacionados ao esqueleto.
IC = intervalo de confiança.
* Valor de p ajustado apresentado.

Sobrevida global e progressão da doença

A razão de risco entre os grupos de tratamento de Denosumabe e ácido zoledrônico e IC 95% para sobrevida global (SG) foi de 0,90 (0,70, 1,16) (vide Figura 3). A sobrevida livre de progressão (SLP) média (IC 95%) foi de 46,1 (34,3, não estimável) meses para o grupo de tratamento de Denosumabe e 35,4 (30,2, não estimável) meses para o grupo de ácido zoledrônico (RR [IC 95%] de 0,82 [0,68, 0,99]; valor de p (multiplicidade não ajustada) = 0,036) (vide Figura 4).

Figura 3. Sobrevida global

N = número de indivíduos randomizados.

Figura 4. Sobrevida livre de progressão

N = número de indivíduos randomizados.

Efeito na dor

Para medidas de dor com base em BPI-SF, a estimativa pontual (IC 95%) da área sob a curva (ASC) média de piora dor, relacionada ao início, foi de -1,04 (-1,32, -0,77) para Denosumabe e -0,69 (-0,95, -0,43) para ácido zoledrônico com uma estimativa pontual (IC 95%) para a diferença de tratamento de -0,35 (-0,73, 0,03) e p = 0,072, e a estimativa pontual (IC 95%) da ASC média do índice de intensidade de dor, relacionado ao início, foi de -0,72 (-0,92, -0,51) para Denosumabe e -0,40 (-0,59, -0,20) para ácido zoledrônico, com uma estimativa pontual (IC 95%) para a diferença de tratamento de -0,32 (-0,60, -0,04) e p = 0,024, outras medidas demonstraram resultados similares entre Denosumabe e ácido zoledrônico. Denosumabe e ácido zoledrônico demonstraram resultados similares em tempo até, e proporção por visita para, redução de ≥ 2 pontos, aumento de ≥ 2 pontos e > 4 pontos no índice de pior dor.

Tratamento da hipercalcemia associada à malignidade

A segurança e eficácia de Denosumabe foi estudada em um ensaio clínico aberto de Fase 2, braço único (20070315) que recrutou 33 pacientes com hipercalcemia associada à malignidade (com ou sem metástases ósseas) refratárias ao tratamento com bisfosfonato intravenoso 5. Os pacientes receberam Denosumabe por via subcutânea a cada 4 semanas com doses adicionais de 120 mg nos dias 8 e 15 do primeiro mês de terapia.

Neste estudo, a hipercalcemia associada à malignidade refratária foi definida como cálcio corrigido de albumina > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L), apesar do tratamento com bisfosfonato intravenoso nos últimos 7 30 dias. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta, definida como cálcio sérico corrigido (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L), dentro do prazo de 10 dias após a administração de Denosumabe. O Denosumabe foi associado a diminuições rápidas e sustentadas no cálcio sérico na maioria dos pacientes, incluindo aqueles com ou sem metástases ósseas (vide Figura 5 e Tabela 3).

Figura 5. Cálcio sérico corrigido por visita (mediana e intervalo interquartil)

N = Número de indivíduos que receberam pelo menos 1 dose de denosumabe.
n = Número de indivíduos que não tinham dados faltantes na linha de base e no ponto de tempo de interesse.

Tabela 3: Resultados de eficácia em pacientes com hipercalcemia esquelética ou humoral de malignidade refratária ao tratamento com bisfosfonato intravenoso

-	Número de pacientes avaliados para o desfecho	Número de pacientes com o desfecho	Proporção (%) (IC 95%)	KM estimado (mediana) (IC 95%)
Resposta no Dia 10a	33	21	63,6 (45,1, 79,6)	--
Resposta global em estudo	33	23	(51,3, 84,4) 69,7	--
Duração da resposta (dias)b	23	10	--	104 (9,0, Não Estimável)
Resposta completa no Dia 10c	33	12	(20,4, 54,9) 36.4	--
Resposta completa global em estudo	33	21	(45,1, 79,6) 63,6	--
Duração da resposta completad	21	14	--	(1,0, 134,0) 34

^a CSC < 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L)
^b Número de dias desde a ocorrência da primeira resposta até a última CSC < 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L)
^c CSC < 10,8 mg/dL (2,7 mmol/L)
^d Número de dias desde a ocorrência da primeira resposta completa até a última CSC < 10,8 mg/dL (2,70 mmol/L).

Tratamento de Tumor de Células Gigantes do Osso em Adultos ou Adolescentes Esqueleticamente Maduros

A segurança e eficácia de Denosumabe foi estudada em dois estudos de Fase 2, abertos, braço-único (Estudos 20040215 e 20062004) que recrutaram 554 pacientes com tumor de células gigantes do osso que era irressecável ou para os quais a cirurgia estaria associada à morbidade grave. Os pacientes receberam 120 mg de Denosumabe por via subcutânea a cada 4 semanas com uma dose de ataque de 120 mg nos dias 8 e 15. Os pacientes que interromperam o tratamento com o Denosumabe entraram, então, na fase de acompanhamento de segurança por um mínimo de 60 meses. Novo tratamento com Denosumabe enquanto no acompanhamento de segurança foi permitido para pacientes que demonstraram inicialmente uma resposta ao Denosumabe (por exemplo, no caso de doença recorrente).

O estudo 20040215 incluiu 37 pacientes adultos com tumor de células gigantes do osso histologicamente confirmado irressecável ou recorrente. O desfecho principal do estudo foi a taxa de resposta, definida como pelo menos 90% de eliminação de células gigantes em relação à linha de base (ou eliminação completa de células gigantes nos casos em que as células gigantes representam < 5% das células tumorais) ou a falta de progressão da lesão-alvo por medidas radiográficas nos casos em que a histopatologia não estava disponível. Dos 35 pacientes incluídos na análise de eficácia, 85,7% (95% IC: 69,7, 95,2) tiveram uma resposta ao tratamento com Denosumabe. Todos os 20 pacientes (100%) com avaliações histológicas atingiram os critérios de resposta. Dos 15 pacientes restantes, 10 (67%) atingiram os critérios de resposta baseados em dados radiológicos.

O estudo 20062004 recrutou 535 adultos ou adolescentes esqueleticamente maduros com tumor de células gigantes do osso. Destes pacientes, 28 tinham entre 12 e 17 anos. Os pacientes foram alocados em uma das três coortes: a Coorte 1 incluiu pacientes com doença irrecuperável cirurgicamente (por exemplo, lesões sacrais, espinhais ou múltiplas, incluindo metástases pulmonares); a Coorte 2 incluiu pacientes com doença recuperável cirurgicamente, cuja cirurgia planejada estava associada à morbidade grave (por exemplo, ressecção articular, amputação de membros ou hemipelvectomia); a Coorte 3 incluiu pacientes que participaram previamente do Estudo 20040215 e foram recrutados para este estudo. As medidas de desfecho do estudo foram tempo para a progressão da doença (baseado na avaliação do investigador) para a Coorte 1 e proporção de pacientes sem qualquer cirurgia no mês 6 para a Coorte 2. Resultados da dor e benefício clínico também foram avaliados.

Uma análise interina incluiu uma revisão independente de dados de imagens radiográficas para pacientes recrutados nos estudos 5 e 6. Dos 305 pacientes no momento da análise interina inscritos nos estudos 5 e 6, 190 tiveram pelo menos uma resposta no período avaliável e foram incluídos na análise (consulte a Tabela 4).

Tabela 4: Resposta Objetiva ao Tratamento em Pacientes com Tumor de Célula Gigante do Osso

-	Número de pacientes avaliáveis para o desfecho a	Número de pacientes com o desfecho	Proporção (%) (IC 95%) a	Estimativa KM da mediana (IC 95%) (Meses)
Proporção de pacientes com uma resposta tumoral objetiva (Resposta Completa, Reposta Parcial)
Baseado na melhor resposta	190	136	71,6(64,6, 77,9)	-
RECIST 1.1	187	47	25,1(19,1, 32,0)	-
EORTC	26	25	96,2(80,4, 99,9)	-
Densidade/Tamanho	176	134	76,1(69,1, 82,2)	-
Duração da resposta objetiva do tumor (tempo até a progressão da doença a partir da primeira resposta objetiva do tumor)
Baseado na melhor resposta	136	1	0,7	NE (NE, NE)b
RECIST 1.1	47	3	6,4	NE (19,94, NE)
EORTC	25	0	0,0	NE (NE, NE)
Densidade/Tamanho	134	1	0,7	NE (NE, NE)
Tempo para a primeira resposta objetiva do tumor
Baseado na melhor resposta	190	136	71,6	3,1 (2,89, 3,65)
RECIST 1.1	187	47	25,1	NE (20,93, NE)
EORTC	26	25	96,2	2,7 (1,64, 2,79)
Densidade/Tamanho	176	134	76,1	3,0 (2,79, 3,48)

^a Intervalo Exato de Confiança
^b NE = Não Estimável

Os pacientes foram avaliados de acordo com os seguintes critérios de resposta para determinar a resposta objetiva do tumor:

• Critérios de avaliação de resposta modificada em tumores sólidos (RECIST 1.1) para avaliar a carga tumoral com base em tomografia computadorizada (TC)/imagens de ressonância magnética (MRI);
• Critérios modificados da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTIC) para avaliar a resposta metabólica usando tomografia de emissão de pósitrons de fluorodesoxigliccose (FDG-PET);
• Critérios modificados de Choi inverso para avaliar o tamanho e a densidade do tumor usando unidades de Hounsfield baseadas em TC/RM (Densidade/Tamanho).

No geral, nessa análise retrospectiva interina, o Denosumabe atingiu respostas objetivas do tumor em 71,6% (IC 95%, 64,6, 77,9) de pacientes (Tabela 4). A resposta de tempo médio foi de 3,1 meses (IC 95% 2,89, 3,65). A duração média da resposta não pode ser estimada, pois alguns pacientes apresentaram progressão da doença, com um acompanhamento médio de 13,4 meses. Os resultados da eficácia em adolescentes esqueleticamente maduros pareceram ser semelhantes aos observados em adultos.

Na análise final, nas coortes 1 e 2 combinadas, 500 de 501 indivíduos avaliáveis (99,8%) (ou seja, os que tinha uma avaliação de status da doença depois do seu início) tiveram uma melhor resposta relatada pelo investigador de doença estável ou melhor (CR em 195 indivíduos [38,9%], PR em 161 indivíduos [32,1%] e doença estável em 144 pacientes [28,7%]).

Na análise final da Coorte 1, o tempo médio até a progressão da doença não foi atingido, pois apenas 28 dos 260 pacientes tratados (10,8%) tiveram progressão da doença. Na Coorte 2, o Denosumabe prolongou o tempo para a cirurgia, reduziu a morbidade da cirurgia planejada e reduziu a proporção de pacientes submetidos à cirurgia. 219 dos 238 (92,0%; IC 95%: 87,8%, 95,1%) avaliáveis tratados com Denosumabe não tinham sido operados até o mês 6. Dos 239 indivíduos na Coorte 2 com localização da lesão alvo de início ou com localização durante o estudo em local diferente dos pulmões ou tecido mole, um total de 82 indivíduos (34,3%) conseguiu evitar cirurgia durante o estudo. Dos 157 pacientes que receberam cirurgia GCTB durante o estudo, 106 (67,5%) passaram por um procedimento mórbido a partir do início planejado (consulte a tabela 5).

Tabela 5: Distribuição de cirurgia planejada versus atual em pacientes com tumor de células gigantes do osso (Coorte 2)

Procedimento Cirúrgico, n	Início Planejado (N = 239)	Total Real (N = 239)
Todas as cirurgias	239	157
Cirurgias principais	109	18
Hemipelvectomia	11	1
Amputação	36	2
Substituição de articulação/prótese	27	11
Ressecção articular	35	4
Excisão marginal, excisão em bloco ou ressecção em bloco	95	42
Curetagem	29	95
Outro	6	2
Sem cirurgia	0	82

N = Número de indivíduos da coorte 2 na análise de eficácia definidos, excluindo aqueles com localização da lesão de destino de início no pulmão/tecido mole ou com localização da cirurgia em estudo no pulmão/tecido mole.

Na análise final das Coortes 1 e 2 combinadas, uma redução clinicamente significativa na piora da dor (ou seja, ≥ uma redução de dois pontos do início) foi relatada para 30,8% dos pacientes com risco (ou seja, aqueles que tiveram uma pontuação de piora na dor ≥ 2 no início) durante uma semana de tratamento e ≥ 50% na semana 5. Essas melhorias na dor foram mantidas em todas as avaliações posteriores.

Referências

1. Stopeck AT, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010;28(35):5132-9.
2. Henry DH, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011;29(9):1125-32.
3. Fizazi K, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomized, double-blind study. Lancet. 2011;377(9768):813-22.
4. Lipton A, Siena S, Rader M, et al. Comparison of denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in advanced cancer patients: An integrated analysis of 3 pivotal trials. 35th ESMO Congress. Abstract 1249P. Presented October 10, 2010.
5. Hu MI, et al. Denosumab for Treatment of Hypercalcemia of Malignancy. J Clin Endocrinol Metab99: 3144–3152, 2014.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano (IgG2) que tem como alvo de ligação, com alta afinidade e especificidade, o ligante RANK (RANKL), impedindo que este ative seu único receptor, RANK, encontrado na superfície de osteoclastos e seus precursores. O RANKL está presente na forma de proteína transmembrana ou solúvel e é essencial para a formação, a função e a sobrevivência dos osteoclastos, o único tipo de célula responsável pela reabsorção óssea. O aumento da atividade dos osteoclastos estimulado por esse ligante é um importante mediador de destruição dos ossos na doença óssea, em tumores metastáticos e no mieloma múltiplo. A prevenção da interação do RANK com seu ligante (RANKL) resulta na queda do número e da função dos osteoclastos e, portanto, na redução da reabsorção,liberação de cálcio esquelético e da destruição óssea induzida pelo câncer.

Os tumores de células gigantes do osso são caracterizados pela expressão de ligante RANK pelas células estromais e células gigantes semelhantes a osteoclastos expressando RANK. Em pacientes com tumor de células gigantes do osso, o denosumabe se liga ao ligante RANK, reduzindo ou eliminando significativamente células gigantes semelhantes a osteoclastos. Consequentemente, a osteólise é reduzida e o estroma tumoral proliferativo é substituído por um novo tecido ósseo denso, não-proliferativo e diferenciado.

Farmacodinâmica

Em um estudo de Fase II de pacientes com câncer de mama e metástases ósseas sem tratamento anterior com bisfosfonatos intravenosos (IVs), o uso de doses subcutâneas (SCs) de Denosumabe, de 120 mg a cada 4 semanas, produziu rápida redução dos marcadores de reabsorção óssea (NTx urinário [uNTx]/creatinina [Cr] e CTx sérico), resultando na diminuição mediana de 82% na relação uNTx/Cr no período de uma semana. As reduções dos marcadores de turnover ósseo se mantiveram, com medianas de uNTx/Cr de 74% a 82% das semanas 2 a 25 semanas, com uso contínuo de 120 mg a cada 4 semanas. Em 2.075 pacientes com câncer avançado (de mama, de próstata, mieloma múltiplo ou outros tumores sólidos) tratados com Denosumabe em estudos de Fase III, observaram-se, após 3 meses de tratamento, reduções medianas de cerca de 80% em uNTx/Cr em relação aos valores iniciais.

Da mesma forma, em pacientes com câncer avançado e metástases ósseas (inclusive aqueles com mieloma múltiplo e doenças ósseas) que após tratamento com bisfosfonatos IVs ainda apresentavam níveis de uNTx/Cr > 50 nM/mm, a administração de múltiplas doses de Denosumabe por via subcutânea a cada 4 ou 12 semanas produziu, após 3 e 6 meses de tratamento, redução de cerca de 80% em uNTx/Cr com relação aos valores iniciais. De modo geral, 97% dos pacientes dos grupos de Denosumabe apresentaram pelo menos um valor de uNTx/Cr < 50 nM/mm até a 25^a semana do estudo.

Em um estudo de fase III de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado que receberam doses SC de Denosumabe 120 mg a cada 4 semanas (Q4W), reduções médias em uNTx/Cr de aproximadamente 75% foram observadas na semana 5. Reduções nos marcadores de movimento ósseo foram mantidos, com reduções médias de 74% a 79% para uNTx/Cr da semana 9 a 49 de dosagem contínua de 120 mg Q4W.

Em um estudo de Fase 2 de pacientes com tumor de células gigantes do osso que receberam doses SC de Denosumabe 120 mg a cada 4 semanas com doses de ataque nos dias 8 e 15, reduções médias em uNTx/Cr e sCTx de aproximadamente 80% foram observadas na semana 9. As reduções nos marcadores de renovação óssea foram mantidas, com reduções medianas de 77% a 87% para o uNTx/Cr e de 78% a 83% para o sCTx das semanas 5 a 25 da administração continuada de 120 mg a cada 4 semanas.

Imunogenicidade

Em estudos clínicos, anticorpos contra o Denosumabe não foram observados em pacientes com câncer avançado ou em pacientes com tumor de células gigantes do osso. Em um imunoensaio sensível, < 1% dos pacientes tratados com denosumabe apresentou resultados positivos para anticorpos não neutralizantes de ligação. Nesse ensaio também não houve evidência de toxicidade nem de alteração na farmacocinética ou na resposta farmacodinâmica a Denosumabe.

Farmacocinética

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade foi de 62% e o denosumabe apresentou farmacocinética não linear em uma grande faixa de doses, mas houve aumentos mais ou menos proporcionais à dose na exposição a 60 mg (ou 1 mg/kg) ou mais. Em pacientes com câncer avançado, que receberam múltiplas doses de 120 mg a cada 4 semanas, observou-se acúmulo de cerca de duas vezes nas concentrações séricas do denosumabe, atingindo-se o estado de equilíbrio por volta dos 6 meses, em consonância com uma farmacocinética independente do tempo. Em pacientes com mieloma múltiplo que receberam 120 mg a cada 4 semanas, a média nos níveis variaram em menos de 8% entre os meses 6 e 12. Em pacientes com tumor de células gigantes do osso que receberam 120 mg a cada 4 semanas com uma dose reforço nos dias 8 e 15, os níveis do estado de equilíbrio foram atingidos no primeiro mês de tratamento. Entre as semanas 9 e 49, os níveis medianos variaram em menos de 9%. No estado de equilíbrio, a concentração sérica mínima média foi de 20,6 µg/mL (variação: 0,456 µg/mL a 56,9 µg/mL). Nos indivíduos que interromperam as doses de 120 mg a cada 4 semanas, a meia-vida média foi de 28 dias (variação: 14 a 55 dias).

Realizou-se uma análise farmacocinética populacional para avaliar os efeitos das características demográficas. Essa análise não mostrou diferença significativa de farmacocinética no que se refere a idade (18 a 87 anos), raça, peso corporal (36 kg a 174 kg) ou entre pacientes com tumores sólidos e mieloma múltiplo e tumor de células gigantes do osso. A farmacocinética e a farmacodinâmica do denosumabe foram semelhantes em homens e mulheres e nos pacientes que migraram do tratamento com bisfosfonatos IVs.

Populações especiais de pacientes

Idosos (a partir de 65 anos):

Aparentemente a idade não afetou a farmacocinética do denosumabe, segundo análise farmacocinética da população de pacientes de 18 a 87 anos.

Crianças:

Em adolescentes esqueleticamente maduros (12 a 17 anos de idade; N =10) com tumor de células gigantes do osso que receberam 120 mg a cada quatro semanas com uma dose de carregamento nos dias 8 e 15, a farmacocinética do Denosumabe foi semelhante à observada em pacientes adultos com GCTB (N = 15).

Raça:

A farmacocinética do denosumabe não foi influenciada pelo fator raça entre os pacientes tratados com esse medicamento.

Insuficiência renal:

Em um estudo com 55 pacientes sem câncer avançado, porém com função renal de diferentes graus, incluindo pacientes em diálise, o grau de insuficiência renal não afetou a farmacocinética nem a farmacodinâmica do denosumabe. Portanto, no caso de insuficiência renal não é necessário fazer ajustes de dose.

Insuficiência hepática:

Não foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do denosumabe.

O produto deve ser armazenado sob refrigeração (2°C a 8°C). Proteger da luz. Não o congelar.

A seringa deve ser mantida em sua embalagem original até o momento de uso do produto.

Quando a seringa tiver sido removida da geladeira e atingir a temperatura ambiente, o produto deverá ser administrado ou descartado.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o na embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas

Solução transparente, incolor à ligeiramente amarelada, que pode conter resíduos de partículas proteináceas translúcidas ou brancas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.0244.0013

Farm. Resp.
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CRF-SP 30.103

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