Bula do Primolut-Nor

Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) é indicado para o tratamento de sangramentos uterinos disfuncionais, distúrbios menstruais, sintomas pré-menstruais, doenças da mama. Converse com seu médico para obter maiores esclarecimentos sobre a ação do produto e sua utilização.

A noretisterona é um hormônio sexual feminino (progestógeno) potente. Após a regeneração do útero depois da menstruação (fase proliferativa do ciclo menstrual), a noretisterona produz modificações no endométrio (mucosa que reveste o interior do útero), para a implantação do óvulo fertilizado (fase secretora do ciclo menstrual). Os efeitos progestogênicos da noretisterona no endométrio são a base do tratamento da hemorragia disfuncional, amenorreia primária e secundária com Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona).

A noretisterona também inibe a secreção de gonadotrofinas (hormônios que estimulam a ação do ovário) pela glândula chamada hipófise, e com isso impede a maturação folicular e a nova ovulação. Os efeitos positivos do Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) na síndrome pré-menstrual baseiam-se na inibição da função ovariana.

Devido ao efeito da noretisterona de estabilizar o endométrio, a administração de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) pode ser usada para retardar a menstruação.

Você não deve usar Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) nas seguintes condições:

• Hipersensibilidade (alergia) à noretisterona ou a qualquer um dos componentes de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona);
• Ocorrência ou suspeita de gravidez;
• Estiver amamentando;
• História atual ou anterior de coágulo em uma veia da perna (trombose), do pulmão (embolia pulmonar) ou outras partes do corpo;
• História atual ou anterior de ataque cardíaco ou derrame cerebral, causado por um coágulo ou rompimento de um vaso sanguíneo no cérebro;
• História atual ou anterior de doença que pode ser sinal indicativo de futuro ataque cardíaco (como, por exemplo, angina pectoris que causa uma intensa dor no peito, podendo se irradiar para o braço esquerdo) ou de um derrame (como, por exemplo, um pequeno derrame sem efeitos residuais ou um episódio isquêmico transitório);
• Presença de um grave fator de risco ou múltiplo(s) fator(es) de risco para formação de coágulos;
• História atual ou anterior de um certo tipo de enxaqueca (acompanhada por sintomas neurológicos focais, tais como sintomas visuais, dificuldades para falar, fraqueza ou adormecimento em qualquer parte do corpo);
• Diabetes com lesão de vasos sanguíneos;
• História atual ou anterior de doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal. Os sintomas da doença hepática podem ser, por exemplo, amarelamento da pele e/ou coceira no corpo todo;
• Uso de qualquer medicamento antiviral que contenha ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e suas combinações. Esses medicamentos antivirais são utilizados para tratamento de hepatite C crônica (doença infecciosa do fígado, de longa duração, causada pelo vírus da hepatite C);
• História atual ou anterior de tumor no fígado (benigno ou maligno);
• História atual ou anterior de câncer que pode se desenvolver sob a influência de hormônios sexuais (por exemplo, câncer de mama ou dos órgãos genitais).

Se qualquer um destes casos ocorrer pela primeira vez enquanto estiver usando Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona), descontinue o uso imediatamente e consulte seu médico.

Se você mantiver relações sexuais, você deve utilizar métodos contraceptivos não-hormonais (por exemplo, “camisinha”) ao invés de tomar pílula contraceptiva. Se você acha que pode estar grávida apesar dos métodos de proteção usados, o tratamento deve ser interrompido até que a situação seja esclarecida com seu médico.

Caso seja necessária a proteção contraceptiva, deverá ser usado um método contraceptivo não-hormonal (método de barreira).

Os comprimidos devem ser ingeridos sem mastigar, com pequena quantidade de líquido.

Hemorragia disfuncional

A dose recomendada é de 15 mg/dia (um comprimido e meio por dia) durante 10 dias. Na maioria dos casos isso irá interromper o sangramento uterino não associado a lesões orgânicas dentro de 1 a 3 dias, entretanto, a administração de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) deve ser mantida de forma regular, mesmo após o sangramento ter cessado, até o final do período de tratamento (10 dias). Aproximadamente 2 a 4 dias após a suspensão da medicação ocorrerá sangramento por privação que, em intensidade e duração, corresponde à menstruação normal. 

Sangramento leve durante o período de ingestão de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona)

Ocasionalmente pode ocorrer um sangramento leve após a cessação inicial do sangramento. Também nestes casos a ingestão de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) não deve ser interrompida ou suspensa.

Persistência da hemorragia, sangramento intenso de escape

Se o sangramento vaginal não cessar, apesar da ingestão regular de Primolut^®- Nor (acetato de noretisterona), seu médico pode considerar uma causa orgânica ou um fator extragenital (ex. pólipos, carcinoma situado na porção superior do colo uterino ou no endométrio, mioma, resíduo de abortamento, gravidez ectópica, ou distúrbios de coagulação) e adotar as medidas necessárias. Isto também é aplicado aos casos nos quais, após a parada inicial do sangramento, voltam a ocorrer sangramentos intensos durante o período de ingestão de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona).

Profilaxia de recidivas

Para evitar as recidivas da hemorragia disfuncional em pacientes com ciclos anovulatórios, seu médico recomendará tomar Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) profilaticamente:

• 5 mg/dia (meio comprimido por dia) ou 10 mg/dia (um comprimido por dia) do 16º ao 25º dia do ciclo (1º dia do ciclo = 1º dia do último sangramento). O sangramento por privação ocorrerá alguns dias após a administração do último comprimido de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona).

Amenorreia primária e secundária

Tratamento hormonal para amenorreia secundária pode ser iniciado apenas após exclusão da possibilidade de gravidez.

Antes de iniciar o tratamento para amenorreia primária ou secundária deve ser excluída a presença de tumor hipofisário produtor de prolactina. Não se pode descartar a possibilidade de que macroadenomas aumentem de tamanho quando expostos a altas doses de estrogênio por períodos prolongados.

A preparação do endométrio com um estrogênio deve ser realizada (por exemplo, por 14 dias) antes de iniciar o tratamento com Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona). Em seguida, seu médico recomendará tomar Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) na dose de 5 mg/dia (meio comprimido por dia) ou 10 mg/dia (um comprimido por dia), durante 10 dias. O sangramento por privação ocorrerá alguns dias após a administração do último comprimido.

Em pacientes que apresentam produção suficiente de estrogênio endógeno pode ser feita uma tentativa para suspender o tratamento estrogênico e induzir um padrão de sangramento cíclico, através da administração de um comprimido por dia de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona), do 16º ao 25º dia do ciclo.

Síndrome pré-menstrual, mastopatia

Sintomas pré-menstruais como cefaleia, estados depressivos, retenção de líquido, sensação de tensão nas mamas podem ser aliviados com a administração de 5 mg/dia (meio comprimido por dia) até 15 mg/dia (um comprimido e meio por dia), durante a fase lútea do ciclo.

Retardamento da menstruação

Com a administração de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona), a menstruação pode ser retardada. Entretanto, o retardamento da menstruação deve ser restrito àqueles casos nos quais não existe qualquer possibilidade de ocorrência de gravidez no ciclo em questão.

A dose recomendada é de 10 mg/dia (um comprimido por dia) ou 15 mg/dia (um comprimido e meio por dia), durante, no máximo, 10 a 14 dias, iniciando o tratamento três dias antes da data prevista para a menstruação. O sangramento menstrual surge 2 a 3 dias após a suspensão da medicação.

Interrupção do tratamento

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A eficácia de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) pode ser reduzida em caso de esquecimento da tomada de algum comprimido. No caso de esquecimento da tomada de comprimido, você deve tomar somente o último 16 comprimido esquecido assim que se lembrar, e continuar a tomar os próximos comprimidos no horário habitual.

Não tome dose dupla para compensar o comprimido esquecido individualmente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com seu médico antes de iniciar o uso de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona).

O esteroide sexual contido neste produto é parcialmente convertido em estrogênio. Portanto, os principais cuidados associados ao uso de contraceptivos orais combinados (COCs) também devem ser considerados para Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona).

Consulte seu médico antes de iniciar o uso de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona). Quando estiver usando Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona), você deverá consultar seu médico regularmente para realizar os exames clínicos de rotina.

Se qualquer uma das condições citadas a seguir estiver presente ou ocorrer pela primeira vez ou agravar-se durante o uso de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona), consulte seu médico. Ele irá discutir com você sobre os benefícios e riscos do início ou da continuação do uso de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) e determinará se é necessária supervisão médica mais constante.

• Tabagismo;
• Diabetes (doença metabólica com níveis elevados de açúcar no sangue);
• Excesso de peso grave;
• Pressão alta;
• Distúrbio da válvula cardíaca ou alteração do batimento cardíaco;
• Se já teve trombose/embolia;
• Qualquer familiar direto que já teve trombose (tromboembolismo venoso detectado em irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem), um ataque cardíaco ou derrame em idade relativamente jovem;
• Inflamação das veias (flebite superficial);
• Veias varicosas; 
• Algum familiar direto que já teve câncer de mama;
• Tem, ou já apresentou, cloasma (pigmentação marrom-amarelada da pele, especialmente a do rosto). Nesse caso, evite a exposição excessiva ao sol ou à radiação ultravioleta;
• Se tem histórico de depressão;
• Enxaqueca;
• Epilepesia;
• Se você ou algum familiar direto já teve altos níveis de colesterol ou triglicérides (substâncias gordurosas);
• Doença do fígado ou da vesícula biliar;
• Doença de Crohn ou colite ulcerativa (doença inflamatória crônica do intestino);
• Lúpus eritematoso sistêmico (doença do sistema imunológico);
• Síndrome hemolítico-urêmica (alteração da coagulação sanguínea que causa insuficiência renal);
• Anemia falciforme;
• Condição que tenha ocorrido pela primeira vez ou piorado durante a gravidez ou uso prévio de hormônios sexuais (por exemplo, perda de audição, uma doença metabólica chamada porfiria, uma doença de pele chamada herpes gestacional, ou uma doença neurológica chamada coreia de Sydenham);
• Angioedema hereditário (estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os seus sintomas). Consulte seu médico imediatamente se você apresentar sintomas de angioedema, tais como inchaço do rosto, língua e/ou garganta, dificuldade para engolir ou urticária junto com dificuldade para respirar. Produtos contendo estrogênios podem induzir ou piorar os sintomas de angioedema.

Se qualquer uma das condições acima ocorrer pela primeira vez, reaparecer ou agravar-se enquanto você estiver usando Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona), consulte seu médico.

Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) e a trombose

A trombose é a formação de um coágulo sanguíneo que pode interromper a passagem do sangue nos vasos.

Estudos epidemiológicos concluíram que o uso de contraceptivos orais contendo estrogênio/progestógeno aumenta o risco de desenvolvimento de trombose venosa, quando comparado a mulheres não-usuárias de contraceptivos orais.

Algumas vezes, a trombose ocorre nas veias profundas das pernas (trombose venosa profunda). O tromboembolismo venoso (TEV) pode se desenvolver com ou sem o uso do contraceptivo oral. Ele também pode ocorrer durante a gravidez. Se o coágulo sanguíneo desprender-se da veia onde foi formado, ele pode se deslocar para as artérias pulmonares, causando embolia pulmonar. Os coágulos sanguíneos também podem ocorrer, muito raramente, nos vasos sanguíneos do coração (causando o ataque cardíaco). Os coágulos sanguíneos ou a ruptura de um vaso no cérebro pode causar o derrame.

O risco de ocorrência de TEV é mais elevado durante o primeiro ano de uso. Este aumento no risco está presente em usuárias que estão utilizando contraceptivo combinado pela primeira vez e em usuárias que estão voltando a utilizar o mesmo contraceptivo combinado utilizado anteriormente ou outro contraceptivo combinado (após 4 semanas ou mais sem utilizar pílulas). Dados de um grande estudo sugerem que o risco aumentado está principalmente presente nos 3 primeiros meses.

O risco de ocorrência de TEV em usuárias de pílulas contendo baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não-usuárias de COCs, que não estejam grávidas e permanece menor do que o risco associado à gravidez e ao parto.

O TEV, manifestado como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, pode ocorrer durante o uso de qualquer contraceptivo hormonal combinado.

Em casos extremamente raros, os coágulos sanguíneos podem também ocorrer em outras partes do corpo incluindo fígado, intestino, rins, cérebro ou olhos.

Em geral, o risco de coagúlo arterial ou venoso (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, ataque cardíaco) ou derrame aumenta com:

• Aumento da idade;
• Excesso de peso;
• Se qualquer familiar direto seu teve um coágulo (trombose nas pernas, no pulmão (embolia pulmonar), ou em qualquer outra parte do corpo), um ataque cardíaco ou derrame em idade jovem, ou se você ou qualquer familiar tiver ou suspeitar de predisposição hereditária. Neste caso, você deve consultar um especialista antes de decidir sobre o uso de qualquer COC. Certos fatores sanguíneos que podem sugerir tendência para trombose venosa ou arterial incluem resistência à proteína C ativada (PCA, hiperhomocisteinemia, deficiência na antitrombina-III, na proteína C, na proteína S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico);
• Se você submeter-se a cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica nos membros inferiores, período prolongado de imobilização (por exemplo, quando suas pernas estão engessadas ou com tala), ou se você sofrer um grave acidente. Nestas situações é aconselhável descontinuar o uso da pílula (em caso de cirurgia programada, você deve descontinuar o uso pelo menos quatro semanas antes) e não reiniciá-lo até, pelo menos, duas semanas após o total restabelecimento;
• Tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos). Descontinue o consumo de cigarros durante o uso da pílula, especialmente se você tem mais de 35 anos de idade;
• Se você ou algum familiar direto tem ou já teve altos níveis de colesterol ou triglicérides no sangue (substâncias gordurosas);
• Se você tem pressão alta. Se você desenvolver pressão alta durante o uso de pílula, seu médico poderá pedir que você descontinue o uso;
• Se você tem enxaqueca;
• Se você tem distúrbio da válvula do coração ou certo tipo de distúrbio do ritmo cardíaco.

Muito ocasionalmente, a trombose pode causar incapacidade permanente grave ou pode ser até fatal.

O risco de tromboembolismo também aumenta logo após o parto.

Raramente podem acontecer coágulos nos vasos sanguíneos do coração (causando ataque cardíaco) ou no cérebro (causando derrame).

Se forem verificados possíveis sinais de trombose, deve-se descontinuar a ingestão de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) e consultar seu médico imediatamente.

Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) e o câncer

O câncer de mama é diagnosticado com frequência um pouco maior entre as usuárias de contraceptivos orais, mas não se sabe se esse aumento é devido ao uso do contraceptivo. Pode ser que esta diferença esteja associada à maior frequência com que as usuárias de contraceptivos orais consultam seus médicos. O risco de câncer de mama desaparece gradualmente após a descontinuação do uso do contraceptivo hormonal combinado. É importante examinar as mamas regularmente e contatar seu médico se você sentir qualquer caroço nas mamas.

Em casos raros, foram observados tumores benignos de fígado e, mais raramente, tumores malignos de fígado nas usuárias de hormônios como o encontrado no Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona). Estes tumores podem levar a sangramento interno.

Em caso de dor abdominal intensa, consulte o seu médico imediatamente.

O fator de risco mais importante para o câncer cervical (câncer de colo uterino) é a infecção persistente por HPV (papilomavirus humano). Alguns estudos indicaram que o uso prolongado de contraceptivos orais pode contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo controvérsias sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos efeitos concorrentes, por exemplo da realização de exame de Papanicolaou e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivo de barreira.

Os tumores mencionados acima podem provocar risco para a vida da paciente ou ser fatais.

Consulte seu médico assim que possível quando:

• Perceber qualquer alteração na própria saúde, especialmente quando envolver qualquer um dos itens mencionados nesta bula (não se esqueça dos dados relacionados aos seus familiares diretos);
• Sentir caroço na mama;
• Usar outros medicamentos concomitantemente;
• For ficar imobilizada por período prolongado ou submeter-se a uma cirurgia (consulte seu médico com antecedência de, pelo menos, seis semanas);
• Tiver sangramento vaginal intenso e fora do habitual.

Descontinue o uso de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) e procure seu médico imediatamente se apresentar possíveis sintomas indicativos de trombose, como os relacionados a seguir:

• Tosse repentina de origem desconhecida que pode vir com sangue;
• Dor e aperto no peito na forma de pontadas que pode irradiar para o braço esquerdo e que pode aumentar com a respiração profunda;
• Falta de ar;
• Dor de cabeça mais forte, prolongada e mais frequente que o habitual ou aparecimento pela primeira vez de enxaqueca;
• Perda parcial ou completa da visão ou visão dupla;
• Dificuldade ou impossibilidade de falar ou entender;
• Mudança repentina dos sentidos: audição, olfato ou paladar; 
• Tontura ou desmaio;
• Fraqueza ou adormecimento em qualquer parte do corpo;
• Inchaço ou dor intensa em uma das pernas ou em ambas, calor aumentado na perna afetada, pele da perna descolorida ou avermelhada;
• Ansiedade.

Também descontinue o uso de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) e procure imediatamente seu médico se observar:

• Icterícia (amarelamento da pele e branco dos olhos; isto pode ser sinal de hepatite);
• Coceira intensa e generalizada (prurido);
• Pressão arterial alta;
• Gravidez.

Habilidade para dirigir veículos ou operar máquinas

Não há conhecimento de efeitos na habilidade para dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

O produto é contraindicado para mulheres grávidas.

Informar ao médico se está amamentando. Pequenas quantidades do medicamento podem ser transferidas para o leite e ingeridas pelo bebê durante a amamentação. O produto não deve ser utilizado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Como todos os medicamentos, Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) pode causar reações adversas, embora nem todas as mulheres apresentem-nas.

Informe seu médico caso ocorra alguma reação adversa grave ou caso você observe alguma reação que não esteja listada nesta bula.

As reações adversas são mais frequentes nos primeiros meses após o início do tratamento com Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona), e diminuem com a continuação do mesmo. Em adição aos efeitos listados em “Quais cuidados devo ter ao usar o Primolut-Nor?”, foram observadas as seguintes reações adversas em usuárias de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona), sem que a exata relação de causalidade tenha sido estabelecida.

A seguir as reações adversas conforme sua frequência:

• Muito comuns (≥1/10):sangramento vaginal/uterino;
• Comuns (≥1/100 a<1/10): cefaleia (dor de cabeça), náusea, edema (inchaço);
• Incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100): enxaqueca;
• Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000): reações de hipersensibilidade (alergia), urticária (coceira), erupção cutânea (rash);
• Muito raras (< 1/10.000): distúrbios visuais, dispneia (dificuldade para respirar).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido 10 mg

Embalagens contendo 3 blísteres com 10 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido contém:

10 mg de acetato de noretisterona.

Excipientes: lactose, amido, povidona, talco e estearato de magnésio.

Você não deve tomar comprimidos além do que o seu médico prescreveu.

Estudos de toxicidade aguda realizados em animais com acetato de noretisterona não indicaram risco de reações adversas agudas em caso de ingestão acidental de um múltiplo da dose requerida para terapia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Sempre informe seu médico de todos os medicamentos, incluindo fitoterápicos, que você está usando. Alguns medicamentos não devem ser utilizados concomitantemente com Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona). Informe também a qualquer outro médico ou dentista, que lhe prescreva algum outro medicamento, que você toma Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona). Eles poderão lhe informar se é necessário trocar algum medicamento que está tomando.

O uso de alguns medicamentos pode exercer uma influência nos níveis sanguíneos de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona), reduzir sua eficácia ou causar sangramentos inesperados. Estes incluem:

Medicamentos utilizados para o tratamento de:

• Epilepsia (por exemplo, fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato);
• Tuberculose (por exemplo, rifampicina, rifabutina);
• Infecções por HIV e vírus da hepatite C (também chamados de inibidores das proteases e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa);
• Infecções fúngicas (griseofulvina, antifúngicos azólicos, por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol);
• Infecções bacterianas (antibióticos macrolídeos, por exemplo, claritromicina, eritromicina);
• Algumas doenças cardíacas, pressão alta (bloqueadores do canal de cálcio, por exemplo, verapamil, diltiazem);
• Artrite, artrose (etoricoxibe).
• Produtos contendo Erva de São João (usada principalmente para o tratamento de estados depressivos);
• Suco de toranja (grapefruit).

Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona) pode interferir na eficácia de outros medicamentos, por exemplo, medicamentos contendo ciclosporina, o antiepilético lamotrigina, midazolam, teofilina, melatonina e tizanidina.

Exames laboratoriais

Se você precisar fazer algum exame de sangue, informe ao seu médico que você esta fazendo uso de Primolut^®-Nor (acetato de noretisterona), pois pode haver alteração do resultado de alguns exames.

Informe ao seu médico se você estiver usando ou usou recentemente qualquer outro medicamento, inclusive aqueles adquiridos sem prescrição médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

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Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Comprimido branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade, bem como o conteúdo e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

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