Bula do Primacor

Primacor IV é indicado para o tratamento intravenoso em curto prazo da insuficiência cardíaca congestiva severa (quando o coração não consegue bombear sangue suficiente para o resto do corpo), inclusive nos estados de baixo débito (quando o coração está tendo dificuldade de bombear sangue para o seu corpo) após cirurgia do coração.

Primacor IV contém uma substância chamada milrinona. Ela pertence ao grupo de medicamentos chamados inibidores da fosfodiesterase.

Primacor IV funciona fazendo o músculo do seu coração contrair mais forte e tornando seus vasos sanguíneos mais dilatados. Isto significa que o sangue pode fluir mais facilmente melhorando assim a capacidade do seu coração bombear sangue.

Tempo de início de ação

O tempo para atingir concentração de pico após administração endovenosa é de 2 minutos.

Primacor IV não deve ser utilizado caso você seja alérgico à milrinona ou aos demais componentes da formulação.

Por ser um medicamento de manuseio e administração exclusivas por profissionais especializados, as orientações para manipulação, preparo da infusão intravenosa, administração do medicamento e descarte estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Uma vez que Primacor IV é um medicamento injetável e de uso restrito a hospitais, ele deve ser administrado por um profissional de saúde, sob estrita supervisão médica, em ambiente hospitalar.

Soluções de diferentes concentrações podem ser usadas, dependendo das necessidades de cada paciente. Este medicamento é normalmente administrado em uma linha de infusão após diluição em solução de glicose 5% ou de cloreto de sódio 0,45% ou 0,9%. Primacor IV não deve ser diluído em infusão intravenosa de bicarbonato de sódio.

Posologia do Primacor

Primacor IV deve ser administrado por um profissional de saúde, com uma dose de ataque (inicial) em bolus (dose única administrada intravenosamente) seguida de infusão contínua (dose de manutenção) de acordo com a seguinte orientação:

Uso Adulto

Dose de ataque

50 µg/kg administrados lentamente durante 10 minutos (injeção direta, gota a gota ou bomba de infusão).

Dose de manutenção

Pode variar de 0,375 a 0,750 µg/kg/min, em infusão intravenosa contínua. A dose total diária máxima é 1,13 mg/kg.

A duração do tratamento dependerá da resposta do paciente. Pacientes podem ser mantidos em infusão de Primacor IV por até 5 dias, embora o período usual seja de 48 a 72 horas (2 a 3 dias).

Uso Pediátrico

Dose de ataque

50 a 75 µg/kg administrados durante 30 a 60 minutos.

Dose de manutenção

Pode variar de 0,25 a 0,75 µg/kg/min, em infusão intravenosa contínua por um período de até 35 horas.

Populações especiais

Uso em pacientes idosos

A prática sugere que, caso a função dos rins seja normal, não são necessárias recomendações posológicas especiais para pacientes idosos.

Uso em pacientes com insuficiência nos rins

É necessário ajuste na dose. Caberá ao médico calcular a dose ideal para você.

O uso de milrinona não é recomendado em crianças que apresentam insuficiência nos rins.

Não há estudos dos efeitos de Primacor IV administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Seu médico terá as instruções sobre quando administrar este medicamento. Entretanto, se você achar que uma dose não foi administrada, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Antes de Primacor IV ser administrado, seu médico deverá verificar se: 

• Você tem problemas graves na válvula do coração tais como, estreitamento, engrossamento ou bloqueio das válvulas. Neste caso, Primacor IV não deverá seu usado como substituto a correção cirúrgica;
• Você tenha sofrido um ataque do coração;
• Você apresente pressão baixa que pode fazer você sentir tontura, confusão ou fraqueza;
• Você tenha feito uso prévio de diuréticos (medicamento que atua no rim aumentando o volume e o grau de diluição da urina) e tenha apresentado problemas do coração;
• Você apresente baixos níveis de potássio no sangue. Seu médico poderá solicitar exames de sangue para verificar este problema;
• Você apresente frequência cardíaca irregular ou acelerada não controlada do coração, tontura, desmaio e falta de ar.

Não há experiência em estudos controlados com infusões de Primacor IV por períodos superiores a 48 horas. Foram relatados casos de reação no local da infusão durante o tratamento com milrinona. Por isso seu médico manterá uma monitoração cuidadosa no local da infusão para evitar possível reação.

Gravidez e amamentação

Caso você esteja grávida ou deseja engravidar ou esteja amamentando, converse com seu médico antes da administração de Primacor IV, uma vez que não existem estudos adequadamente controlados, realizados em mulheres grávidas. Assim sendo, Primacor IV deverá ser usado na gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potencialmente existentes para o feto.

A excreção da milrinona no leite materno ainda não está bem estudada

Recomenda-se, portanto, cautela na administração de Primacor IV em mulheres que estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Desconhecido não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis

Alterações no sistema sanguíneo e linfático (sistema onde circula o sangue e a linfa)

Incomum

Trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue), na população adulta.

Desconhecida

Trombocitopenia, na população pediátrica. Em bebês e crianças, quanto maior o tempo de infusão intravenosa, maior é o risco de trombocitopenia. Os dados clínicos sugerem que a trombocitopenia relacionada com a milrinona é mais comum em crianças do que em adultos, mas a frequência exata não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.

Alterações metabólicas e nutritivas

Incomum

Hipocalemia (redução dos níveis de potássio no sangue). 

Alterações do sistema nervoso

Comum

Dor de cabeça.

Incomum

Tremor.

Desconhecida

Hemorragia intraventricular (sangramento nas áreas preenchidas de líquido (ventrículos) do cérebro)

Alterações cardiovasculares (do coração e do sangue)

Comum

Atividade ectópica ventricular (batimentos irregulares do coração); taquicardia ventricular (aumento da frequência cardíaca) sustentada ou não sustentada; arritmias supraventriculares (alteração na frequência e no ritmo dos batimentos do coração); hipotensão (pressão baixa).

Incomum

Fibrilação ventricular (alteração grave nos batimentos do coração); angina (dor no peito).

Muito rara

Torsades de pointes (tipo de alteração grave nos batimentos do coração).

Não foi estabelecida a relação entre a incidência de arritmia supraventricular e ventricular com o nível plasmático de milrinona. As arritmias que representam perigo para a vida estão muitas vezes associadas a certos fatores subjacentes, tais como arritmias preexistentes, alterações metabólicas (ex hipocalemia), níveis elevados de digoxina no sangue (medicamento utilizado no tratamento de problemas do coração) ou cateterizações. Dados clínicos sugerem que arritmias relacionadas à milrinona são menos comuns em crianças do que em adultos.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito rara

Broncoespasmo (contração dos brônquios levando a chiado no peito).

Alterações hepatobiliares (alterações no fígado e na produção e fluxo da bile)

Incomum

Alteração nos testes da função do fígado.

Alterações dermatológicas (na pele)

Muito rara

Reações cutâneas, ex: rash (erupção na pele).

Alterações renais e urinárias

Desconhecido

Insuficiência (redução da função) nos rins, devida a uma hipotensão (pressão baixa) concomitante.

Alterações gerais e no local de administração

Desconhecido

Reações no local da infusão.

Muito rara

Choque anafilático (reação alérgica grave que requer tratamento urgente).

Alterações genéticas, congênitas e familiares

Desconhecido

Canal arterial persistente (tipo de malformação congênita no coração), que pode levar a insuficiência cardíaca.

Informe ao seu médico, ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do serviço de atendimento.

Pacientes idosos

Não existem recomendações posológicas especiais para pacientes idosos.

Crianças

De acordo com os estudos clínicos realizado em pacientes pediátricos, a milrinona pareceu retardar o fechamento do canal arterial. Portanto, Primacor IV deverá ser utilizado em pacientes pediátricos apenas se os benefícios potenciais justificarem os potenciais riscos.

Devem ser tomadas precauções em recém-nascidos com fatores de risco para hemorragia intraventricular (prematuros, baixo peso ao nascer, dentre outros) já que a milrinona pode induzir a trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue). Em estudos clínicos em pacientes pediátricos, o risco de trombocitopenia aumentou significativamente com o tempo de duração da infusão. Os dados clínicos sugerem que a trombocitopenia relacionada à milrinona é mais comum em crianças do que em adultos.

Pacientes com insuficiência nos rins

É necessário ajuste na dose de Primacor IV para pacientes adultos. A eliminação de milrinona pode ser significativamente diminuída em crianças com insuficiência nos rins e os efeitos adversos podem ser aumentados. Portanto, o uso de milrinona não é recomendado nesta população.

Atenção diabéticos: Primacor IV contém açúcar (47 mg/mL de glicose anidra).

Solução injetável 1 mg/mL

Embalagem com 10 ampolas de 10 mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Primacor IV:

Cada 1 mL de solução injetável contém 1 mg de milrinona (na forma de lactato).

Excipientes: ácido láctico, glicose anidra, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

É improvável que seu médico administre uma dose muito grande de Primacor IV. Seu médico monitorará seu progresso e os medicamentos que você está tomando. Em caso de dúvida sempre converse com seu médico.

Primacor IV em altas doses pode produzir hipotensão (pressão baixa) e arritmia cardíaca (batimento irregular do coração). Caso ocorra, a administração de Primacor IV deverá ser descontinuada até que as condições do paciente se estabilizem. Não é conhecido antídoto específico, mas como regra padrão, poderão ser adotadas medidas de suporte circulatório.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Quando a furosemida é injetada na mesma linha de infusão do lactato de milrinona um precipitado se forma, por este motivo, furosemida ou bumetanida não devem ser administradas na mesma via de infusão de Primacor IV.

O lactato de milrinona não deve ser diluído em infusões intravenosas de bicarbonato de sódio. Não devem ser misturados outros medicamentos com Primacor IV até que dados de compatibilidade estejam disponíveis.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Uma infusão contínua de doses entre 0,5 e 0,75 µg/kg após uma dose de ataque de 50 µg/kg forneceram apoio inotrópico e vasodilatador em pacientes com insuficiência cardíaca aguda no Japão. Em um estudo duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo (n = 52), o Lactato de Milrinona em infusões contínuas de 0,5 e 0,75 µg/kg (ambas após dose de ataque de 50 µg/kg) aumentou o índice cardíaco em 26% e 31%, respectivamente, e reduziu a pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) em 17% e 41%, respectivamente, no estado de equilíbrio, ou seja, 6 horas após o início da infusão. No grupo do Lactato de Milrinona, que recebeu uma dose de ataque de 50 µg/kg, seguida por uma infusão contínua de 0,5 µg/kg (n = 27), o índice cardíaco aumentou de 2,6 para 3,3, e a Poap caiu de 26 para 15, num período de 15 minutos após a administração do medicamento. O grupo placebo (n = 25) não exibiu melhoras hemodinâmicas significativas. Da mesma forma, os sintomas subjetivos e os achados físicos melhoraram em 47,6% e 40%, respectivamente, em pacientes tratados com Lactato de Milrinona em comparação a nenhuma melhora no grupo placebo. Os efeitos adversos foram arritmias ventriculares em 6,4% do grupo de Lactato de Milrinona e 16% do grupo placebo. (Seino Y, Momomura SI, Takano T, et al: Multicenter, double-blind study of intravenous milrinone for patients with acute heart failure in Japan. Crit Care Med 1996; 24:1490-1497).

O Lactato de Milrinona aumentou o fluxo sanguíneo em anastomoses de artérias mamárias internas (AMI) recentes usadas em cirurgias de revascularização do miocárdio (RM). Em 20 pacientes submetidos à cirurgia de RM, a AMI esquerda foi dissecada e ligada à porção distal esquerda da artéria descendente anterior. Após desmame da ponte cardiopulmonar, os pacientes receberam Lactato de Milrinona 50 µg/kg durante 10 minutos ou uma infusão de epinefrina 0,03 µg/kg/min. Dez minutos após o término da administração do medicamento, o fluxo da AMI foi medido e comparado ao fluxo anterior à administração do medicamento. O fluxo aumentou em 24% nos pacientes tratados com Lactato de Milrinona (p<0,05 em comparação ao período basal) e não mostrou alteração nos pacientes tratados com epinefrina. A pressão arterial diminuiu significativamente após infusão com Lactato de Milrinona comparada à infusão com epinefrina (p<0,05). Os autores recomendam o Lactato de Milrinona como inotrópico de primeira-linha após cirurgia de RM (Lobato EB, Urdaneta F, Martin TD, et al: Effects of milrinone versus epinephrine on grafted internal mammary artery flow after cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 2000; 14(1):9-11).

O Lactato de Milrinona também se mostrou eficaz no desmame da circulação extracorpórea em pacientes de alto-risco após cirurgia cardíaca (geralmente revascularização do miocárdio). Em um estudo duplo-cego, 30 pacientes com disfunção ventricular esquerda e/ou hipertensão pulmonar foram randomizados para Lactato de Milrinona (n = 15) ou placebo (n = 15). O Lactato de Milrinona (ou placebo) foi iniciada aproximadamente 15 minutos antes da retirada da circulação extracorpórea, com uma dose de ataque de 50 µg/kg durante 20 minutos, seguida por infusão contínua de 0,5 µg/kg/min, mantida por um mínimo de 4 horas. No grupo do Lactato de Milrinona, todos os pacientes foram desmamados com sucesso, em comparação a 5 de 15 pacientes no grupo de placebo (p=0,0002). Dos 10 que falharam no desmame, 4 apresentaram um aumento na pressão capilar pulmonar em cunha média maior do que 22 mgHg por pelo menos 5 minutos. Quatro apresentaram uma redução maior que 10% na pressão arterial em comparação a basal devido à dilatação cardíaca, e 2 apresentaram uma redução da pressão arterial maior que 20% em comparação a basal. Os pacientes tratados com Lactato de Milrinona apresentaram um aumento significativamente maior no índice cardíaco que os pacientes controle (p<0,001). Aqueles que falharam no desmame foram subsequentemente trocados para Lactato de Milrinona de maneira aberta, e foram desmamados com sucesso. (Doolan LA, Jones EF, Kalman J, et al: A placebo-controlled trial verifying the efficacy of milrinone in weaning high-risk patients from cardiopulmonary bypass. J Cardiothor Vasc Anesth 1997; 11:37-41.).

Em estudo pediátrico, duplo-cego, controlado com placebo, foram randomizados 238 pacientes (idades de 2 dias a 6,9 anos) sob alto risco de desenvolvimento de síndrome de baixo débito cardíaco em 3 grupos paralelos:

• Dose baixa de Lactato de Milrinona (n=79): 25 µg/kg em bolus intravenoso durante 60 minutos seguida de uma infusão de 0,25 µg/kg/min por 35 horas; dose alta de Lactato de Milrinona (n=73): 75 µg/kg em bolus intravenoso durante 60 minutos seguida de uma infusão de 0,75 µg/kg/min por 35 horas; placebo (n=75). O desfecho primário composto de óbito e desenvolvimento de síndrome de baixo débito cardíaco com necessidade de suporte adicional ou farmacológico foi avaliado em 36 horas e até 30 dias após a randomização. Entre os 238 pacientes tratados, 25,9%, 17,5% e 11,7% nos grupos de placebo, de dose baixa de Lactato de Milrinona, e de dose alta de Lactato de Milrinona, respectivamente, desenvolveram síndrome de baixo débito cardíaco nas primeiras 36 horas. A dose alta de Lactato de Milrinona reduziu significativamente o risco de desenvolvimento da síndrome de baixo débito cardíaco em comparação com placebo, com uma redução do risco relativo de 55% (p=0,023) em 238 pacientes tratados e de 64% na população por-protocolo (n=227, p=0,007). Nenhum paciente foi a óbito durante a administração do medicamento do estudo. O desfecho primário (desenvolvimento de síndrome de baixo débito cardíaco e óbito nas primeiras 36 horas) na população por-protocolo (n=227) foi de 26,7 %, 17,7 %, e 9,6 % nos grupos placebo, dose baixa de Lactato de Milrinona, e dose alta de Lactato de Milrinona, respectivamente. Houve uma tendência a uma incidência menor no desfecho primário com a dose baixa de Lactato de Milrinona (redução do risco relativo de 34%, p=0,183). Os autores concluíram que o uso de dose alta de Lactato de Milrinona após cirurgia cardíaca congênita pediátrica reduziu o risco de síndrome de baixo débito cardíaco e acreditam que as estratégias para prevenção da síndrome de baixo débito cardíaco resultarão em períodos de hospitalização mais curtos e menos complicações pós-cirúrgicas. (TM. Hoffman et al. Prophylactic intravenous use of milrinone after cardiac operation in paediatrics (Primarcorp) study. Am. Heart J. 2002; 143: 15 – 21 e TM. Hoffman et al. Efficacy and safety of milrinone preventing low cardiac output syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease. Circulation. 2003;107: 996 – 1002).

Em um estudo com vinte e seis pacientes pediátricos com choque séptico não hiperdinâmico apesar da administração de catecolaminas, demonstrou-se que o Lactato de Milrinona aumentou significativamente o índice cardíaco, volume sistólico (VS), índices de trabalho ventricular direito e esquerdo e administração de oxigênio (DO2).

O objetivo deste estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo foi determinar os efeitos hemodinâmicos de Lactato de Milrinona IV em pacientes pediátricos com choque séptico não hiperdinâmico apesar da administração de catecolaminas.

Pacientes pediátricos com idades entre 6 meses e 18 anos que deram entrada nas UTIs com um diagnóstico de choque-séptico, com cateter arterial pulmonar foram elegíveis para participar do estudo. Pacientes foram excluídos do estudo por apresentarem doença cardíaca congênita, um histórico de arritmia supraventricular ou ventricular, um histórico de hipertireoidismo ou hipotireoidismo, um histórico de púrpura trombocitopênica idiopática ou hiperesplenismo, pressão de enchimento inadequada, um histórico de falência renal crônica ou creatinina maior que 2,0 mg/dL a não ser recebendo terapia renal substitutiva (hemofiltração arteriovenosa contínua, hemofiltração venovenosa contínua) e pacientes que já estavam recebendo outro inibidor da fosfodiesterase (metilxantinas, anrinona). Doze pacientes (idades variando entre 9 meses a 15 anos) com choque séptico não hiperdinâmico apesar da administração de catecolaminas foram admitidos e estudados por um período de 10 meses. Os pacientes podiam apresentar IC baixo ou normal, índice da resistência vascular sistêmica (RVS) alto ou normal, e pressão capilar pulmonar alta ou normal, com sinais de má perfusão.

Os pacientes foram randomizados para dois grupos:

• Um grupo recebeu uma dose de ataque de 50 μg/kg de Lactato de Milrinona seguida de uma infusão contínua de 0,5 μg/kg/min. O segundo grupo recebeu uma dose de ataque de volume igual e infusão contínua de placebo. Após 2 horas, o primeiro grupo recebeu uma dose de ataque de volume igual e infusão contínua de placebo enquanto a infusão de Lactato de Milrinona continuou, e o segundo grupo recebeu uma dose de ataque de 50 μg/kg de Lactato de Milrinona seguida de uma infusão contínua de 0,5 μg/kg/min, enquanto a infusão com placebo continuou.

O índice cardíaco e a RVS não diferiram significativamente durante os períodos de tempo de tratamento com placebo. Com o Lactato de Milrinona, o IC aumentou significativamente de um valor basal de 3,7 ± 0,8 L/min/m² para 5,5 ± 1,6 L/min/m² em 2 h (p<0,05). Aumentos significativos no IC também foram observados após 0,5 e 1,0 h. O índice de RVS diminuiu significativamente de 1.402 ± 329 dyne.s.cm5/m² no basal para 982 ± 390 dyne.s.cm5/m² (p<0,05).

O índice do volume sistólico (IVS) aumentou significativamente:

• 24,0 ± 6,0 ml/m² no basal para 35,3 ± 9,8 ml/m² em 2 h (p<0,05). Reduções significativas também foram observadas nos intervalos de medição dos dados de 0,5 e 1,0 h. A DO2 também aumentou significativamente.

Quatro óbitos ocorreram após o término do estudo:

• Um seguiu-se a suporte extracorpóreo para síndrome de angústia respiratória aguda progressiva, outro se deveu a herniação cerebral secundária a infiltrado leucêmico. Outros dois pacientes faleceram de síndrome da falência múltipla de órgãos. A administração de Lactato de Milrinona nestes pacientes não foi associada com nenhum aumento da pressão intracrania ou queda na pressão de perfusão cerebral. Nenhum evento adverso agudo, tais como hipotensão, taquicardia crescentes ou arritmias supraventriculares ou ventriculares, foi observado. Após o período de 4 h do estudo, os pacientes continuaram a receber Lactato de Milrinona a critério médico. O tempo médio de administração de Lactato de Milrinona foi de 48h, e não houve progressão de trombocitopenia ou nova ocorrência de trombocitopenia.

Os autores concluem que Índice Cardíaco, IVS e DO2 aumentaram significativamente enquanto o índice da RVS diminuiu significativamente em comparação com o placebo após administração IV de Lactato de Milrinona a pacientes pediátricos com choque séptico. Em pacientes pediátricos com choque séptico com ressucitação volêmica, o Lactato de Milrinona, quando administrada em adição a catecolaminas, melhorará a função cardiovascular. (Barton et al. Hemodynamic effects of IV milrinone lactate in paediatric patients with septic shock. A prospective, double-blinded, randomized, placebo-controlled, interventional study.Chest 1996; 109: 1302 – 1312.).

Em um estudo incluindo dez neonatos de 3 a 27 dias de idade e com baixo débito cardíaco, a administração de Lactato de Milrinona produziu um aumento significativo do débito cardíaco, de 2,1 ± 0,5 no basal a 3,0 ± 0,8 L/min/m², com uma redução da pressão arterial média de 66 ± 12 para 57 ± 10 mmHg. A resistência vascular sistêmica diminuiu em média 37% e a resistência vascular pulmonar diminuiu em 27%.

O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito hemodinâmico imediatos do Lactato de Milrinona em neonatos, com baixo débito cardíaco após cirurgia cardíaca, durante a dose de ataque de 15 minutos e durante da fase de infusão de 30 minutos. Os critérios para inclusão foram neonatos com baixo débito cardíaco (definido como índice cardíaco menor ou igual 3L/mim/m²), apesar de pressões de enchimento adequadas (definidas como pressão atrial > 8mmHg), foram incluídos. Todos pacientes foram avaliados 6h após interrupção da ponte cardiopulmonar hipotérmica. Os pacientes deveriam retornar a unidade de cuidados intensivos em condições estáveis, deveriam ser sedados e ventilados mecanicamente, além de receberem infusão de dopamina e albumina para manter a pressão atrial esquerda maior que 8mmHg. Pacientes com evidência de desvios hemodinâmicos residuais ou com perda da sincronia atrioventricular foram excluídos deste estudo. Dez neonatos (idades variando de 3 a 27 dias) com baixo débito cardíaco (< 3,0 L/min/m²) após cirurgia cardíaca corretiva receberam uma dose de ataque de 50 μg/kg durante 15 minutos seguida de uma infusão de 0,50 μg/kg/min por 30 minutos. A frequência cardíaca média aumentou após a dose de ataque de 149 ± 13 para 163 ± 12 batimentos/minuto (p<0,01), porém reduziu durante uma infusão para 154 ± 11 batimentos/minuto (p<0,01 versus dose de ataque). Tanto a pressão atrial direita como a esquerda foram reduzidas em todos os dez neonatos. Em comparação com o basal, a pressão arterial média diminuiu após a dose de ataque de 66 ± 12 para 57 ± 10 mmHg (p<0,01), porém não diminuiu adicionalmente após uma infusão. As alterações de pressão arterial pulmonar média foram comparáveis. O índice cardíaco aumentou de uma média basal de 2,1 ± 0,5 para 3,0 ± 0,8 L/min/m² (p<0,01) com a dose de ataque e foi mantido durante o período de infusão. A resistência vascular sistêmica diminuiu abaixo dos valores basais com a dose de ataque, de 2136 ± 432 para 1336 ± 400 dyne.s.cm5/m2 (p<0,01). Um paciente apresentou batimentos atriais prematuros ocasionais após o início da administração intravenosa de Lactato de Milrinona.

Nenhum paciente apresentou taquiarritmias supraventriculares sustentadas e nenhum paciente teve ectopia ventricular. Dois pacientes apresentaram uma queda na pressão arterial sistêmica média acima de 20% no estágio de infusão. Nenhum paciente necessitou de administração adicional de volume.

Os autores concluíram que a administração de Lactato de Milrinona em neonatos com baixo débito cardíaco após cirurgia cardíaca reduz as pressões de enchimento, pressões arteriais sistêmicas e pulmonares e a resistência vascular sistêmica e pulmonar, enquanto melhora o índice cardíaco. O Lactato de Milrinona aumenta a frequência cardíaca sem alterar o consumo de oxigênio pelo miocárdio. (A.C. Chang et al. Milrinone: systemic and pulmonary hemodynamic effects in neonates after cardiac surgery. Critical Care Medecine. 1995; 23 (11): 1907 – 1914.).

No estudo farmacocinético coordenado por J.M. Bailey e col. em 20 crianças de 3 a 22 meses de idade após cirurgia cardíaca, a dose de ataque de Lactato de Milrinona produziu um aumento médio do índice cardíaco de 18% e uma redução da pressão arterial média de 12%. A frequência cardíaca ficou inalterada. O objetivo deste estudo, cuja duração foi de 16 horas foi caracterizar a farmacocinética do Lactato de Milrinona em bebês e em crianças e aplicar os resultados para a questão da administração.

Vinte crianças foram estudadas após passarem por cirurgia para reparo de defeitos cardíacos congênitos. A medida do controle hemodinâmico foi realizada após as crianças serem separadas da circulação extracorpórea. Cada paciente recebeu 50 µg/kg em 5 min. As medidas hemodinâmicas foram registradas novamente ao final da dose de ataque e quando uma amostra de sangue foi coletada para determinar as concentrações plasmáticas de Lactato de Milrinona. Amostras de sangue adicionais foram coletadas durante as 16h seguintes para análise da concentração plasmática de Lactato de Milrinona.

A dose de ataque de Lactato de Milrinona resultou em uma média de redução da pressão arterial média de 12% (p<0,05) e um aumento médio do índice cardíaco de 18% (p<0,05) com uma média de concentração plasmática máxima de 235 ng/ml. A farmacocinética do Lactato de Milrinona foi mais bem descrita por um modelo tricompartimental.

A depuração de eliminação pode ser calculada pela fórmula a seguir:

• Depuração (ml/min) = 2,5 x peso (em kg) x (1 + 0,058 x idade (em meses).

Não foram reportados eventos adversos.

Os autores concluem que a dose de ataque de 50 µg/kg aumenta efetivamente do índice cardíaco em crianças após cirurgia cardíaca. Simulações indicam que a concentração plasmática máxima pode ser mantida seguindo-se a dose de ataque com uma infusão de aproximadamente 3 µg/kg/min por 30 min e depois uma infusão de manutenção que pode requerer ajuste pela idade. (J.M. Bailey et al. The pharmacokinetics of milrinone in paediatric patients after cardiac surgery. Anesthesiology. 1999; 90 (4): 1012 – 1018.).

Referências Bibliográficas

1. Seino Y, Momomura SI, Takano T, et al: Multicenter, double-blind study of intravenous milrinone for patients with acute heart failure in Japan. Crit Care Med 1996; 24:1490-1497.
2. Lobato EB, Urdaneta F, Martin TD, et al: Effects of milrinone versus epinephrine on grafted internal mammary artery flow after cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 2000; 14(1):9-11.
3. Doolan LA, Jones EF, Kalman J, et al: A placebo-controlled trial verifying the efficacy of milrinone in weaning high-risk patients from cardiopulmonary bypass. J Cardiothor Vasc Anesth 1997; 11:37-41.
4. TM. Hoffman et al. Prophylactic intravenous use of milrinone after cardiac operation in paediatrics (PRIMACORP) study. Am. Heart J. 2002; 143: 15 – 21.
5. TM. Hoffman et al. Efficacy and safety of milrinone preventing low cardiac output syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease. Circulation. 2003; 107: 996 – 1002.
6. P. Barton et al. Hemodynamic effects of IV milrinone lactate in paediatric patients with septic shock. A prospective, double-blinded, randomized, placebo-controlled, interventional study. Chest 1996; 109: 1302 – 1312.
7. AC. Chang et al. Milrinone: systemic and pulmonary hemodynamic effects in neonates after cardiac surgery. Critical Care Medecine. 1995; 23 (11): 1907 – 1914.
8. JM. Bailey et al. The pharmacokinetics of milrinone in paediatric patients after cardiac surgery. Anesthesiology. 1999; 90 (4): 1012 – 1018.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Lactato de Milrinona é um agente inotrópico positivo e vasodilatador, possuindo pouca atividade cronotrópica. O Lactato de Milrinona também melhora o relaxamento diastólico do ventrículo esquerdo. Ela difere dos glicosídeos digitálicos, das catecolaminas ou dos inibidores da enzima conversora de angiotensina tanto pela estrutura como pelo modo de ação. Em concentrações adequadas para produzir efeito inotrópico e vasodilatador, o Lactato de Milrinona é um inibidor seletivo da isoenzima fosfodiesterase III do AMP cíclico, na musculatura cardíaca e vascular. Essa ação inibidora é consistente com os aumentos do cálcio intracelular ionizado e da força contrátil do miocárdio, mediados pelo AMP cíclico, assim como com a fosforilação da proteína contrátil e o relaxamento da musculatura vascular, também dependentes do AMP cíclico. Evidências experimentais adicionais indicam ainda que o Lactato de Milrinona não age como agonista beta-adrenérgicos, nem é inibidora da atividade da sódio-potássio-adenosina trifosfatase, como os glicosídeos digitálicos. O Lactato de Milrinona produz leve aumento da condução do nódulo AV, porém sem outros efeitos eletrofisiológicos significantes.

Tempo de início de ação

O tempo para atingir concentração de pico após administração endovenosa é de 2 minutos.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração de Lactato de Milrinona em bolus de 12,5 a 125,0 µg/kg em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, Lactato de Milrinona apresentou um volume de distribuição de 0,38 litros/kg, uma meia-vida de eliminação terminal de 2,3 horas em média e uma depuração de 0,13 litros/kg/h. Após infusões intravenosas de 0,2 a 0,7 µg/kg/mL em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, o fármaco apresentou um volume de distribuição de cerca de 0,45 litros/kg, uma meia-vida de eliminação terminal de 2,4 horas em média e uma depuração de 0,14 litros/kg/hora. Esses parâmetros farmacocinéticos não foram dose-dependentes, mas a área sob a curva de concentração plasmática “versus” tempo, após as injeções, foi significativamente dose-dependente.

A principal via de excreção de Lactato de Milrinona em humanos é renal. Os principais produtos de excreção urinária humana são o Lactato de Milrinona (83%) e seu metabólito O-glicuronídeo (12%). Em indivíduos normais, a eliminação urinária é rápida com aproximadamente 60% recuperados nas primeiras duas horas após a administração e aproximadamente 90% nas primeiras 8 horas. A depuração renal média de Lactato de Milrinona é de aproximadamente 0,3 litros/min, indicativa de secreção ativa.

Pacientes pediátricos

O Lactato de Milrinona é eliminada mais rapidamente em crianças do que em adultos, porém bebês apresentam depuração significativamente menor do que crianças, e prematuros têm uma depuração menor ainda. Como consequência desta eliminação mais rápida quando comparadas com adultos, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de Lactato de Milrinona foram menores em crianças do que em adultos. Em pacientes pediátricos com função renal normal, as concentrações plasmáticas de Lactato de Milrinona no estado de equilíbrio depois de 6 a 12 horas em infusão contínua de 0,5 – 0,75 µg/kg/min foram cerca de 100 a 300 ng/mL.

Após a infusão intravenosa de 0,5 – 0,75 µg/kg/min em recém-nascidos, bebês e crianças após cirurgia de coração aberto, foi observado que Lactato de Milrinona apresentou um volume de distribuição de 0,35 a 0,9 litros/kg sem diferença significativa entre os grupos etários. Após a infusão intravenosa de 0,5 µg/kg/min em bebês muito prematuros para prevenir a o baixo fluxo sanguíneo sistêmico após o nascimento, Lactato de Milrinona apresentou um volume de distribuição de cerca de 0,5 litros/kg.

Vários estudos farmacocinéticos mostraram que, em pacientes pediátricos, a depuração aumenta com o aumento da idade.

Os bebês apresentaram depuração significativamente menor que as crianças (3,4-3,8 mL/kg/min versus 5,9-6,7 mL/kg/min).

Em recém-nascidos a depuração de Lactato de Milrinona foi de cerca de 1,64 mL/kg/min e bebês prematuros apresentaram depuração ainda menor (0,64 mL/kg/min).

O Lactato de Milrinona apresenta uma meia-vida terminal média de 2 a 4 horas em bebês e crianças, e de 10 horas em bebês prematuros.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada a severa, tanto o C_max (210 ng/mL) quanto o t_max (1,19 h) estavam aumentados quando comparados aos indivíduos com função renal normal (162 ng/mL e 0,64 h, respectivamente). A meia-vida de Lactato de Milrinona aumentou de 0,94 h em indivíduos com função renal normal para 1,71 h em pacientes com insuficiência renal moderada e a 3,09 h em pacientes com insuficiência renal severa.

Primacor IV deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, a solução diluída deve ser utilizada dentro de 24 horas.

Características do medicamento

Líquido límpido, incolor a amarelo pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

M.S. 1.8326.0321

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP 40.796

Registrado e Importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano - SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira
^® Marca Registrada

Fabricado por:
Delpharm Dijon 6, Boulevard de l´Europe
21800, Quetigny - França