Prevenar 13 caixa com 1 seringa preenchida com 0,5mL de suspensão de uso intramuscular + 1 agulha

Prevenar 13^® não deve ser utilizado, ou seja, está contraindicado para pacientes alérgicos a qualquer dos componentes da vacina.

Prevenar 13^® deve ser usada somente por via intramuscular (no músculo). 

Não deve ser administrado por via intravenosa, intradérmica ou via oral em hipótese alguma.

Antes do uso deve-se agitar bem a seringa para obtenção de uma suspensão branca e homogênea.

Como este produto é uma suspensão que contém um componente de alumínio, deve ser agitada com vigor, imediatamente antes de seu uso para obter uma suspensão uniforme. A vacina não deve ser utilizada se a ressuspensão não for possível.

Medicamentos de uso injetável devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alteração da cor antes da administração. Este produto não deve ser utilizado se for observada a presença de partículas ou alteração da sua cor.

Essa vacina não pode ser misturada a outras vacinas ou outros produtos na mesma seringa.

No manuseio de seringas descartáveis é necessário manter os seguintes cuidados:

• Guardar o material, ainda na embalagem original, conforme cuidados de conservação já estabelecidos na embalagem deste produto;
• Lavar as mãos com água e sabão antes do manuseio;
• Manusear o material em campo limpo;
• Antes de abrir, verificar:
  • Se a embalagem está íntegra e dentro do prazo de validade; e
  • Se o material é apropriado ao procedimento, a fim de evitar desperdício.
• Abrir cuidadosamente a embalagem, na direção do êmbolo para a agulha, evitando a contaminação;
• Usar luvas descartáveis para manuseio e aplicação do material.

Esta seringa deve ser descartada no coletor de perfuro-cortantes, segundo recomendação das regulamentações vigentes, para evitar o risco de punção acidental do dedo ou da mão. Quando não existir o recipiente apropriado, adaptar latas vazias com tampas, caixas de papelão duplamente reforçadas.

Todo o material a ser descartado deverá ser encaminhado a uma instituição de saúde, de onde será coletado por empresas especializadas que se encarregam da coleta de resíduos biológicos e destruição por incineração.

A seringa preenchida é para administração única e nunca deve ser reutilizada. Descarte a seringa conforme orientação do médico, enfermeira ou farmacêutico.

Lactentes e Crianças de 6 Semanas a 5 Anos de Idade

Esquema de Vacinação

Imunização Primária

Para lactentes até 6 meses de idade, a série de imunização recomendada de Prevenar 13^® consiste em 3 doses de 0,5 mL cada, com aproximadamente 2 meses de intervalo, seguidas por uma quarta dose de 0,5 mL aos 12-15 meses de idade. A idade usual para a primeira dose corresponde a 2 meses de idade, mas esta pode ser administrada mais cedo com 6 semanas de idade. O intervalo de administração recomendado corresponde a 4 a 8 semanas. A quarta dose (dose de reforço) deve ser administrada aproximadamente aos 12-15 meses de idade, e no mínimo 2 meses após a terceira dose.

Esquema de vacinação de rotina para lactentes até 6 meses de idade

Dose	Dose 1 *†	Dose 2 †	Dose 3 †	Dose 4 ‡ (reforço)
Idade na Dose	2 meses	4 meses	6 meses	12-15 meses

*A dose 1 pode ser administrada já com 6 semanas de idade.
^†O intervalo de administração recomendado corresponde a 4 a 8 semanas.
^‡A quarta dose deve ser administrada aproximadamente aos 12-15 meses de idade, e no mínimo 2 meses após a terceira dose.

Esquema de vacinação para crianças prematuras (< 37 semanas de gestação)

Em crianças prematuras, a série de imunização recomendada consiste em quatro doses de 0,5 mL cada. A série de imunização primária consiste em três doses, com a primeira dose administrada aos 2 meses de idade e com um intervalo de pelo menos 1 mês entre as doses. A primeira pode ser administrada mais cedo com seis semanas de idade. Recomenda-se administrar a quarta dose (dose de reforço) aproximadamente aos 12 meses de idade.

Para crianças acima da idade do esquema de rotina para lactentes até 6 meses de idade, o seguinte esquema de vacinação deve ser aplicado:

Esquema de imunização de rotina recomendado para o uso de Prevenar 13® para lactentes acima de 6 meses e crianças não vacinadas previamente com a vacina pneumocócica 7-valente ou Prevenar 13® na idade da primeira vacinação
Idade na primeira dose	Série primária	Dose de reforço
7 – 11 meses	2 doses*	1 dose entre 12 – 15 meses
12 – 23 meses	2 doses**	-
24 meses a 5 anos (antes do 6º aniversário)	1 dose	-

*Intervalo mínimo entre doses é de 4 semanas.
**Intervalo mínimo entre doses é de 8 semanas.

Alternativamente, quando Prevenar 13^® é parte do programa de imunização de rotina em lactentes, ou seja, opta-se por um programa de imunização em massa, um esquema de 3 doses pode ser considerado. A primeira dose pode ser administrada a partir de 2 meses de idade, com a segunda dose 2 meses depois, e a terceira dose (dose de reforço) é recomendada entre 11 a 15 meses de idade, conforme tabela abaixo.

Esquema de vacinação para programa de imunização de rotina (em massa) em lactentes
Dose	Dose 1	Dose 2	Dose 3
Idade na Dose	A partir de 2 meses de idade	2 meses após a Dose 1	11 a 15 meses de idade

Esquema de vacinação com Prevenar 13^® para lactentes e crianças previamente vacinadas com a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) (Streptococcus pneumoniae dos sorotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F)

Prevenar 13^® contém os mesmos 7 sorotipos contidos na vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) e é fabricado com base na mesma tecnologia de conjugação usando a mesma proteína transportadora CRM₁₉₇.

Crianças que tenham iniciado a imunização com a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) podem completar a imunização trocando para Prevenar 13^® em qualquer ponto no esquema de vacinação. Nos estudos clínicos, os perfis de imunogenicidade e segurança foram comparáveis. Crianças de 15 meses a 5 anos de idade que foram consideradas completamente imunizadas, ou com algum esquema da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) incompleto, podem receber 1 dose de Prevenar 13^® para obter resposta imune aos 6 sorotipos adicionais. Esta dose de resgate (catch up/dose suplementar) de Prevenar 13^® deve ser administrado com um intervalo de, pelo menos, 8 semanas após a quarta dose da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada).

Para assegurar a proteção adequada contra todos os 13 sorotipos, crianças de 15 a 23 meses de idade que receberam somente uma única dose da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) antes de 12 meses de idade, devem receber 2 doses de Prevenar 13^® pelo menos com 2 meses de intervalo e separada da primeira dose por pelo menos 2 meses.

Esquema de vacinação com Prevenar 13^® para crianças de 12 meses a 5 anos de idade incompletamente vacinadas com Prevenar 13^®

Para crianças de 7 meses a 5 anos de idade que não tenham recebido nenhuma dose prévia de Prevenar 13^®, veja o esquema de vacinação para crianças ≥ 7 meses de idade a 5 anos (antes do 6° aniversário) não vacinadas previamente.

Crianças consideradas incompletamente vacinadas com Prevenar 13^®, são crianças que tenham recebido menos de 3 doses de Prevenar 13^® antes de 12 meses de idade e nenhuma dose de Prevenar 13^® após 12 meses de idade, ou crianças que não completaram o esquema de vacinação recomendado para crianças não vacinadas previamente.

Para crianças de 12 meses a 5 anos de idade com algum esquema de Prevenar 13^® incompleto, aplique o seguinte esquema para completar o esquema de imunização de Prevenar 13^®:

Esquema de vacinação para crianças de 12 meses a 5 anos de idade incompletamente vacinadas com Prevenar 13®
Idade na dose (meses)	História prévia de vacinação com Prevenar 13®	Número total de doses de 0,5 mL
12 – 23 meses	1 dose < 12 meses	2*
	2 ou 3 doses < 12 meses	1**
24 – 71 meses	Algum esquema incompleto	1**

* Duas doses com pelo menos 2 meses de intervalo e separadas da primeira dose por pelo menos 2 meses.
**Separada da dose prévia por pelo menos 2 meses.

As respostas imunes induzidas por este esquema de Prevenar 13^®, pode resultar em concentrações mais baixas de anticorpos em comparação às concentrações de anticorpos de 4 doses seguidas de Prevenar 13^® (dadas com 2, 4, 6 e 12 a 15 meses).

A imunidade protetora para os 6 novos sorotipos de Prevenar 13^® requer a administração apropriada para a idade, como descrito acima.

Esquema de vacinação com Prevenar 13^® para crianças de 24 meses a 17 anos de idade

Crianças de 24 meses a 5 anos de idade e crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade podem receber uma única dose da Prevenar 13^®, tendo ou não sido vacinadas previamente com uma ou mais doses da vacina pneumocócica conjugada 7-valente. Se a vacina pneumocócica 7-valente conjugada tiver sido administrada previamente, deve ser respeitado um intervalo de 8 semanas antes de receber Prevenar 13^®.

Em crianças entre 5 a <10 anos de idade que tenham recebido uma única dose da Prevenar 13^®, não foram encontradas diferenças nas concentrações de anticorpos em comparação com as concentrações de anticorpos após a quarta dose da vacina pneumocócica 7-valente conjugada ou Prevenar 13^®. Em crianças de 10 a 17 anos de idade, as repostas de anticorpos funcionais foram comparáveis às do grupo de 5 a <10 anos de idade após cada grupo ter recebido uma única dose de Prevenar 13^®.

Adultos com 18 Anos de Idade ou Mais

Prevenar 13^® deve ser administrado como uma dose única em adultos com 18 anos de idade ou mais, incluindo aqueles vacinados anteriormente com a vacina pneumocócica polissacarídica.

A necessidade de revacinação com a dose subsequente de Prevenar 13^® não foi estabelecida. Para diretrizes específicas, favor referir-se a recomendações locais.

Populações Especiais

Os indivíduos que possam apresentar um alto risco de infecção por pneumococos (por ex., os indivíduos com doença falciforme ou infecção pelo HIV), incluindo aqueles previamente vacinados com uma ou mais doses de vacina pneumocócica polissacarídica 23-valente (VPP23) podem receber, pelo menos, uma dose de Prevenar 13^®.

Em indivíduos com transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT), a série de imunização recomendada consiste em 4 doses de Prevenar 13^® de 0,5 mL cada. A série primária consiste em 3 doses, com a primeira dose dada em 3 a 6 meses após o HSCT e com um intervalo de pelo menos 1 mês entre as doses. Uma dose de reforço é recomendada 6 meses após a terceira dose.

Dosagem

O profissional de saúde habilitado injetará a dose recomendada (0,5 mL) da vacina no músculo do braço ou da perna. A vacina não deve ser administrada na região glútea.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Quando uma dose não for administrada, o esquema vacinal deve ser continuado assim que possível. A quantidade de doses dependerá da idade do lactente ou da criança naquele momento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Doenças de menor importância, como uma infecção leve do trato respiratório com ou sem febre baixa, em geral, não constituem contraindicações à vacinação. A decisão de administrar ou atrasar a vacinação devido à doença febril atual ou recente deve ser tomada pelo médico, considerando a gravidade dos sintomas e da etiologia (tipo) da doença. A administração de Prevenar 13^® deve ser adiada em indivíduos que sofrem de doença febril aguda grave. É recomendado que o paciente com problemas de saúde, incluindo sangramentos, converse com seu médico para melhor orientação antes da vacinação.

Prevenar 13^® protegerá apenas contra doenças causadas pelos tipos de Streptococcus pneumoniae que estão na vacina.

Como qualquer vacina, Prevenar 13^® pode não proteger 100% dos pacientes vacinados.

Indivíduos que tenham apresentado qualquer condição grave de saúde após a administração de vacina pneumocócica valente ou dose anterior de Prevenar 13^® devem conversar com o seu médico para melhor orientação.

Não interromper o esquema de vacinação sem o conhecimento do seu médico.

A segurança e a eficácia de Prevenar 13^® em crianças com menos de 6 semanas não foram estabelecidas.

Prevenar 13^® mostrou-se seguro e imunogênico (produz uma resposta do sistema imunológico) em pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Prevenar 13^® tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, alguns dos efeitos mencionados no item "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Prevenar 13?" poderão afetar temporariamente a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Esta vacina, como qualquer outra, não é isenta de causar reações desagradáveis.

Abaixo listamos as reações observadas com a utilização dessa vacina:

Lactentes e crianças de 6 semanas a 5 anos de idade

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição do apetite, irritabilidade, sonolência / aumento do sono, sono agitado / diminuição do sono, febre; qualquer vermelhidão, endurecimento / inchaço ou dor / sensibilidade no local da vacinação; vermelhidão ou endurecimento / inchaço no local da vacinação 2,5 cm – 7,0 cm (após dose em crianças entre 1 e 2 anos e crianças mais velhas [2 a 5 anos de idade]);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, vômitos, reação alérgica de pele, febre acima de 39°C; vermelhidão ou endurecimento / inchaço no local da vacinação 2,5 cm – 7,0 cm (em lactentes após a série primária), dor / sensibilidade no local da vacinação limitando a movimentação;
• Reação incomum (ocorre ente 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): choro, convulsões (incluindo convulsões febris), reação alérgica de pele importante, endurecimento / inchaço ou vermelhidão no local da vacinação maior que 7,0 cm;
• Reação rara (ocorre ente 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação de hipersensibilidade incluindo inchaço facial, falta de ar, broncoespasmo, episódio hipotônico-hiporresponsivo (fraqueza generalizada).

Crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição do apetite, irritabilidade, sonolência / aumento do sono, sono inquieto / diminuição do sono, vermelhidão na região de aplicação da vacina, endurecimento/inchaço ou dor / sensibilidade no local de vacinação (incluindo dificuldade de movimento);
• Reação comum (ocorre ente 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, diarreia, vômito, erupção cutânea semelhante à urticária e febre.

Adultos com 18 Anos de Idade ou Mais

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição do apetite, dor de cabeça, diarreia, vômitos (em adultos de 18 e 49 anos), reação alérgica cutânea, dor generalizada nas articulações recente / agravada, dor muscular generalizada recente / agravada, calafrios, fadiga (cansaço), eritema (vermelhidão) no local da vacinação, endurecimento / inchaço no local da vacinação, dor / sensibilidade no local da vacinação, limitação do movimento do braço;
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): vômitos (em adultos com 50 anos ou mais), febre;
• Reação incomum (ocorre ente 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação alérgica incluindo inchaço de face e falta de ar (incluindo broncoespasmo), náusea, aumento ou surgimento de “gânglios” próximo à região do local da vacinação (linfadenopatia).

Reações Adversas Solicitadas em Estudos com Adultos com Prevenar 13^® e a VIT

As frequências das reações locais em adultos com 50 a 59 anos de idade e em idosos com idade maior ou igual a de 65 anos foram similares após Prevenar 13^® ser administrado com a VIT em comparação com Prevenar 13^® administrado isolado.

Foram observadas frequências maiores em algumas reações solicitadas quando Prevenar 13^® foi administrado concomitantemente com a VIT em comparação com a VIT administrada isolada (dor de cabeça, calafrios, erupção cutânea, diminuição do apetite, dor muscular e nas juntas) ou com Prevenar 13^® administrado isolado (dor de cabeça, fadiga, calafrios, diminuição do apetite e dor nas juntas).

Outros efeitos colaterais foram observados na experiência pós-comercialização com Prevenar 13^®

• Aumento dos linfonodos (linfadenopatia) na região do local da vacinação;
• Reação anafilática / anafilactoide incluindo choque (colapso cardiovascular);
• Angioedema, eritema multiforme;
• Dermatite, urticária e/ou prurido no local da vacinação.

Por favor, converse com seu médico se tiver qualquer dúvida ou preocupação. Se qualquer reação desagradável ficar séria, ou se você perceber uma reação adversa não incluída nesta bula, por favor, informe seu médico.

Como ocorre com todas as vacinas pediátricas injetáveis, o possível risco de apneia deve ser considerado ao administrar a série de imunização primária em lactentes prematuros.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Suspensão injetável

Cartucho com 1 estojo contendo 1 seringa preenchida com 0,5 mL de suspensão injetável (dose única) e 1 agulha.

Via de administração: somente uso intramuscular.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 semanas de idade.

Cada 0,5 mL de dose intramuscular é formulada para conter 2,2 µg de sacarídeo por sorotipo 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19Fe 23F; 4,4µg de sacarídeo para o sorotipo 6B; aproximadamente 32µg de proteína CRM197 e 0,125 mg de fosfato de alumínio como adjuvante.

Excipientes: cloreto de sódio, ácido succínico, polissorbato 80 e água para injeção.

Não contém conservante.

Em geral, os eventos adversos relatados com a superdose são consistentes com aqueles relatados para doses administradas nos esquemas recomendados de Prevenar 13^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Vacinas injetáveis diferentes devem sempre ser administradas em locais de vacinação diferentes.

Lactentes e crianças de 6 semanas a 5 anos de idade

Prevenar 13^® pode ser administrado com qualquer uma das seguintes vacinas:

• Vacinas contra difteria, tétano e pertussis (DTP) ou difteria, tétano e pertussis acelular (DTPa); Haemophilus influenzae tipo b (Hib); vacina contra poliomielite inativada; hepatite A; hepatite B; vacina meningocócica C (conjugada); sarampo, caxumba e rubéola (SCR), varicela e rotavírus.

Prevenar 13^® também pode ser administrado concomitantemente em crianças entre 12-23 meses de idade com a vacina meningocócica sorogrupos A, C, W e Y polissacarídeo conjugada com toxoide tetânico.

Crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade

Não existem dados disponíveis acerca da utilização concomitante de Prevenar 13^® com outras vacinas.

Adultos com idade entre 18 a 49 Anos de Idade

Não existem dados disponíveis sobre o uso concomitante com outras vacinas.

Adultos com 50 Anos de Idade ou Mais

Prevenar 13^® pode ser administrado com a vacina inativada trivalente ou quadrivalente contra influenza (VIT ou VIQ).

A resposta do sistema imunológico para Prevenar 13^® quando administrado junto com a vacina inativada trivalente contra influenza (VIT) foi menor quando comparada à sua administração isolada. O impacto dessa alteração ainda não foi demonstrado, pois apesar de menor, a produção de anticorpos pelo sistema imune ainda apresentou-se dentro dos níveis considerados adequados para proteção.

Não foram realizados estudos para avaliar a resposta imunológica de Prevenar 13^® quando administrado concomitantemente a outras vacinas além da vacina trivalente contra influenza.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Importância da Doença para Lactentes e Crianças

S. pneumoniae é uma causa importante de morbidade e mortalidade em pessoas de todas as idades no mundo. O organismo causa infecções invasivas, como bacteremia e meningite, assim como pneumonia e infecções do trato respiratório superior, incluindo otite média e sinusite. Em crianças acima de 1 mês, S. pneumoniae é a causa mais comum de doença invasiva. Mais de 90 sorotipos diferentes de S. pneumoniae foram identificados, variando tanto na composição de seus polissacarídeos capsulares sororreativos, quanto em sua capacidade de causar doenças, sendo a maioria das doenças invasivas causadas por poucos sorotipos. As frequências relativas dos sorotipos pneumocócicos que causam doença invasiva em crianças variam geograficamente, mas permanecem notavelmente estáveis ao longo do tempo. Antes da introdução da vacina no PNI no Brasil, o sorotipo mais importante era o 14, correspondendo a 40,4% dos sorotipos causadores de doença pneumocócica invasiva (DPI) em menores de 5 anos; depois dele, em ordem decrescente de importância, estavam: 6B, 23F, 18C, 6A/6C, 19F, 19A, 3, 5, 9V, 7F, 1 e A baixa idade é um importante fator de risco para a doença pneumocócica. Considerando a distribuição proporcional de casos, em 2018, 52% dos casos de Doença Pneumocócica Invasiva em menores de 5 anos de idade, analisados no sistema de vigilância passiva brasileiro foram ocasionados pelos sorotipos 3, 6 A e 19 A, representando respectivamente 10%, 2% e 40% dos casos nesse grupo etário.

O número de casos projetados de meningite pneumocócica em crianças abaixo de 5 anos de idade anualmente no Brasil é de 1.236 casos e 364 casos de sepse pneumocócica. Adicionalmente, ocorrem nesta mesma faixa etária, anualmente, 3.122.943 casos de otite média aguda, 315.954 casos de pneumonia com diagnóstico clínico e 196.398 casos de pneumonia confirmada radiologicamente. A taxa de fatalidade estimada é de 37% podendo alcançar 46%. A idade menor de 2 anos no Brasil é responsável pela maior parte das hospitalizações devido à doença pneumocócica, 76,7%. A maior carga do custo da doença pneumocócica é devido à pneumonia pneumocócica e meningite pneumocócica. A meningite pneumocócica tem altos índices de complicações e sequelas, sendo que até 40% das crianças brasileiras evoluíram com sequela neurológica e até 60% com perda auditiva. As sequelas neurológicas abrangem paresias, perda visual, déficit intelectual, hidrocefalia, déficit psicomotor e perda auditiva. O sorotipo 6A, incluído em Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), depois do sorotipo 14, é segundo causador de meningite no país.

Embora a pneumonia geralmente não seja considerada como uma doença invasiva por si, esta pode ser acompanhada por bacteremia ou pode ser complicada por uma invasão local em um espaço normalmente estéril com empiema pleural e necrose pulmonar; estas duas manifestações invasivas de pneumonia são mais graves e acarretam taxas de morbidade e mortalidade consideravelmente maiores que a pneumonia não invasiva, mesmo entre crianças. Os novos sorotipos 3 e 19A incluídos em Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) são importantes causadores de pneumonia no Brasil. O sorotipo 3 em particular, tem sido associado à pneumonia necrotizante.

A contribuição exata de S. pneumoniae para pneumonia infantil é desconhecida, uma vez que frequentemente não é possível identificar o organismo responsável, sugerindo que as infecções pelo S. pneumoniae são subestimadas. Em estudos com crianças abaixo de 5 anos de idade com Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC), onde o diagnóstico foi tentado usando métodos sorológicos, testes de antígeno ou dados de cultura, 30% dos casos foram classificados como pneumonia bacteriana, e 70% destes (21% do total de PAC) foram considerados decorrentes de S. pneumoniae¹, fazendo com que esta seja a causa mais comum de pneumonia bacteriana neste grupo etário. Crianças que frequentam creches e escolas apresentam maior risco para DPI, assim como indivíduos imunocomprometidos com neutropenia, asplenia, doença falciforme, distúrbios do complemento e da imunidade humoral, infecções pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença crônica subjacente.

Os dados do sistema de vigilância passiva para Doença Pneumocócica Invasiva (DPI) no Brasil, mostram aumento da circulação do sorotipo 19A nos últimos anos. Em 2018, o sorotipo 19A correspondeu a 40% dos casos isolados de DPIs em menores de 5 anos de idade, com o maior número de casos registrados na população entre 24 e 59 meses de vida (52% dos casos). Em 2006 esse sorotipo correspondia a menos de 3% das cepas isoladas no sistema de vigilância.

Esse sorotipo tem demonstrado ainda a capacidade de albergar genes de resistência aos antibióticos, especialmente relacionado ao complexo clonal 320. De acordo com um estudo epidemiológico realizado em São Paulo em 2018, o percentual de amostras resistentes à penicilina, eritromicina e à múltiplos antimicrobianos aumentou devido à expansão do complexo clonal 320, de 8,6% no período de 2005 a 2009 para 56,1% entre 2011 e 2015, e 66,5% no biênio 2016-2017.

O Streptococcus pneumoniae também é uma causa importante de doença não invasiva em crianças, particularmente de otite média aguda (OMA). A otite média aguda (OMA) é uma doença infantil comum, afetando aproximadamente 50% das crianças no primeiro ano de vida e, aos 3 anos de idade, aproximadamente 71% das crianças terão tido pelo menos um episódio da doença. No Brasil estima-se que ocorram 3.122.943 casos de otites médias agudas anualmente. Complicações de OMA incluem efusão persistente no ouvido médio, otite média crônica, perda de audição transitória ou retardo da fala e, se permanecer não tratada, pode levar a doenças mais sérias como mastoidite e meningite. S. pneumoniae é uma causa importante de OMA. É o patógeno bacteriano mais comumente isolado do fluido do ouvido médio, identificado em 20% a 40% de culturas de fluido de ouvido médio em OMA. A otite média pneumocócica está associada a maiores taxas de febre e tem menor probabilidade de ceder espontaneamente que OMA decorrente de H. influenzae não tipável ou M. catarrhalis.

O Streptococcus pneumoniae também é capaz de colonizar a orofaringe de pessoas saudáveis. No Brasil, dados recentes mostram colonização de orofaringe em 57,6% das crianças e 25,9% delas eram colonizadas com cepas não susceptíveis a penicilina. Os sorotipos mais frequentemente encontrados foram 14, 23F, 19A, 6A, 6B e 19F, todos incluídos em Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada). A colonização em nasofaringe é normalmente um pré-requisito para o desenvolvimento na infecção pneumocócica de mucosa ou invasiva, ocupando um papel fundamental na disseminação da bactéria. A possibilidade da redução do estado de portador em nasofaringe pela vacinação pode quebrar a cadeia de transmissão propiciando a imunidade coletiva ou de rebanho e a diminuição da doença pneumocócica em indivíduos não vacinados. A redução do estado de portador nos pacientes vacinados com Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) com consequente efeito em população não vacinada já foi evidenciado em alguns países do mundo onde a vacinação das crianças foi realizada em massa com Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada).

O Streptococcus pneumoniae também é uma bactéria frequentemente associada à resistência bacteriana, principalmente as cepas isoladas em sítio meníngeo. Dados brasileiros demonstram que os sorotipos 6A/6C, 6B, 9V, 14, 19A, 19F, 23F, todos incluídos em Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), foram não susceptíveis a penicilina em menores de 5 anos.

Importância da Doença para Adultos

O Streptococcus pneumoniae é um ameaça significativa à saúde mundial. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que, a cada ano, 1,6 milhão de pessoas morrem de doença pneumocócica, das quais 600.000 a 800.000 são adultos. A doença pneumocócica pode ser classificada pelo grau de invasão bacteriana, o que pode predizer complicações e mortalidade. A doença pneumocócica invasiva (DPI) é definida pelo isolamento do pneumococo de um local normalmente estéril, como sangue, fluido cérebro-espinhal, fluido pleural ou fluido peritoneal. Em adultos, as apresentações clínicas mais importantes de DPI são meningite, bacteremia ou pneumonia bacterêmica. A pneumonia sem bacteremia é a manifestação séria mais comum de doença pneumocócica não invasiva.

Adultos acima de 50 anos de idade, especialmente aqueles com mais de 65 anos de idade, correm maior risco de desenvolver infecções pneumocócicas e estão mais propensos a desenvolver DPI, com sua mortalidade, morbidade e complicações associadas aumentadas. Fatores de risco adicionais para doença pneumocócica grave incluem circunstâncias de vida e condições médicas subjacentes que também podem estar relacionadas a adultos mais jovens de, por exemplo, 18 anos de idade ou mais. As condições de vida podem aumentar o risco individual de doença pneumocócica, especialmente morar em casas de repouso ou outras instalações de cuidados com a saúde em longo prazo. Condições médicas de risco significativo incluem: imunodeficiência congênita ou adquirida; doença falciforme; asplenia; infecção pelo vírus da imunodeficiência humana/síndrome da imunodeficiência adquirida (HIV/AIDS); doenças hematológicas malignas, doenças crônicas cardíacas, pulmonares (incluindo asma), renais ou hepáticas; câncer; fístula de fluido cérebro-espinhal; diabetes; alcoolismo crônico ou tabagismo; transplante de órgão ou células hematopoiéticas; e implantes cocleares.

Entre os pacientes hospitalizados nos Estados Unidos, a taxa de mortalidade de todos os casos de DPI permanece alta (12% - 16%) e é muito mais alta em muitos subgrupos incluindo pacientes com idade avançada, comorbidades, complicações de DPI e internação em unidades de terapia intensiva (UTIs). Apesar dos avanços na ciência médica nas últimas décadas, houve pouca alteração nas taxas de mortalidade desde a introdução da penicilina.

A incidência relatada de DPI em escala mundial varia de 45 a 90 por 100.000. Antes da introdução da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) em Programas de Imunização Nacional (PIN), a incidência de DPI em canadenses adultos com 65 anos de idade ou mais variava de 16 a 31 por 100.000, enquanto que para moradores dos EUA na mesma faixa etária a incidência de DPI variava de 60 a 65 por 100.000 (com taxas de 190/100.000 documentadas entre membros da Tribo Navajo). A incidência de DPI em idosos europeus com idade semelhante variava de 41 na Suécia a 66 por 100.000 na Dinamarca, com uma taxa especialmente alta documentada nos grupos de pessoas com mais de 65 anos de idade, por exemplo, nos Países Baixos ou no Reino Unido.

Nos Estados Unidos, foi notada uma diminuição da doença em adultos após o início da vacinação em crianças, presumidamente devido à redução da colonização pneumocócica em lactentes e da contaminação de adultos suscetíveis (imunidade coletiva). No entanto, a incidência de DPI em adultos, especialmente os de mais idade, tem permanecido alta, variando de 23 por 100.000 a 29,4 por 100.000. Embora a estimativa de incidência entre adultos com menos de 65 anos de idade seja mais baixa do que aquela entre aqueles com mais de 65 anos, a DPI representa um importante problema de saúde pública também entre os adultos mais jovens.

A pneumonia é uma das doenças infecciosas mais comuns e é a apresentação clínica mais comum de doenças pneumocócicas em adultos. S. pneumoniae é a causa mais frequente de PAC e estima-se que seja responsável por cerca de 30% de todos os casos de PAC em adultos que exigem hospitalização em países desenvolvidos. É difícil determinar a incidência de pneumonia não bacterêmica causada por S. pneumoniae, porque o agente patogênico não é identificado na maioria dos casos. Nos Estados Unidos, durante o ano de 2006, foram relatadas mais de 4 milhões de casos de pneumonia em adultos devido a todas as causas. Na Europa, as taxas de PAC variam conforme o país, o grupo etário e as características estudadas. Foram observadas taxas mais altas de PAC no mundo em desenvolvimento, dentro de grupos genéticos específicos, em populações com menor condição socioeconômica e em grupos com menos acesso a assistência médica. A mortalidade da PAC por todas as causas varia de 5% a 15%, e a PAC contribui em proporção significativa para internações em UTI.

Pacientes com pneumonia causada por S. pneumoniae tendem a apresentar uma enfermidade mais grave, incluindo uma maior probabilidade de bacteremia, hospitalização por um maior período, maior necessidade de terapia intensiva e maior mortalidade. No caso de DPI, o risco de contrair pneumonia pneumocócica aumenta com a idade a partir dos 50 anos e atinge o nível mais alto em indivíduos com ≥ 65 anos de idade. O risco aumenta também em casos de condições clínicas crônicas subjacentes, especificamente nos casos de asplenia anatômica ou funcional, diabetes mellitus, asma e doença cardiovascular, pulmonar, renal ou hepática crônica, e atinge o nível mais alto em indivíduos imunossuprimidos, como aqueles com doenças hematológicas malignas ou infectados por HIV.

Ao passo em que fatores relacionados ao hospedeiro, como idade e condições de comorbidade, contribuem para a probabilidade de DPI e evolução ruim, tem havido um crescente reconhecimento de que a virulência do patógeno e a resistência aos antibióticos exercem um papel importante. Embora tenham sido identificados mais de 90 sorotipos diferentes de S. pneumoniae, a doença em seres humanos é causada por um grupo relativamente pequeno de sorotipos que possuem fatores de virulência pouco definidos que lhes permitem causar a doença. De acordo com uma meta-análise das evoluções da doença com sorotipos específicos para pacientes com pneumonia, os sorotipos 3, 6A, 6B, 9N e 19F foram estatística e significativamente associados com o aumento da mortalidade quando comparados com o sorotipo 14, utilizado como referência. Para os sorotipos 19A e 23F, houve uma tendência com relação ao aumento da mortalidade que não alcançou significância estatística. Apesar de algumas variações regionais na taxa e na mortalidade, essas observações pareceram ser uma característica relativamente estável do sorotipo e pareceram ser independentes da resistência aos antibióticos.

A resistência aos antibióticos aumenta a dificuldade do tratamento inicial eficaz de alguns sorotipos de S. pneumoniae. A despeito da grande variabilidade geográfica da distribuição de sorotipos e prevalência de resistência aos antibióticos, os sorotipos 6A, 6B, 9V, 14, 15A, 19F, 19A e 23F foram os mais propensos a demonstrar resistência tanto a penicilina quanto a eritromicina.

Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) proporciona uma resposta imunológica contra cepas prevalentes de S. pneumoniae, incluindo aquelas mais propensas a causar doença, que sejam resistentes a antibióticos e resultem em evoluções ruins.

Tabela 1: Mortalidade e Resistência de Sorotipos Selecionados em Adultos
Sorotipo	3	6A	6B	9N	9V	14	15A	19A	19F	23F
Mortalidade	+	+	+	+				+/-	+	+/-
Resistência		+	+	+		+	+	+	+	+

Estudos Clínicos sobre a Imunogenicidade da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em Lactentes e Crianças

A Organização Mundial de Saúde (OMS) recomendou uma concentração de anticorpos anti-polissacarídeos capsulares de 0,35 μg/mL, medidos 1 mês após o esquema primário em lactentes como única concentração de referência de anticorpos para estimar a eficácia de novas vacinas pneumocócicas conjugadas contra DPI. Esta recomendação é baseada em grande parte na correlação observada entre imunogenicidade e eficácia para DPI em 3 estudos controlados com placebo com a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) ou a vacina investigacional 9-valente de polissacarídeos também conjugados à proteína transportadora CRM₁₉₇. Esta concentração de referência é aplicável apenas em base populacional e não pode ser usada para prever a proteção contra DPI em uma base individual.³⁰

Resposta imunológica após uma série primária de três doses em lactentes até 6 meses de idade

Estudos clínicos foram conduzidos em vários países europeus, Canadá e EUA usando uma variedade de esquemas de vacinação primária. A porcentagem de lactentes até 6 meses obtendo concentrações de anticorpos IgG antipolissacarídeo capsular pneumocócico ≥ 0,35 μg/mL 1 mês após a série de 3 doses primárias nos estudos representativos é apresentada abaixo (Tabela 2).

Tabela 2: Porcentagem de indivíduos com concentrações de anticorpos IgG anti-polissacarídeos capsulares pneumocócicos ≥ 0,35 μg/mL 1 mês após a série em lactentes até 6 meses de idade
Sorotipo	2, 3, 4 meses Alemanha	2, 3, 4 meses Polônia	2, 4, 6 meses Espanha	2, 4, 6 meses EUA	2, 4, 6 meses EUA Lote 1	2, 4, 6 meses EUA Lote 2	2, 4, 6 meses EUA Lote 3	2, 4, 6 meses Canadá
-	N=282-285	N=106-128	N=261-273	N=249-25	N=387- 399	N=398-413	N=387-404	N=272-277
1	96,1	93,0	99,3	95,6	98,5	97,8	97,0	95,7
3	98,2	93,7	90,3	63,5	79,1	68,5	72,4	79,6
4	98,2	97,7	98,9	94,4	98,5	97,6	95,5	97,1
5	93,0	90,6	97,3	89,7	94,4	94,2	90,3	87,0
6A	91,9	85,2	97,4	96,0	98,2	98,1	95,5	96,4
6B	77,5	77,3	98,5	87,3	94,4	94,9	89,5	93,1
7F	98,6	100,0	100,0	98,4	99,7	99,8	99,0	98,6
9V	98,6	98,4	99,3	90,5	96,5	95,4	95,5	95,3
14	98,9	92,9	97,4	97,6	98,2	99,2	99,0	98,2
18C	97,2	96,1	98,1	96,8	98,0	97,8	95,8	96,4
19A	99,3	99,2	99,6	98,4	98,7	98,1	99,0	97,8
19F	95,8	98,4	99,3	98,0	99,2	97,8	97,5	98,5
23F	88,7	82,8	94,6	90,5	87,2	91,2	88,1	90,2

Nos que receberam Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), foi demonstrado que o anticorpo IgG de ligação anti-polissacarídeo para cada um dos 13 sorotipos apresentava relação antibacteriana funcional de opsonofagocitose (anticorpo biologicamente ativo). Estudos clínicos também demonstraram que a resposta ao Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foi não inferior a da vacina pneumocócica 7-valente conjugada para todos os 13 sorotipos usando um conjunto de critérios pré-definidos de não inferioridade imunológica. As respostas imunes obtidas por Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) aos 6 sorotipos adicionais foram quantitativamente maiores, para os anticorpos de ligação anti-polissacarídeo e para os anticorpos opsonofagocitários, quando comparados as respostas obtidas pela vacina pneumocócica 7-valente (conjugada).

Nos estudos de não inferioridade, a porcentagem de indivíduos com concentrações de anticorpos IgG anti-polissacarídeo capsular pneumocócico > 0,35 µg/mL após o esquema primário abaixo de 6 meses no estudo 006 foi de 88,7% (sorotipo 23F) a 99,3% (19A), exceto o sorotipo 6B que foi de 77,5%, e no estudo 004 foi de 87,3% (6B) a 98,4% (7F e 19A), exceto o sorotipo 3 que foi de 63,5%. Em relação às respostas opsonofagocitárias (OPA), a porcentagem de indivíduos com títulos de anticorpos > 1:8 no estudo 006 foi de 93% (sorotipo 3) a 100% (4, 7F, 9V, 14, 18C, 19A) e no estudo 004 foi de 90,4% (19F) a 100% (6A, 7F, 9V, 14, 18C).

O critério de não inferioridade da porcentagem de indivíduos com concentrações de anticorpos IgG antipolissacarídeo capsular pneumocócico (ELISA) > 0,35 µg/mL não foi alcançado para os sorotipos 6B, 9V e 3 no estudo 004 e para o sorotipo 6B no estudo 006. Entretanto, a resposta é considerada satisfatória porque é alcançado o critério de não inferioridade da porcentagem de indivíduos com títulos de anticorpos opsonofagocitários (OPA) > 1:8 para estes sorotipos. Adicionalmente, a memória imunológica também foi demonstrada para estes 3 sorotipos. Como conclusão, analisando o conjunto de dados, espera-se que a resposta imunológica seja satisfatória.

Respostas imunológicas após uma série primária de duas doses

A imunogenicidade após duas doses em lactentes até 6 meses de idade foi documentada em dois estudos. A proporção destes lactentes obtendo concentração IgG anti-polissacarídeo capsular pneumocócico ≥ 0,35 μg/mL um mês após a segunda dose variou de 79,6% a 98,5% entre 11 dos 13 sorotipos da vacina. Proporções menores destes lactentes obtiveram este limiar de concentração de anticorpos para o sorotipo 6B (40,2 % a 58,4%) e 23F (66,7% a 68,6%). Em comparação à série de três doses a lactentes até 6 meses, as Concentrações Geométricas Médias (CGMs) de IgG anti-polissacarídeo capsular pneumocócico foram mais baixas após uma série de duas doses em lactentes até 6 meses para a maioria dos sorotipos. A eficácia clínica de uma série primária de duas doses contra otite média aguda ou pneumonia não foi estabelecida.

Após o esquema primário de 2 doses, antes dos 6 meses de vida, a resposta imune foi globalmente menor que após 3 doses. A resposta aos sorotipos 6B e 23F foi menor que as dos demais sorotipos, apesar de manter-se alta para a maioria dos sorotipos; este achado pode significar um maior risco à infecções por estes sorotipos (6B e 23F) quando comparada ao esquema de 3 doses.

Veja na Tabela 3 os resultados de imunogenicidade para cada sorotipo da vacina.

Tabela 3: Porcentagem de indivíduos com concentrações de anticorpos IgG anti-polissacarídeo capsular pneumocócico >0,35 µg/mL após 2 doses em lactentes até 6 meses de idade

Sorotipo	Esquema de Vacinação
	Estudo 007: 2 e 4 meses N=107-111 Reino Unido	Estudo 500: 3 e 5 meses N= 258-264 Espanha
1	97,2	96,6
3	86	92,8
4	95,3	96,6
5	89,3	91,6
6A	79,2	86,5
6B	40,2	58,4
7F	94,4	98,5
9V	85,6	94,7
14	92,5	94,2
18C	92,8	92,4
19A	92,7	98,5
19F	93,6	95,1
23F	66,7	95,1

Respostas de reforço após esquemas primários de 2 doses e 3 doses

As concentrações de anticorpos após a dose de reforço foram maiores para 12 sorotipos, quando comparadas a concentração de anticorpos obtida após a série primária em lactentes até 6 meses de idade, o que é condizente com uma preparação adequada do sistema imune (indução de memória imunológica). Para o sorotipo 3, as concentrações de anticorpos após a série primária nestes lactentes e após a dose de reforço foram semelhantes. A capacidade de produção de anticorpos pela dose de reforço após séries primárias de 2 ou 3 doses em lactentes até 6 meses foram comparáveis para todos os 13 sorotipos da vacina.

Para crianças entre 7 meses e 5 anos de idade, esquemas de imunização apropriados para a idade resultaram em níveis de respostas de anticorpos IgG anti-polissacarídeo capsular a cada um dos 13 sorotipos que são no mínimo comparáveis às observadas nas séries primárias de 3 doses em lactentes.

Veja na Tabela 4 os resultados de imunogenicidade para cada sorotipo da vacina.

Tabela 4: Porcentagem de indivíduos com concentrações de anticorpos IgG anti-polissacarídeo capsular pneumocócico ≥ 0,35 μg/mL após a dose de reforço

Esquema Primário	3 doses		2 doses
	2, 3, 4 meses estudo 6096A1-006 Alemanha N=251-278	2, 4, 6 meses estudo 6096A1-004 EUA N=220-236	2 e 4 meses estudo 007 Reino Unido N=107-111	3 e 5 meses estudo 500 Espanha N=235-245
Sorotipo
1	98,9	100	100	99,6
3	91,0	90,5	88,2	93,9
4	99,3	99,1	99	100
5	100	99,6	100	100
6A/6C	98,2	100	98	99,6
6B	99,3	99,6	98	100
7F	98,9	99,6	100	99,6
9V	100	99,1	98	100
14	98,9	98,7	100	99,6
18C	99,6	98,7	97,1	99,2
19A	100	100	100	100
19F	98,6	100	98,1	98,8
23F	98,2	99,6	98,1	99,2

Respostas de reforço à Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) após uma série primária de 3 doses em lactentes até 6 meses de idade com a vacina pneumocócica 7-valente ou 13-valente (conjugada)

Em um estudo randomizado, duplo-cego e ativo-controlado realizado na França (6096A1-008), lactentes até 6 meses foram designados aleatoriamente em 3 grupos em uma proporção de 2:1:1: (1) Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) aos 2, 3, 4 e 12 meses ou (2) vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) aos 2, 3, 4 meses seguida de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) aos 12 meses ou (3) vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) aos 2, 3, 4 e 12 meses. As CGMs de anticorpos IgG antipolissacarídeo capsular para cada um dos 13 sorotipos nos 3 grupos estão apresentadas na Tabela 5. As CGMs para os sete sorotipos da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) não foram diferentes nos 3 grupos. Apesar de as CGMs para os 6 sorotipos adicionais nos lactentes que receberam a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) / Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) terem sido inferiores àquelas observadas no regime de quatro doses de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (exceto para o sorotipo 3), elas foram no mínimo comparáveis as taxas das séries primárias de 3 doses em lactentes dos estudos 6096A1-004 e 6096A1-3005. Tal comparação com as respostas das séries de lactentes é semelhante ao que foi estabelecido com a vacina pneumocócica 7-valente conjugada para definir os esquemas de imunização em lactentes acima de 6 anos e crianças.

Tabela 5: Concentrações geométricas médias (GMCs) de anticorpos IgG anti-polissacarídeo capsular pneumocócico (µg/mL) 1 mês após a dose de reforço em crianças que receberam esquema primário até 6 meses de idade

Sorotipo	13v/13v (6096A1-008) N=233-236	7v/13v (6096A1-008) N=108-113	7v/7v (6096A1-008) N=111-127	13v (6096A1-004) N=249-252	13v (6096A1-3005) N=1172-1213
1	4,08	1,83	0,04	2,03	1,78
3	0,99	1,32	0,10	0,49	0,56
4	4,20	4,04	4,85	1,31	1,46
5	3,30	1,14	0,53	1,33	1,24
6A	6,14	2,60	1,54	2,19	2,21
6B	8,99	10,33	9,63	2,10	2,51
7F	4,52	3,71	0,05	2,57	2,57
9V	2,59	2,29	3,24	0,98	1,09
14	9,52	7,81	10,83	4,74	5,09
18C	2,30	2,43	2,81	1,37	1,37
19A	9,50	5,33	3,98	2,07	1,91
19F	5,18	3,73	4,11	1,85	2,15
23F	3,01	3,12	3,69	1,33	1,18

Lactentes prematuros

A segurança e a imunogenicidade de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrado aos dois, três, quatro e doze meses foram avaliadas em 100 lactentes prematuros (Idade Gestacional Estimada [IGE] média, 31 semanas; faixa de variação, 26 a 36 semanas) e comparadas com as encontradas em 100 lactentes nascidos a termo (IGE média, 39 semanas; faixa de variação, 37 a 42 semanas). Mais de 85% dos indivíduos do grupo de prematuros da população em que era possível avaliar a imunogenicidade alcançaram uma concentração de anticorpos IgG de ligação antipolissacarídeo pneumocócico ≥ 0,35 µg /mL, um mês após o esquema vacinal para lactentes para todos os sorotipos, exceto os sorotipos 5 (71,7%), 6A (82,7%) e 6B (72,7%) no grupo de prematuros. Para estes três sorotipos, a proporção de respondedores entre os lactentes prematuros foi significativamente menor do que entre os lactentes a termo. Um mês após a dose para crianças, evidências de resposta à vacina foram observadas, já que cada grupo da população de crianças em que era possível avaliar a imunogenicidade alcançou o mesmo limiar de concentração de anticorpos, > 97%, exceto para o sorotipo 3 (70,6% dos lactentes prematuros e 79,3% dos lactentes a termo). De modo geral, as CGMs de IgG específicas para os sorotipos foram mais baixas nos lactentes prematuros do que nos lactentes a termo.

Lactentes acima de 6 meses e crianças não vacinadas previamente

Em um estudo aberto da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) realizado na Polônia (3002), crianças entre 7 e 11 meses de idade, 12 e 23 meses, e ≥ 24 meses até 5 anos de idade (antes do 6º aniversário) sem exposição anterior à vacina pneumocócica conjugada, receberam 3, 2 ou 1 dose da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) de acordo com os esquemas adequados à idade. As concentrações séricas de IgG foram medidas um mês após a dose final em cada grupo etário e os dados são apresentados na Tabela 6.

Tais esquemas de imunização adequados à idade resultam em níveis de respostas de anticorpos IgG antipolissacarídeo capsular para cada um dos 13 sorotipos que foram no mínimo comparáveis com aqueles de um esquema primário de três doses em lactentes.

Tabela 6: Concentrações geométricas médias de anticorpos IgG anti-polissacarídeo capsular pneumocócico (µg/mL) um mês após o término do esquema adequado para cada grupo etário (no estudo 6096A1-3002)

Sorotipo	7 a 11 meses de idade (N=83-84)	12 a 23 meses de idade (N=104-110)	≥ 24 meses a 5 anos de idade (N=135-152)
1	2,88	2,74	1,78
3	1,94	1,86	1,42
4	3,63	4,28	3,37
5	2,85	2,16	2,33
6A	3,72	2,62	2,96
6B	4,77	3,38	3,41
7F	5,30	5,99	4,92
9V	2,56	3,08	2,67
14	8,04	6,45	2,24
18C	2,77	3,71	2,56
19A	4,77	4,94	6,03
19F	2,88	3,07	2,53
23F	2,16	1,98	1,55

Administração simultânea com outras vacinas em lactentes e crianças

Nos estudos 6096A1-004, 6096A1-3005 e 6096A1-3008, as vacinas pediátricas de rotina foram administradas na mesma visita que a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada). As respostas imunológicas aos antígenos das vacinas concomitantes selecionadas foram comparadas nos lactentes que receberam a vacina pneumocócica 7- valente (conjugada) e a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada). A proporção de respondedores nos níveis de anticorpos previamente especificados é apresentada na Tabela 7. As respostas a todos os antígenos nos lactentes que receberam a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foram semelhantes àquelas dos que receberam a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) e estiveram de acordo com os critérios formais de não inferioridade.

As respostas de varicela conforme medidas por um kit ELISA comercial de células completas, desenvolvido para detectar a imunidade após a infecção natural, foram baixas em ambos os grupos, mas não se observou evidências de interferência com a resposta imunológica da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrada de forma concomitante.

Tabela 7: Indivíduos que atingiram um nível previamente especificado de anticorpos para antígenos de vacinas concomitantes

Nome da vacina/Antígeno da vacina (Nível previamente especificado de anticorpos)	Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) % Respondedores (na /Nb)	vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) % Respondedores (na /Nb)
Respostas ao Pediarix (DTaP-IPV-HepB) após a série de três doses em lactentes
Dip (≥ 0,1 IU/mL)	95,7 (223/233)	96,1 (221/230)
Tet (≥ 0,1 IU/mL)	98,4 (181/184)	98,5 (193/196)
TP ≥ 16,5 EU/mL	94,1 (225/239)	95,0 (228/240)
FHA ≥ 40,5 EU/mL	96,7 (231/239)	95,0 (228/240)
PRN ≥ 26 EU/mL	93,7 (224/239)	95,8 (230/240)
Polio Tipo 1 (título ≥ 1:8)	100,0 (183/183)	100,0 (187/187)
Polio Tipo 2 (título ≥ 1:8)	98,9 (181/183)	99,5 (186/187)
Polio Tipo 3 (título ≥ 1:8)	100,0 (182/182)	99,5 (186/187)
HBV ≥ 10,0 mIU/mL	100,0 (153/153)	100,0 (173/173)
Respostas ao ActHIB (PRP) após a série em lactentes
Hib (PRP)	97,9 (232/237)	97,8 (225/230)
Hib (PRP) (≥ 1,0 µg/mL)	77,6 (184/237)	78,3 (180/230)
Respostas ao Pentacel (DTaP-IPV-Hib) após a série em lactentes
Hib (PRP) (≥ 0,15 µg/mL)	97,8 (266/272)	99,6 (265/266)
Hib (PRP) (≥ 1,0 µg/mL)	81,6 (222/272)	84,6 (225/266)
TP ≥ 12,0 EU/mL	98,6 (278/282)	96,0 (266/277)
FHA ≥ 20,0 EU/mL	99,3 (281/283)	95,7 (266/278)
PRN ≥ 7,0 EU/mL	96,8 (274/283)	96,0 (266/277)
FIM ≥ 4,0 EU/mL	93,6 (264/282)	95,3 (262/275)
Respostas ao PedvaxHIB (PRP-OMP) em 12 a 15 meses após a série em lactentes com ActHIB
Hib (PRP) (≥ 0,15 µg/mL)	100,0 (230/230)	100,0 (214/214)
Hib (PRP) (≥ 1,0 µg/mL)	90,4 (208/230)	92,1 (197/214)
Respostas ao ProQuad (MMR-Varicella) em 12 a 15 meses
Sarampo (≥ 1,10 I.V.)	96,4 (213/221)	97,1 (204/210)
Caxumba (≥ 1,10 I.V.)	76,5 (169/221)	72,9 (153/210)
Rubéola (≥ 15 IU/mL)	91,9 (192/209)	90,7 (185/204)
Varicela (≥ 1,09 I.V.)	26,7 (59/221)	21,9 (46/210)

^a Número de indivíduos que atingiram o nível de anticorpos previamente especificado.
^b Número de indivíduos de pesquisa na população avaliável de imunogenicidade.

Crianças e adolescentes de 5 a 17 anos de idade

Apesar da doença pneumocócica ter maior incidência em extremos de idade, há um risco mais importante no grupo de 6 a 17 anos, atribuídos aos paciente com asma, anemia falciforme ou imunocomprometidos onde a doença pode ser 50 vezes mais frequente do que naquelas crianças do mesmo grupo etário sem essas condições, chegando a incidências de 5.000 a 9.000/100.000 habitantes.

No estudo 6096A1-3011, conduzido nos EUA, tanto nas crianças de 5 a <10 anos de idade anteriormente vacinadas com, no mínimo, 1 dose de vacina pneumocócica 7-valente conjugada, quanto nas crianças de 6 meses a 9 anos e os adolescentes de 10 a 17 anos que nunca haviam recebido vacina anti-pneumocócica, 1 dose de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) induziu respostas imunológicas para todos os 13 sorotipos.

Em crianças de 5 a < 10 anos de idade, as concentrações séricas de IgG para os 7 sorotipos comuns entre as vacinas, 1 mês após a administração de uma única dose de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (estudo 6096A1-3011) foram não inferiores (isto é, o limite inferior do IC 95% de dois lados para o GMR de >0,5) aos induzidos pela quarta dose da pneumocócica 7-valente conjugada entre 12 a 15 meses de idade (estudo 6096A1-3005). Além disso, as concentrações de IgG induzidas por uma única dose de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) para os 6 sorotipos adicionais em crianças de 5 a <10 anos de idade foram não inferiores às induzidas pela quarta dose de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) entre 12 a 15 meses de idade (estudo 6096A1-3005) conforme mostrado nas Tabelas 8 e 9.

Tabela 8: Comparação das Concentrações geométricas médias de anticorpos IgG anti-polissacarídeo capsular pneumocócico (µg/mL) para os 7 sorotipos comuns após uma única dose de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (estudo 6096A1-3011) em relação à vacina pneumocócica 7-valente conjugada após a quarta dose (estudo 6096A1- 3005)^a

Grupo da vacina (conforme registrado/randomizado)
-	Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) 5 a <10 anos de idade (estudo 6096A1-3011)			Vacina pneumocócica 7-valente conjugada 12 a 15 meses de idade(estudo 6096A1-3005)
Sorotipo	nb	GMCc	(IC 95%d)	nb	GMCc	(IC 95%d)	Taxae	(IC 95%f)
Comum	-
4	169	8,45	(7,24, 9,87)	173	2,79	(2,45, 3,18)	3,03	(2,48, 3,71)
6B	171	53,56	(45,48, 63,07)	173	9,47	(8,26, 10,86)	5,66	(4,57, 6,99)
9V	171	9,51	(8,38, 10,78)	173	1,97	(1,77, 2,19)	4,83	(4,10, 5,70)
14	169	29,36	(24,78, 34,78)	173	8,19	(7,31, 9,18)	3,58	(2,93, 4,39)
18C	171	8,23	(7,13, 9,51)	173	2,33	(2,05, 2,65)	3,53	(2,91, 4,29)
19F	171	17,58	(14,95, 20,67)	173	3,31	(2,87, 3,81)	5,31	(4,29, 6,58)
23F	169	11,26	(9,79, 12,95)	173	4,49	(3,86, 5,23)	2,51	(2,04, 3,08)

^a População de imunogenicidade avaliável.
^b n = Número de indivíduos com uma determinada concentração de anticorpos para o sorotipo específico.
^c As concentrações geométricas médias (GMCs) foram calculadas usando todos os indivíduos com os dados disponíveis para a coleta de sangue especificada. GMCs após a quarta dose de vacina pneumocócica 7-valente conjugada (estudo 6096A1-3005).
^d Intervalos de confiança (ICs) são transformações de um intervalo de confiança com base na distribuição t de Student para média logarítmica das concentrações.
^e Taxa de GMCs: Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (estudo 6096A1-3011) para vacina pneumocócica 7-valente conjugada (estudo 6096A1-3005).
^f ICs para a taxa são transformações de um intervalo de confiança baseada na distribuição do t de Student para a diferença média dos logaritmos das medidas (Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (estudo 6096A1-3011) – vacina pneumocócica 7-valente conjugada (estudo 6096A1-3005)).

Nota: Testes clínicos. Números NCT: (estudo 6096A1-3011) NCT00761631, (estudo 6096A1-3005) NCT00444457.

Tabela 9: Comparação das Concentrações geométricas médias de anticorpos IgG anti-polissacarídeo capsular pneumocócico (µg/mL) para 6 sorotipos adicionais após uma única dose de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (estudo 6096A1-3011) em relação a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) após a quarta dose (estudo 6096A1-3005)^a

Grupo de vacina (conforme registrado/randomizado)
-	Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (5 a <10 anos) (estudo 6096A1-3011)			Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (12 a 15 meses) (estudo 6096A1-3005)
Sorotipo	nb	GMCc	(IC 95%c)	nb	GMCc	(IC 95%d)	Taxae	(IC 95%f)
Adicional
1	171	3,57	(3,05, 4,18)	1068	2,90	(2,75, 3,05)	1,23	(1,07, 1,42)
3	171	2,38	(2,07, 2,74)	1065	0,75	(0,72, 0,79)	3,17	(2,78, 3,62)
5	171	5,52	(4,82, 6,32)	1068	2,85	(2,72, 2,98)	1,94	(1,71, 2,20)
6A	169	21,51	(18,15, 25,51)	1063	7,11	(6,78, 7,46)	3,03	(2,64, 3,47)
7F	170	6,24	(5,49, 7,08)	1067	4,39	(4,18, 4,61)	1,42	(1,24, 1,62)
19A	170	17,18	(15,01, 19,67)	1056	8,44	(8,05, 8,86)	2,03	(1,78, 2,32)

^a População de imunogenicidade avaliável.
^b n = Número de indivíduos com uma determinada concentração de anticorpos para o sorotipo específico.
^c As concentrações de média geométrica (GMCs) foram calculadas usando todos os indivíduos com os dados disponíveis para a coleta de sangue especificada. GMCs após a quarta dose para Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (estudo 6096A1- 3005).
^d Intervalos de confiança (ICs) são transformações de um intervalo de confiança com base na distribuição t de Student para média logarítmica das concentrações.
^e Taxa de GMCs: Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (estudo 6096A1-3011) para Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (estudo 6096A1-3005).
^f ICs para a taxa são transformações de um intervalo de confiança baseada na distribuição t de Student para a diferença média dos logaritmos das medidas (Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (estudo 6096A1-3011) – Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (estudo 6096A1-3005).

Nota: Testes clínicos. Números NCT: (estudo 6096A1-3011) NCT00761631, (estudo 6096A1-3005) NCT00444457.

Em crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade, GMTs de OPA 1 mês após a vacinação foram não inferiores (isto é, o limite inferior do IC 95% de dois lados para o GMR de >0,5) aos GMTs de OPA no grupo de 5 a <10 anos de idade para 12 dos 13 sorotipos (exceto sorotipo 3), conforme mostrado na tabela 10.

Tabela 10: Comparação de GMTs de OPA pneumocócicos após a vacinação, Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (10-17 anos) e Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (5 a <10 anos de idade) no estudo 6096A1-3011

Grupo de vacina
-	Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (10-17 anos)			Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (5 a <10 anos de idade)			-
Sorotipo	nb	GMTc	(IC 95%d)	nb	GMTc	(IC 95%d)	Taxae	(IC 95%f)
Comum
4	188	6912	(6101,2, 7831,4)	181	4629	(4017,2, 5334,3)	1,5	(1,24, 1,80)
6B	183	14224	(12316,4, 16427,3)	178	14996	(13164,1, 17083,1)	0,9	(0,78, 1,15)
9V	186	4485	(4001,1, 5027,5)	180	4733	(4203,3, 5328,4)	0,9	(0,80, 1,12)
14	187	6894	(6028,3, 7884,0)	176	4759	(4120,4, 5497,0)	1,4	(1,19, 1,76)
18C	182	6263	(5436,4, 7215,1)	175	8815	(7738,2, 10041,0)	0,7	(0,59, 0,86)
19F	184	2280	(1949,4, 2667,6)	178	1559	(1293,3, 1878,9)	1,5	(1,15, 1,86)
23F	187	3808	(3354,7, 4322,6)	176	3245	(2818,8, 3735,5	1,2	(0,97, 1,42)
Adicional
1	189	319	(271,2, 376,0)	179	187	(160,4, 218,6)	1,7	(1,36, 2,13)
2	181	114	(100,4, 129,4)	178	202	(180,9, 226,3)	0,6	(0,48, 0,67)
5	183	336	(270,3, 417,6)	178	491	(426,3, 565,3)	0,7	(0,53, 0,89)
6A	182	9928	(8457,0, 11654,8)	178	7514	(6350,8, 8890,7)	1,3	(1,05, 1,67)
7F	185	6584	(5829,4, 7435,5)	178	10334	(9099,0, 11736,8)	0,6	(0,53, 0,76)
19A	187	1276	(1131,7, 1439,0)	180	1180	(1047,5, 1329,4)	1,1	(0,91, 1,28)

^a População de imunogenicidade avaliável.
^b n = Número de indivíduos com uma determinada concentração de anticorpos para o sorotipo específico.
^c Títulos de média geométrica (GMTs) foram calculadas usando todos os indivíduos com os dados disponíveis para a coleta de sangue especificada.
^d Intervalos de confiança (ICs) são transformações de um intervalo de confiança com base na distribuição do t de Student para a média logarítmica dos títulos.
^e Taxa de GMTs: Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (10-17 anos) para Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (5 a <10 anos).
^f ICs para a taxa são transformações de um intervalo de confiança baseada na distribuição t de Student para a diferença média dos logaritmos das medidas [Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (10-17 anos) – Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (5 a <10 anos)].

Otite Média (OM)

Em um estudo de vigilância a longo prazo, de base populacional, prospectivo, conduzido em Israel entre 2004 e 2015 após a introdução da vacina pneumocócica 7-valente conjugada e, subsequentemente, do Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), as reduções de bactérias não pneumocócicas isoladas de crianças <3 anos de idade com OM foram de 75% em todos os casos de NTHi e 81% e 62% nos casos de OM devido a M. catarrhalis e S. pyogenes, respectivamente.

Redução da resistência antimicrobiana (RAM)

Após a introdução da vacina pneumocócica 7-valente conjugada e, subsequentemente, Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), uma redução na RAM foi demonstrada como resultado da redução direta de sorotipos e clones associados à RAM da população (incluindo 19A), redução da transmissão (efeitos de rebanho), e redução no uso de agentes antimicrobianos.

Em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado em Israel, comparando a vacina pneumocócica 7-valente conjugada e o Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) que relataram a aquisição de S. pneumoniae, reduções dos sorotipos 19A, 19F e 6A não suscetíveis a penicilina, eritromicina, clindamicina, penicilina mais eritromicina, ou vários medicamentos (≥3 antibióticos) variaram entre 34% e 62%, dependendo do sorotipo e antibiótico.

As análises de dados dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos avaliaram as tendências temporais para quatro classes de antibióticos e mostraram que, em comparação com 2009 (o último ano do uso da vacina pneumocócica 7-valente conjugada nos EUA, após o qual foi substituído por Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)), até 2013, a incidência anual de DPI devido a pneumococos não suscetíveis a macrolídeos, cefalosporinas, penicilinas e tetraciclinas diminuiu em 63%, 81%, 83% e 81% em crianças com menos de 5 anos de idade e 24%, 49%, 57% e 53% em pessoas com 65 anos de idade ou mais.

Efeito de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) na Colonização Nasofaríngea

Em um estudo de vigilância epidemiológica realizado na França em crianças apresentando otite média aguda, mudanças na colonização de nasofaringe (NF) por sorotipos de S. pneumococcusforam avaliadas após a introdução da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) e, subsequentemente, a de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada).

Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) reduziu significativamente a colonização de NF pelos seis sorotipos adicionais (e pelo sorotipo 6C) combinados e individualmente pelos sorotipos 6C, 7F e 19A, quando comparados à vacina pneumocócica 7-valente (conjugada). Também foi observada redução da colonização pelo sorotipo 3 (2,5% vs 1,1%; p=0.1). Não foi observada colonização de sorotipos 1 e 5.

O efeito de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)na colonização nasofaríngea foi avaliado em um estudo randomizado e duplo-cego (6096A1-3006), onde lactentes receberam Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) ou vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) aos dois, quatro, seis e doze meses de idade em Israel. Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) reduziu significativamente a colonização NF recém-identificada dos seis sorotipos adicionais (e sorotipo 6C) combinados e individualmente pelos sorotipos 1, 6A, 6C, 7F e 19A, quando comparada com a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada). Não se observou redução pelo sorotipo 3 e, para o sorotipo 5, a colonização era muito infrequente para que o impacto pudesse ser avaliado. Para seis dos sete sorotipos comuns restantes, foram observadas taxas semelhantes de colonização NF em ambos os grupos; pelo sorotipo 19F, foi observada redução significativa.

Estudo de eficácia em adultos com 65 anos de idade ou mais

A eficácia de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) na prevenção da PAC (pneumonia adquirida na comunidade) e DPI (doença pneumocócica invasiva) pneumocócicas por um dos sorotipos presente na vacina (sorotipo vacinal - VT) foi avaliada em um estudo duplo cego, randomizado e controlado por placebo (Community-Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults – CAPiTA) nos países baixos. Este estudo incluiu 84.496 indivíduos, com 65 anos de idade ou mais, que receberam uma dose única da vacina Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) ou placebo em um esquema de randomização 1:1.

A eficácia de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) na prevenção de um primeiro episódio de PAC pneumocócica VT, que é o desfecho primário do estudo, foi de 45,56 % (IC 95,2%, 21,82-62,49; p=0,0006).

A eficácia foi demonstrada também para os dois desfechos secundários. Para os primeiros episódios de PAC pneumocócica VT não bacterêmica/não invasiva (NB/NI), a eficácia foi de 45,00% (IC 95,2%, 14,21 - 65,31; p=0,0067) e; para os primeiros episódios de DPI VT, a eficácia foi de 75,00% (IC 95,2%, 41,06 - 90,87; p=0,0005).

A eficácia da proteção da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) contra um primeiro episódio de PAC pneumocócica VT, PAC pneumocócica VT NB/NI, e DPI VT foi evidente pouco depois da vacinação e foi mantida durante todo o estudo.

Estudos Clínicos sobre a Imunogenicidade da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em Adultos

Não foi definido um nível de anticorpo IgG de ligação anti-polissacarídeo para prever a proteção contra doença pneumocócica invasiva ou pneumonia não bacterêmica em adultos. No entanto, dados clínicos e não clínicos sustentam um anticorpo funcional, medido por ensaio opsonofagocítico (OPA), como um contribuinte para a proteção contra doença pneumocócica.³¹ O OPA fornece uma medição in vitro da habilidade de anticorpos séricos em eliminar pneumococos realizando uma fagocitose completamente mediada e acredita-se refletir mecanismos in vivo relevantes de proteção contra a doença pneumocócica. Os títulos de OPA são expressados como a recíproca da diluição sérica mais alta que reduz a sobrevida dos pneumococos em pelo menos 50%. Os estudos pivotais com a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foram desenhados para demonstrar que as respostas de anticorpo OPA funcional para os sorotipos da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) não são inferiores e, para alguns sorotipos, superiores aos sorotipos comuns na vacina pneumocócica polissacarídica 23-valente (VPPS23).

Foram calculados os títulos de média geométrica (GMTs) do OPA sorotipo-específico medidos 1 mês após cada vacinação. A não inferioridade entre as vacinas foi definida como o limite inferior do intervalo de confiança (IC) de 95% de 2 lados para a proporção dos GMTs (GMR) maior que 0,5 (duplo critério); foram definidas respostas estatística e significativamente maiores como o limite inferior do IC de 95% de 2 lados para a GMR >1.

A resposta do sorotipo adicional 6A, que é exclusivo na Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), mas não na VPPS23, foi avaliada por demonstração de um aumento de 4 vezes na titulação OPA específica acima dos níveis de pré-imunização. A superioridade da resposta à Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foi definida como o limite inferior do IC de 95% de 2 lados para a diferença em porcentagens de adultos obtendo um aumento de 4 vezes na titulação OPA maior que zero. Para comparação de GMTs de OPA, uma resposta estatisticamente maior para o sorotipo 6A foi definida como o limite inferior do IC de 95% de 2 lados para a GMR >2.

Foram realizados cinco estudos clínicos de fase 3 em uma série de países da Europa e nos EUA para avaliar a imunogenicidade da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em diferentes faixas etárias e tanto com indivíduos que não haviam sido vacinados anteriormente (não vacinados com VPPS23) com a VPPS23, quanto com aqueles que haviam recebido uma ou mais doses da VPPS23 (pré-vacinados com VPPS23).

Cada estudo incluiu adultos saudáveis e adultos imunocompetentes com condições subjacentes estáveis, incluindo doença cardiovascular crônica, doença pulmonar crônica, disfunções renais, diabetes mellitus, doença hepática crônica, inclusive doença hepática alcoólica e alcoolismo porque se sabe que essas são condições comuns em adultos que aumentam o risco de PAC pneumocócica séria e DPI.

Foram realizados dois (2) estudos pivotais de não inferioridade nos quais a resposta à Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foi comparada com a resposta imune à VPPS23, um com adultos entre 50 e 64 anos de idade não vacinados com a VPPS23 (6115A1-004) e um com adultos ≥ 70 anos de idade pré-vacinados com a VPPS23 (6115A1-3005). Um estudo (6115A1-3000) com adultos prévacinados com a VPPS23 coletou somente dados de segurança. Dois estudos (6115A1-3001 e 6115A1- 3008) avaliaram a administração concomitante da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) com vacina inativada trivalente contra influenza (VIT) sazonal.

Estudos clínicos realizados com adultos não vacinados anteriormente com a VPPS23

Em um estudo clínico duplo-cego modificado* ativo controlado (6115A1-004) da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) nos EUA, adultos não vacinados com a VPPS23 com idade entre 60 e 64 anos foram designados aleatoriamente (1:1) para receber a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) ou VPPS23. Adicionalmente, adultos com idade de 50 a 59 anos foram incluídos e receberam uma dose da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (aberto).

* Duplo-cego modificado significa que a equipe do centro que dispensa e administra a vacina não era cego, mas todo o outro pessoal do estudo, incluindo o investigador principal e o paciente, era cego.

As respostas do anticorpo OPA provocadas pela Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foram não inferiores àquelas provocadas pela VPPS23 para os 12 sorotipos em comum a ambas vacinas. Além disso, 8 dos sorotipos em comum exibiram uma resposta imune estatística e significativamente maior para a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em comparação com a VPPS23.

Para o sorotipo 6A, que é exclusivo da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), as proporções de adultos com um aumento de 4 vezes após a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (88,5%) foram significativamente maiores do que após a VPPS23 (39,2%) em adultos não vacinados com a VPPS23 com idade entre 60 e 64 anos. Os GMTs de OPA para o sorotipo 6A foram estatística e significativamente maiores após a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em comparação com a VPPS23.

As respostas OPA provocadas pela Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em adultos com idade entre 50 e 59 anos foram não inferiores às respostas à Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em adultos com idade entre 60 e 64 anos para todos os 13 sorotipos. Além disso, 9 dos 13 sorotipos exibiram uma resposta imune estatística e significativamente maior em adultos com idade entre 50 e 59 anos em comparação com adultos com idade entre 60 e 64 anos.

Este estudo clínico demonstrou que as respostas imunes provocadas pela Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) são não inferiores e, para a maioria dos sorotipos, estatística e significativamente maiores que as pela VPPS23. Além disso, as respostas imunes em adultos com idade entre 50 e 59 anos foram não inferiores e, para a maioria dos sorotipos, estatística e significativamente maiores do que as observadas em adultos com idade entre 60 e 64 anos.

Em adultos com idade entre 60 e 64 anos, os níveis de anticorpos um ano após a vacinação foram maiores após a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em comparação com os níveis de anticorpos após a VPPS23 para 7 dos 12 sorotipos em comum.

Em adultos com idade entre 50 e 59 anos, os níveis de anticorpos um ano após a vacinação com a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foram maiores para 12 dos 13 sorotipos em comparação com a vacinação com a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em pessoas com 60 a 64 anos de idade.

Tabela 11: OPA GMTs em adultos não vacinados com a VPPS23 com 50 a 59 anos de idade que receberam Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada); e em adultos com 60 a 64 anos de idade que receberam Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) ou a VPPS23 (estudo 6115A1-004)^{a, b}

-	Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)			Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), 50-59 com relação a 60-64 anos		Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) com relação a VPPS23, 60-64 Anos
	50-59 anos N=350-384	60-64 anos N=359-404	60-64 anos N=367-402
Sorotipo	GMT	GMT	GMT	GMR	(IC 95%)	GMR	(IC 95%)
1	200	146	104	1,4	(1,08, 1,73)	1,4	(1,10, 1,78)
3	91	93	85	1,0	(0,81, 1,19)	1,1	(0,90, 1,32)
4	2833	2062	1295	1,4	(1,07, 1,77)	1,6	(1,19, 2,13)
5	269	199	162	1,4	(1,01, 1,80)	1,2	(0,93, 1,62)
6A†	4328	2593	213	1,7	(1,30, 2,15)	12,1	(8,63, 17,08)
6B	3212	1984	788	1,6	(1,24, 2,12)	2,5	(1,82, 3,48)
7F	1520	1120	405	1,4	(1,03, 1,79)	2,8	(1,98, 3,87)
9V	1726	1164	407	1,5	(1,11, 1,98)	2,9	(2,00, 4,08)
14	957	612	692	1,6	(1,16, 2,12)	0,9	(0,64, 1,21)
18C	1939	1726	925	1,1	(0,86, 1,47)	1,9	(1,39, 2,51)
19A	956	682	352	1,4	(1,16, 1,69)	1,9	(1,56, 2,41)
19F	599	517	539	1,2	(0,87, 1,54)	1,0	(0,72, 1,28)
23F	494	375	72	1,3	(0,94, 1,84)	5,2	(3,67, 7,33)

GMT: Título de Média Geométrica
GMR: Razão de Média Geométrica
^† 6A é um sorotipo exclusivo de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), mas não contido na VPPS23.
^a Não inferioridade foi definida como o limite inferior do IC de 95% de dois lados para GMR maior que 0,5. Respostas estatística e significativamente maiores foram definidas como o limite inferior do IC de 95% de dois lados para GMR maior que 1.
^b Para o sorotipo 6A, que é exclusivo de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), foi definida uma resposta estatística e significativamente maior como o limite inferior do IC de 95% de dois lados para GMR maior que 2.

A tabela 12 mostra as OPA GMTs 1 mês após a vacinação em pacientes com idades entre 18 e 29 anos, 30 e 39 anos e 40 e 49 anos que receberam 1 dose única de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada). Também mostra uma comparação das OPA GMTs em pacientes com idades entre 18 e 49 anos e 60 e 64 anos.

Tabela 12: OPA GMTs em adultos com idades entre 18-49 anos e adultos com idades entre 60-64 anos (estudo 6115A1-004) que receberam Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) ^a,b

-	18-29 anos N=276-290	30-39 anos N=276-288	40-49 anos N=279-290	18-49 anos N=836-866	60-64 anos N=359-404	-	18-49 anos Relativos a 60-64 anos
Sorotipo	GMTb	GMTb	GMTb	GMTb	GMTb	GMT	(ICc 95%)
1	409	353	305	353	146	2,4	(2,03, 2,87)
3	112	93	72	91	93	1,0	(0,84, 1,13)
4	7152	4589	3229	4747	2062	2,3	(1,92, 2,76)
5	567	375	271	386	199	1,9	(1,55, 2,42)
6A	8476	6131	3626	5746	2593	2,2	(1,84, 2,67)
6B	14134	10180	6571	9813	1984	4,9	(4,13, 5,93)
7F	3741	3276	2792	3249	1120	2,9	(2,41, 3,49)
9V	5086	3208	2292	3339	1164	2,9	(2,34, 3,52)
14	4452	2919	2049	2983	612	4,9	(4,01, 5,93)
18C	5240	3841	3171	3989	1726	2,3	(1,91, 2,79)
19A	2162	1504	1209	1580	682	2,3	(2,02, 2,66)
19F	2251	1507	1076	1533	517	3,0	(2,44, 3,60)
23F	2954	1606	814	1570	375	4,2	(3,31, 5,31)

^a A não inferioridade foi definida como o limite inferior do IC de 95% bilateral, pois a GMR foi maior que 0,5.
^b Uma resposta estatística e significantemente maior foi definida como limite inferior do IC de 95% bilateral, pois a GMR foi maior que 1.
^c Os intervalos de confiança (ICs) para a proporção são transformações inversas de um intervalo de confiança com base na distribuição t de Student da diferença média entre os algoritmos das medidas.

Em adultos com idades entre 18 e 29 anos, as OPA GMTs para os 13 sorotipos de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foram não inferiores às respostas de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em adultos com idades entre 60 e 64 anos. Para 12 sorotipos, as respostas imunes estavam relacionadas à idade, com adultos com idades entre 18 e 49 anos com respostas estatística e significantemente maiores que adultos com idades entre 60 e 64 anos. De maneira similar, respostas estatística e significantemente maiores para 12 sorotipos foram observadas em adultos dos subgrupos etários de 18 a 29 anos, 30 a 39 anos e 40 a 49 anos em comparação com adultos com idades entre 60 e 64 anos. As OPA GMT foram maiores em adultos com idades entre 18 e 29 anos e menores em adultos com idades entre 60 e 64 anos.

Um ano após a vacinação com Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), as titulações de OPA haviam diminuído em comparação com as titulações medidas um mês após a vacinação, variando entre 23 e 2.948; no entanto, as titulações de OPA para todos os sorotipos permaneceram mais altas que os níveis medidos na avaliação inicial, variando entre 5 e 186.

Respostas imunes em populações especiais

Indivíduos com as condições descritas abaixo apresentam risco aumentado de doença pneumocócica.

Dados adicionais sobre a imunogenicidade da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada): crianças com doença falciforme

A imunogenicidade da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) foi investigada em um estudo aberto e multicêntrico com 49 crianças com doença falciforme. As crianças foram vacinadas com vacina pneumocócica 7-valente (conjugada), três doses administradas com intervalo de um mês a partir dos 2 meses de idade, e 46 destas crianças também receberam a vacina pneumocócica polissacarídica 23-valente aos 15-18 meses de idade.

Após a imunização primária, 95,6% dos indivíduos apresentavam níveis de anticorpos > 0,35 μg/mL para todos os sete sorotipos encontrados na vacina pneumocócica 7-valente (conjugada). Um aumento significativo foi observado nas concentrações de anticorpos contra os sete sorotipos após a VPP23, sugerindo que a memória imunológica estava bem estabelecida.

Infecção pelo HIV

Crianças e adultos não previamente vacinados com uma vacina pneumocócica:

No estudo 6115A1-3002 (B1851021), crianças e adultos infectados pelo HIV (CD4 ≥ 200 células/µL, carga viral < 50.000 cópias/mL e livre de doenças relacionadas com AIDS ativa), não previamente vacinadas com uma vacina pneumocócica, receberam 3 doses de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada). De acordo com as recomendações gerais, uma dose única de PPSV23 foi subsequentemente administrada. As vacinas foram administradas em intervalos de 1 mês após cada dose de vacina. Após a primeira dose, Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) estimulou níveis de anticorpos, medidos por ambos GMCs de IgG e OPA GMT que foram estatística e significativamente maiores quando comparados aos níveis de antes da vacinação. Depois da segunda e terceira dose de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), as respostas imunes foram semelhantes ou mais elevadas do que aqueles depois da primeira dose.

Adultos previamente vacinados com vacina pneumocócica 23-valente

No estudo 6115A1-3017 (B1851028), as respostas imunes foram avaliadas em 329 adultos infectados pelo HIV ≥18 anos de idade (contagem de células T CD4+ ≥ 200 células/µL e carga viral < 50.000 cópias/mL) previamente vacinados com PPSV23 administrado pelo menos 6 meses antes da inscrição. Os indivíduos receberam 3 doses de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) no momento da inscrição, 6 meses e 12 meses após a primeira dose de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) Após a primeira vacinação, Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) estimulou níveis de anticorpos medidos por ambos os GMCs de IgG e OPA GMT que foram estatística e significativamente maiores quando comparados aos níveis de antes da vacinação. Depois da segunda e terceira dose de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), as respostas imunes foram comparáveis ou mais elevadas do que aquelas depois da primeira dose. Os indivíduos que receberam 2 ou mais doses anteriores de PPSV23 mostraram uma resposta imune semelhante em comparação com indivíduos que receberam uma única dose anterior.

Transplante de células tronco hematopoiéticas

No estudo 6115A1-3003 (B1851022), crianças e adultos com um transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em ≥ 2 anos de idade receberam 3 doses de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) com um intervalo de pelo menos 1 mês entre as doses. A primeira dose foi administrada em 3 a 6 meses após o TCTH. Uma quarta dose (reforço) de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)foi administrada 6 meses após a terceira dose. De acordo com as recomendações gerais, uma dose única de PPSV23 foi administrada um mês após a quarta dose de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada). As respostas imunes tal como medido por GMC de IgG foram avaliados em 168-211 indivíduos avaliáveis cerca de 1 mês após a vacinação. Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) estimulou o aumento dos níveis de anticorpos após cada dose de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada).

As respostas imunes após a quarta dose de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foram significativamente aumentadas para todos os sorotipos comparadas com as respostas após a terceira dose.

Este estudo demonstrou que 4 doses de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) estimularam concentrações séricas de IgG semelhantes às que foram induzidas por uma dose única em indivíduos saudáveis no grupo de mesma idade.

Estudos clínicos realizados com adultos vacinados anteriormente com PPSV23 (pré-vacinados)

Em um estudo clínico de fase 3, duplo-cego modificado*, ativo controlado (6115A1-3005) da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) nos EUA e na Suécia, adultos pré-vacinados com a VPPS23 com idade ≥ 70 anos que receberam uma dose da VPPS23 ≥ 5 anos antes foram designados aleatoriamente (1:1) para receber a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) ou VPPS23.

* Duplo-cego modificado significa que a equipe do centro que dispensa e administra a vacina não era cego, mas todo o outro pessoal do estudo, incluindo o investigador principal e o paciente, eram cegos.

As respostas do anticorpo OPA provocadas pela Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foram não inferiores para os 12 sorotipos em comum àquelas provocadas pela VPPS23 quando as vacinas foram administradas em um mínimo de 5 anos após a VPPS23. Além disso, 10 dos sorotipos em comum exibiram uma resposta imune estatística e significativamente maior após a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em comparação com após a VPPS23.

Para o sorotipo 6A, que é exclusivo da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), as proporções de adultos com um aumento de 4 vezes após a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (71,1%) foram significativamente maiores do que após a VPPS23 (27,3%) em adultos pré-vacinados com a VPPS23 com idade ≥ 70 anos. Os GMTs de OPA para o sorotipo 6A foram estatística e significativamente maiores após a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em comparação com a VPPS23.

Este estudo clínico demonstrou que, em adultos com idade ≥ 70 anos e pré-vacinados com a VPPS23 ≥ 5 anos antes, a vacinação com a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) mostra uma resposta imune melhorada em comparação com a revacinação com a VPPS23.

Tabela 13: OPA GMTs em adultos previamente vacinados com a VPPS23 com idade ≥ 70 anos que receberam a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) ou a VPPS23 (estudo 6115A1-3005)^{a, b}

Sorotipo	Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) N=400-426	VPPS23 N=395-445	Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) com relação a VPPS23
			Razão	(IC 95%)
1	81	55	1,5	(1,17, 1,88)
3	55	49	1,1	(0,91, 1,35)
4	545	203	2,7	(1,93, 3,74)
5	72	36	2,0	(1,55, 2,63)
6A†	903	94	9,6	(7,00, 13,26)
6B	1261	417	3,0	(2,21, 4,13)
7F	245	160	1,5	(1,07, 2,18)
9V	181	90	2,0	(1,36, 2,97)
14	280	285	1,0	(0,73, 1,33)
18C	907	481	1,9	(1,42, 2,50)
19A	354	200	1,8	(1,43, 2,20)
19F	333	214	1,6	(1,17, 2,06)
23F	158	43	3,7	(2,69, 5,09)

GMT: Título de Média Geométrica
^† 6A é um sorotipo exclusivo de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), mas não contido na VPPS23.
^a Não inferioridade foi definida como o limite inferior do IC de 95% de dois lados para GMR maior que 0,5. Respostas estatística e significativamente maiores foram definidas como o limite inferior do IC de 95% de dois lados para GMR maior que 1.
^b Para o sorotipo 6A, que é exclusivo de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada), foi definida uma resposta estatística e significativamente maior como o limite inferior do IC de 95% de dois lados para GMR maior que 2.

Estudos clínicos para avaliar a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrada com a VIT sazonal em adultos

Dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, avaliaram a imunogenicidade da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrada com a VIT (cepas de A/H1N1, A/H3N2 e B) em adultos que não foram vacinados com a VPPS23 com idades entre 50 e 59 anos e em adultos ≥ 65 anos de idade.

Cada estudo clínico comparou a administração concomitante da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) e VIT (administradas em braços opostos) com:

• VIT administrada com placebo;
• Com Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrado isoladamente. O Grupo 1 recebeu Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrado com a VIT, seguida por placebo 1 mês depois; o Grupo 2 recebeu a VIT administrada com placebo, seguida pelo Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) 1 mês depois.

Um estudo clínico de fase 3, randomizado, duplo-cego (6115A1-3001) da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrada com a VIT em adultos com idade entre 50 e 59 anos que não foram vacinados com a VPPS23 nos EUA avaliou as respostas imunes da VIT quando esta era administrada com a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em comparação com a VIT administrada com placebo (chamado, na sequência, de VIT isoladamente).

Um estudo clínico de fase 3, randomizado, duplo-cego (6115A1-3008) da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrada com a VIT em adultos ≥ 65 anos de idade que não foram vacinados com a VPPS23 na Europa avaliou as respostas imunes da VIT quando esta era administrada com a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em comparação com a VIT administrada com placebo.

As respostas imunes provocadas pela VIT foram medidas por ensaios de inibição de hemaglutinação (IHA) um mês após a vacinação com a VIT. As respostas imunes foram medidas conforme a proporção de adultos atingindo um aumento ≥ 4 vezes em titulação IHA (responsivo) para cada cepa da VIT 1 mês após a vacinação. O critério de não inferioridade foi obtido para cada antígeno de vacina se o limite inferior do IC de 95% para a diferença nas proporções de indivíduos responsivos foi >-10%.

Os estudos também avaliaram as respostas imunes da Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) quando esta foi administrada com a VIT em comparação com a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrada isoladamente. As respostas imunes provocadas pela Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foram medidas por GMC IgG ELISA um mês após a vacinação com a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada). O critério de não inferioridade foi obtido se o limite inferior do IC de 95% de dois lados para as razões GMC IgG (Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) e VIT relativo a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) isolada) foi > 0,5 (duplo critério).

Respostas imunes à VIT em 50 a 59 anos de idade

As respostas imunes foram similares após a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrada concomitantemente com a VIT em comparação com a VIT isoladamente. A não inferioridade foi alcançada para todas as 3 cepas de VIT após a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrada concomitantemente com a VIT em comparação com a VIT isoladamente (Tabela 14).

Respostas imunes à VIT em ≥ 65 anos de idade

As respostas imunes foram similares após a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrada concomitantemente com a VIT em comparação com a VIT isoladamente. A não inferioridade foi alcançada para as cepas A/H1N1 e B, mas não para A/H3N2, com um limite inferior do IC de 95% de -10,4% (Tabela 15).

Tabela 14: Proporção de participantes com idade entre 50 e 59 anos com aumento ≥ 4 vezes na titulação IHA após a VIT com Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) e a VIT com placebo (estudo 6115A1-3001)

IHA Da VIT	VIT + Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)		VIT + placebo		Diferença %(IC 95%)
	n/N	%(IC 95%)	n/N	%(IC 95%)
A/H1N1	445/530	84,0 (80,6, 87,0)	431/531	81,2 (77,6, 84,4)	2,8 (-1,8, 7,4)
A/H3N2	377/530	71,1 (67,1, 75,0)	369/531	69,5 (65,4, 73,4)	1,6 (-3,9, 7,2)
B	321/530	60,6 (56,3, 64,8)	320/531	60,3 (56,0, 64,5)	0,3 (-5,6, 6,2)

Tabela 15: Proporção de participantes com idade ≥ 65 anos com aumento ≥ 4 vezes na titulação IHA após a VIT com Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) e a VIT com placebo (estudo 6115A1-3008)

IHA Da VIT	VIT + Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)		VIT + placebo		Diferença %(IC 95%)
	n/N	%(IC 95%)	n/N	%(IC 95%)
A/H1N1	440/548	80,3 (76,7, 83,5)	429/546	78,6 (74,9, 81,9)	1,7 (-3,1, 6,5)
A/H3N2	316/545	58,0 (53,7, 62,2)	341/545	62,6 (58,4, 66,6)	-4,6 (-10,4, 1,3)
B	286/548	52,2 (47,9, 56,4)	295/546	54,0 (49,7, 58,3)	-1,8 (-7,8, 4,1)

Respostas imunes à Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em 50 a 59 anos de idade

A não inferioridade foi alcançada para todos os sorotipos (Tabela 16).

Respostas imunes à Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) em ≥ 65 anos de idade

A não inferioridade foi encontrada para todos os sorotipos, exceto o sorotipo 19F. O limite inferior do IC de 95% da GMR para o 19F foi de 0,49 [critério 0,5] (Tabela 17).

Tabela 16: GMC IgG pneumocócico 1 mês após Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) e a VIT; e 1 mês após Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (administrado 1 mês após placebo e VIT) para participantes entre 50 e 59 anos^{a, b} (estudo 6115A1-3001)

-	Pós-dose 1 Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) + VIT (N=247-294)	Pós-dose 2 Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)* (N=247-289)	Comparação com a vacina
Sorotipo	GMC, µg/mL	GMC, µg/mL	Razão (IC 95%)
1	4,05	5,45	0,74 (0,58, 0,95)
3	1,15	1,46	0,79 (0,66, 0,93)
4	2,35	3,41	0,69 (0,55, 0,87)
5	6,03	7,18	0,84 (0,67, 1,05)
6A	5,78	6,70	0,86 (0,70, 1,06)
6B	7,58	10,09	0,75 (0,60, 0,93)
7F	8,14	10,57	0,77 (0,63, 0,95)
9V	4,96	6,97	0,71 (0,59, 0,86)
14	10,77	14,05	0,77 (0,60, 0,98)
18C	9,65	13,49	0,72 (0,58, 0,88)
19A	16,80	18,84	0,89 (0,74, 1,08)
19F	6,13	7,13	0,86 (0,67, 1,10)
23F	7,17	8,54	0,84 (0,66, 1,08)

GMC: Concentração de Média Geométrica *Administrada 4 semanas após placebo e VIT.
^a Anticorpo medido por ELISA padronizado.
^b O critério de não inferioridade foi obtido se o limite inferior do IC de 95% de dois lados para as razões GMC IgG (Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) e VIT relativo a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) isoladamente) foi > 0,5 (duplo critério).

Tabela 17: GMC IgG pneumocócico 1 mês após Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) e a VIT; e 1 mês após Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (administrado 1 mês após placebo e VIT) para participantes ≥ 65 anos^{a, b} (estudo 6115A1-3008)

-	Pós-dose 1 Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) + VIT (N=247-294)	Pós-dose 2 Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)* (N=247-289)	Comparação com a vacina
Sorotipo	GMC, µg/mL	GMC, µg/mL	Razão (IC 95%)
1	2,52	3,20	0,79 (0,60, 1,04)
3	1,08	1,15	0,94 (0,78, 1,13)
4	2,15	3,24	0,66 (0,51, 087)
5	4,74	6,90	0,69 (0,55, 0,86)
6A	4,61	6,10	0,76 (0,61, 0,94)
6B	6,24	6,43	0,97 (0,75, 1,25)
7F	7,63	9,04	0,84 (0,67, 1,07)
9V	4,97	6,21	0,80 (0,63, 1,02)
14	8,95	12,44	0,72 (0,53, 0,97)
18C	8,88	11,07	0,80 (0,64, 1,01)
19A	11,93	17,10	0,70 (0,56, 0,87)
19F	4,78	7,39	0,65 (0,49, 0,85)
23F	5,82	6,11	0,95 (0,71, 1,27)

GMC: Concentração de Média Geométrica *Administrada 4 semanas após placebo e VIT.
^a Anticorpo medido por ELISA padronizado.
^b O critério de não inferioridade foi obtido se o limite inferior do IC de 95% de dois lados para as razões GMC IgG (Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) e VIT relativo a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) isoladamente) foi > 0,5 (duplo critério).

Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) pode ser administrada concomitantemente com a vacina inativada trivalente contra influenza (VIT) sazonal.

Quando a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foi administrada com a VIT, as respostas imunes para VIT foram similares às respostas da VIT administrada isoladamente.

Quando a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foi administrada concomitantemente com a VIT, as respostas imunes para Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foram menores em comparação com quando a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foi administrada isoladamente. O significado clínico disto é desconhecido.

Estudo clínico para avaliar o Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrado com VIQ sazonal em adultos

Um estudo randomizado, duplo-cego, pós-comercialização avaliou a imunogenicidade de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrado com VIQ inativada (cepas de Fluzone Outono 2014/Primavera 2015, A/H1N1, A/H3N2, B/Brisbane e B/Massachusetts) em adultos previamente vacinados com a VPPS23 com idade ≥ 50 anos conduzido nos EUA. Um grupo recebeu Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) e VIQ concomitantemente, seguidos por placebo aproximadamente 1 mês depois. O outro grupo recebeu VIQ e placebo concomitantemente, seguido de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) aproximadamente 1 mês depois.

As respostas dos anticorpos provocadas pelo Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) foram medidas como GMTs de OPA 1 mês após a vacinação com Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada). Foi demonstrada não inferioridade se o limite inferior do IC de 95% de dois lados para as razões GMT de OPA (Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) + VIQ relativa a Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) isolado) foi > 0,5. As respostas do anticorpo mcOPA provocadas pelo Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) demonstraram não inferioridade para os 13 sorotipos após a administração concomitante de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) e VIQ, em comparação com Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrado isoladamente (Tabela 18).

Tabela 18: GMTs de OPA pneumocócicos 1 mês após Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) e VIQ e 1 mês após Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (administrado 1 mês após placebo e VIQ)

-	Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) + VIQ (na=412-425)	Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) (na=405- 419)	Comparação com a vacina
Sorotipo	GMTb	GMTb	Taxac (ICd de 95%)
1	75	83	0,9 (0,74, 1,12)
3	41	49	0,8 (0,70, 0,98)
4	587	824	0,7 (0,55, 0,91)
5	97	101	1,0 (0,78, 1,18)
6A	953	1413	0,7 (0,53, 0,85)
6B	867	1041	0,8 (0,64, 1,08)
7F	651	670	1,0 (0,83, 1,14)
9V	699	838	0,8 (0,69, 1,00)
14	574	760	0,8 (0,62, 0,92)
18C	713	865	0,8 (0,64, 1,06)
19A	337	390	0,9 (0,72, 1,04)
19F	324	360	0,9 (0,71, 1,14)
23F	278	364	0,8 (0,56, 1,03)

GMT: título de média geométrica; OPA = atividade opsonofagocitária.
^a. n: Número de indivíduos com título de OPA determinado para o sorotipo dado.
^b. Os GMTs foram calculados usando todos os indivíduos com os dados disponíveis para a coleta de sangue especificada.
^c. A taxa de GMTs (Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)+VIQ/placebo para placebo+VIQ/Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)) foi calculada pela transformação da diferença média entre as sequências de vacinas na escala logarítmica.
^d. ICs para a taxa são transformações de um IC baseadas na distribuição t de Student para a diferença média dos logaritmos das medidas (Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) +VIQ/placebo – placebo+VIQ/Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)).

As respostas dos anticorpos provocadas pela VIQ foram medidas por IHA 1 mês após a vacinação com VIQ. As respostas imunes foram medidas como GMTs de IHA para cada cepa de VIQ 1 mês após a vacinação. Foi demonstrada não inferioridade para cada antígeno de vacina se o limite inferior do IC de 95% de dois lados para a razão GMT da titulação IHA foi > 0,5. Foi demonstrada não inferioridade para cada uma das 4 cepas de VIQ após a administração concomitante de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) e VIQ em comparação com VIQ administrada isoladamente (Tabela 19).

Tabela 19: IHA GMTs 1 mês após Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) com VIQ e placebo com VIQ

-	Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) +VIQ na =427	Placebo+VIQ na =430	Comparação com a vacina
Cepa	GMTb	GMTb	Escalac	(ICd de 95%)
A/H1N1	115	113	1,0	(0,88, 1,18)
A/H3N2	226	196	1,2	(1,01, 1,32)
B/Brisbane	28	26	1,1	(0,95, 1,24)
B/Massachusetts	45	43	1,0	(0,90, 1,21)

GMT: título de média geométrica; IHA = ensaio de inibição de hemaglutinação.
^a. n: Número de indivíduos com título de IHA determinado para a cepa dada.
^b. Os GMTs foram calculados usando todos os indivíduos com os dados disponíveis para a coleta de sangue especificada.
^c. A taxa de GMTs (Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)+VIQ/placebo para placebo+VIQ/Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)) foi calculada pela transformação da diferença média entre as sequências de vacinas na escala logarítmica.
^d. ICs para a taxa são transformações de um IC baseadas na distribuição t de Student para a diferença média dos logaritmos das medidas (Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada)+VIQ/placebo – placebo+VIQ/Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada))

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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Classe Farmacológica, Classe Terapêutica

Vacina

Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) é uma solução estéril de sacarídeos dos antígenos capsulares dos sorotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, e 23F de Streptococcus pneumoniae conjugadas individualmente por aminação redutiva com a proteína CRM₁₉₇ diftérica não tóxica. Os polissacarídeos são quimicamente ativados e então ligados de modo covalente ao transportador proteico CRM₁₉₇ para formar o glicoconjugado.

Após a conjugação dos compostos individuais, polissorbato 80 e fosfato de alumínio são acrescentados à formulação da vacina. A potência da vacina é determinada pela quantidade de antígenos sacarídeos e da proporção de sacarídeo para proteína nos glicoconjugados individuais. Cada dose de 0,5 mL é formulada para conter 2,2 μg de sacarídeo por sorotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F e 23F, e 4,4 μg de sacarídeo para o sorotipo 6B, conjugados à proteína transportadora CRM₁₉₇.

Mecanismo de Ação

Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) contém os 7 polissacarídeos capsulares pneumocócicos presentes na vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) mais 6 polissacarídeos adicionais (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A) todos conjugados à proteína transportadora CRM₁₉₇. As células B produzem anticorpos em resposta à estimulação antigênica por mecanismos dependentes e independentes de células T. A resposta imunológica à maioria dos antígenos é dependente das células T e envolve a colaboração de células T CD4+ e células B, reconhecendo o antígeno de modo vinculado. As células T CD4+ (células T auxiliares) fornecem sinais para as células B diretamente por interações com proteínas da superfície celular e indiretamente pela liberação de citocinas. Estes sinais resultam em proliferação e diferenciação de células B e produção de anticorpos de alta afinidade. A sinalização de células T CD4+ é um requisito para a geração de células B de vida longa chamadas plasmócitos, que produzem continuamente anticorpos de vários isotipos (com um componente IgG) e células B de memória que rapidamente mobilizam e secretam anticorpos após reexposição ao mesmo antígeno.

Os polissacarídeos capsulares bacterianos (PSs), embora de estrutura química variável, compartilham a propriedade imunológica comum de corresponder a antígenos em grande parte T-independentes. Na ausência de ajuda de células T, as células B estimuladas por PS produzem predominantemente anticorpos IgM; em geral não ocorre maturação da afinidade dos anticorpos, e nenhuma célula B de memória é gerada. Como vacinas, os PSs estão associados a uma imunogenicidade pobre ou até mesmo ausente em lactentes com menos de 24 meses de idade e falha na indução de memória imunológica em qualquer idade. A conjugação dos PSs a uma proteína transportadora supera a natureza T-independente dos antígenos PS. Células T específicas reagem à proteína transportadora e fornecem os sinais necessários para maturação da resposta de células B e geração de memória de células B. A conversão dos PSs de Streptococcus pneumoniae em um antígeno T-dependente por acoplamento covalente ao transportador proteico imunogênico CRM₁₉₇ aumenta a resposta de anticorpos, induz memória imunológica, e estimula respostas de reforço após reexposição em lactentes e crianças abaixo de 2 anos aos polissacarídeos pneumocócicos.

Dados de segurança pré-clínicos

Um estudo de toxicidade dose-repetida intramuscular (IM) em coelhos (5 doses IM) com Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) resultou na geração de respostas de anticorpos sorotipo-específicos e não demonstrou qualquer evento adverso local ou sistêmico significante. Além disso, não houve achados adversos significativos no estudo sobre a tolerância local com doses únicas IM em coelhos.

No estudo de segurança de farmacologia com Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) administrado em doses subcutâneas (SC) únicas em ratos ou macacos, não houve efeitos nos sistemas nervoso central, respiratório ou cardiovascular. Nos estudos de toxicidade com doses-repetidas (7 doses SC) em ratos e macacos, não foram observados efeitos adversos significantes. Além disso, no estudo de toxicidade com doses-repetidas (5 doses SC) em ratos jovens, nenhum efeito adverso foi observado.

A toxicidade reprodutiva em coelhas mostrou que a administração IM de Vacina Pneumocócica 13-Valente (Conjugada) antes do acasalamento ou durante a gestação não afetou a fertilidade, desenvolvimento embrio/fetal ou pós-natal.

Conserve a vacina sob refrigeração (entre 2 e 8°C). A vacina não pode ser congelada. Caso ocorra congelamento, não utilize a vacina. Guardar a vacina na embalagem original.

A vacina deve ser administrada imediatamente após a remoção da tampa protetora da seringa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Suspensão branca e homogênea.

Aspecto Físico

Prevenar 13^® é uma suspensão injetável pronta para uso apresentado na forma líquida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.2110.0468

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ n° 61.072.393/0001-33

Fabricado por:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Grange Castle – Irlanda

Embalado por:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Puurs – Bélgica

Importado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.