Bula do Plasma Lyte

Reposição Volêmica e Eletrólitos

Plasma Lyte pH 7,4 é indicado como fonte de água e eletrólitos (como sódio, potássio, magnésio, cálcio e/ou fósforo) ou como agente alcalinizante (capacidade para neutralizar ácidos).

Plasma Lyte pH 7,4 é compatível com sangue ou componentes sanguíneos. Pode ser utilizado antes ou após a infusão de sangue através do mesmo equipo de infusão (estrutura destinada à introdução de grande volume de líquido na corrente sanguínea), adicionado ou infundido juntamente com componentes sanguíneos, ou usado como diluente na transfusão de concentrado de hemácias (glóbulos vermelhos). Plasma Lyte pH 7,4 e solução de cloreto de sódio 0,9% são igualmente compatíveis com sangue ou componentes sanguíneos.

Solução Cardioplégica (Del Nido)

Plasma Lyte pH 7,4 é indicado como solução base para solução cardioplégica (Del Nido).

Reposição Volêmica e Eletrólitos

Plasma Lyte pH 7,4 é uma fonte rica de água e eletrólitos, e é capaz de induzir a diurese (eliminação de urina) dependendo da condição clínica do paciente.

Plasma Lyte pH 7,4 produz um efeito metabólico alcalinizante. Os íons de acetato e gliconato são metabolizados até o dióxido de carbono e água, o que requer o consumo de cátions de hidrogênio.

Solução Cardioplégica (Del Nido)

Plasma Lyte pH 7,4 é um componente da solução cardioplégica (Del Nido) que confere maior estabilidade para as soluções de cardioplegia utilizadas, reduzindo assim, o dano às células miocárdicas, além de fornecer energia por conter íons de acetato e gliconato.

Plasma Lyte pH 7,4 é contraindicado para o tratamento de alcalose hipoclorêmica e hipocalemica (deficiência de potássio), casos primários de acidose metabólica grave e hipomagnesemia (deficiência de magnésio).

Este medicamento é contraindicado em caso de alergia a qualquer um dos componentes do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Antes de serem administradas as soluções parenterais devem ser inspecionadas visualmente para se observar a presença de partículas, turvação na solução, fissuras e quaisquer violações na embalagem primária. Não administrar se a solução não estiver transparente e o selo intacto.

Não perfurar a embalagem, pois há comprometimento da esterilidade do produto e risco de contaminação.

Para abrir

Segurar o invólucro protetor (sobrebolsa) com ambas as mãos, rasgando-o no sentido do picote, de cima para baixo, e retirar a bolsa contendo solução. Pequenas gotículas entre a bolsa e a sobrebolsa podem estar presentes e é característica do produto e processo produtivo. Alguma opacidade do plástico da bolsa pode ser observada devido ao processo de esterilização. Isto é normal e não afeta a qualidade ou segurança da solução.

A opacidade irá diminuir gradualmente.

Verificar se existem vazamentos mínimos comprimindo a embalagem primária com firmeza. Se for observado vazamento de solução descartar a bolsa, pois a sua esterilidade pode estar comprometida.

No preparo e administração das Soluções Parenterais, devem ser seguidas as recomendações da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde quanto a:

• Desinfecção do ambiente e de superfícies, higienização das mãos, uso de EPIs e desinfecção de ampolas, frascos, pontos de adição dos medicamentos e conexões das linhas de infusão.

Nota: Manter a bolsa em seu invólucro protetor (sobrebolsa) até o momento de uso.

Após conectar o equipo na bolsa, o conteúdo deve ser usado imediatamente e não deve ser armazenado para uma infusão subsequente.

Não reconecte quaisquer recipientes parcialmente usados.

Preparação para Administração

1. Remover o protetor de plástico do tubo de saída da solução no fundo da embalagem;
2. Fazer a assepsia da embalagem primária utilizando álcool 70%;
3. Suspender a embalagem pela alça de sustentação;
4. Conectar o equipo de infusão da solução. Consultar asinstruções de uso do equipo;
5. Administrar a solução, por gotejamento contínuo, conforme prescrição médica.
   

Se for necessária medicação suplementar, seguir as instruções descritas a seguir antes de preparar a solução cloreto de sódio 0,9% para administração.

Para adição de medicamentos

Incompatibilidades

Os aditivos podem ser incompatíveis com Plasma Lyte pH 7,4.

Como acontece com todas as soluções parenterais, a compatibilidade dos aditivos com a solução deve ser avaliada antes da adição. Antes de adicionar uma substância ou medicamento, verifique se é solúvel e/ou estável em água e se a faixa de pH de Plasma Lyte pH 7,4 é adequada. Após a adição, verifique se há uma possível mudança de cor e/ou aparecimento de precipitados, complexos insolúveis ou cristais.

As instruções de uso do medicamento a adicionar e outras literaturas relevantes devem ser consultadas.

Aditivos conhecidos ou considerados incompatíveis não devem ser usados.

Ao introduzir aditivos deve-se usar uma técnica asséptica. Misture bem a solução quando os aditivos forem introduzidos. Não armazene soluções que contenham aditivos.

Apenas as embalagens que possuem dois sítios, um sítio para o equipo e um sítio próprio para a administração de medicamentos, poderão permitir a adição de medicamentos nas soluções parenterais.

Para administração de medicamentos antes da administração da solução parenteral

1. Preparar o sítio de injeção fazendo sua assepsia;
2. Utilizar uma seringa com agulha estéril para perfurar o sítio próprio para administração de medicamentos e injetar o medicamento na solução parenteral.
3. Misturar o medicamento completamente na solução parenteral.
4. Pós liofilizados devem ser reconstituídos/suspendidos no diluente estéril e apirogênico adequado antes de serem adicionados à solução parenteral.
   

Para administração de medicamentos durante a administração da solução parenteral

1. Fechar a pinça do equipo de infusão;
2. Preparar o sítio próprio para administração de medicamentos, fazendo sua assepsia;
3. Utilizar seringa com agulha estéril para perfurar o sítio e adicionar o medicamento na solução parenteral;
4. Misturar o medicamento completamente na solução parenteral;
5. Prosseguir a administração.
   

Posologia do Plasma Lyte

A posologia deve ser seguida conforme a orientação médica. A posologia depende da idade, do peso e da condição clínica do paciente, bem como das determinações laboratoriais.

Reposição Volêmica e Eletrólitos

A solução somente deve ter uso intravenoso e individualizado.

A dosagem, taxa de administração e duração devem ser determinadas por um médico dependendo da idade, do peso, das condições clínicas do paciente, do medicamento diluído em solução e das determinações em laboratório.

A solução é acondicionada em bolsas plásticas flexíveis Viaflex em Sistema fechado para administração intravenosa usando equipo estéril.

Atenção: não usar embalagens primárias em conexões em série.

Tal procedimento pode causar embolia gasosa devido ao ar residual aspirado da primeira embalagem antes que a administração de fluido da segunda embalagem seja completada.

Solução Cardioplégica (Del Nido)

Para uso na solução cardioplégica, a dosagem, taxa de administração e duração da dose também dependem do peso e do tipo de solução cardioplégica utilizada. Deve ser definida pela equipe profissional responsável.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Plasma Lyte pH 7,4 deve ser utilizado com muito cuidado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para atender as necessidades do organismo), insuficiência renal grave (mau funcionamento dos rins) e em estados clínicos em que há edema (inchaço) com retenção de sódio.

Embora o Plasma Lyte pH 7,4 tenha uma concentração de potássio semelhante à concentração no plasma, é insuficiente para produzir um efeito útil no caso de deficiência grave de potássio, portanto, não deve ser usado para correção de deficiência grave de potássio.

Plasma Lyte pH 7,4 não é indicado em casos primários de acidose metabólica.

Plasma Lyte pH 7,4 não é indicado para o tratamento de hipomagnesemia (deficiência de magnésio).

Plasma Lyte pH 7,4 deve ser utilizado com muito cuidado em pacientes com hipercalemia (aumento da quantidade de potássio no sangue), insuficiência renal severa e em condições em que há retenção de potássio.

A utilização de íons acetato e gliconato deve ser feita com muito cuidado em condições em que há maior nível ou utilização prejudicada desses íons, tal como na insuficiência hepática grave.

Dependendo do volume e da taxa de infusão, a utilização intravenosa de Plasma Lyte pH 7,4 pode causar sobrecarga de fluidos e/ou solutos, resultando em super-hidratação (excesso de reposição de água e eletrólitos) / hipervolemia (aumento do volume de sangue) e estados congestivos (acúmulo anormal ou excessivo de sangue em uma parte do corpo), incluindo edema pulmonar (acúmulo de líquido no pulmão), distúrbios eletrolíticos clinicamente relevantes e desequilíbrio ácido-base. O risco de estados de diluição é inversamente proporcional às concentrações de eletrólitos da injeção. O risco de sobrecarga de soluto em causar estados congestivos com edema periférico e pulmonar é diretamente proporcional às concentrações de eletrólito da injeção.

Plasma Lyte pH 7,4 deve ser administrado com cautela em pacientes com deficiência renal grave, pois pode resultar em retenção de sódio, potássio ou magnésio.

São necessárias avaliações clínicas e determinações laboratoriais periódicas para monitorar as alterações do equilíbrio de fluidos, concentração de eletrólitos e equilíbrio ácido-base durante a terapia parenteral (medicamentos não usados por via oral) prolongada ou sempre que a condição do paciente justificar essa avaliação.

Seu médico deve administrar Plasma Lyte pH 7,4 com cuidado. Plasma Lyte pH 7,4 deve ser utilizado exclusivamente por via intravenosa. O uso de outras vias não é recomendado.

Reações de hipersensibilidade / infusão, incluindo reações anafilactóides, foram relatadas com Plasma Lyte pH 7,4.

A infusão deve ser interrompida imediatamente se houver sinais ou sintomas de uma suspeita de desenvolvimento de reação de hipersensibilidade. As contramedidas terapêuticas adequadas devem ser instituídas conforme indicação clínica.

Este medicamento contém 5 mEq de potássio/L. Se você faz dieta de restrição de potássio, tem problemas renais ou toma medicamentos para controle da pressão arterial ou para o coração, consulte o médico antes de usar este medicamento.

Este medicamento contém 140 mEq de sódio/L. Se você faz dieta de restrição de sal (sódio) ou toma medicamento para controlar a pressão arterial, consulte o médico antes de usar este medicamento.

Risco de hiponatremia (baixa concentração de sódio no sangue)

A monitorização do sódio sérico é importante para todos os fluidos.

Plasma Lyte pH 7,4 tem uma osmolaridade de 294 mOsmol/L.

Deve-se utilizar infusão de alto volume sob monitorização específica em pacientes com insuficiência cardíaca ou pulmonar, e em pacientes com liberação não osmótica de vasopressina (incluindo SIHAD), devido ao risco de hiponatremia hospitalar adquirida.

A hiponatremia aguda pode causar encefalopatia hiponatrêmica aguda (edema cerebral) caracterizada por cefaléia, náusea, convulsões, letargia e vômitos.

Pacientes com edema cerebral particularmente apresentam risco de lesão cerebral grave, irreversível e risco de vida.

Soluções contendo magnésio devem ser utilizadas com cautela em pacientes com hipermagnesemia (excesso de magnésio no sangue) ou em condições de predisposição, incluindo, mas não limitada a insuficiência renal grave ou terapia de magnésio tal como, eclampsia (aumento da pressão arterial durante a gestação) e miastenia grave (doença autoimune).

Plasma Lyte pH 7,4 deve ser administrado com cuidado especial em pacientes com alcalose ou em risco de alcalose. O excesso de administração de Plasma Lyte pH 7,4 pode resultar em alcalose metabólica.

Plasma Lyte pH 7,4 deve ser administrado com cautela em pacientes com hipervolemia (aumento de fluidos no organismo hiper-hidratação e/ou pacientes em condições com retenção de sódio, aumento de fluído e edema (inchaço) como em casos de pacientes com hiperaldosteronismo primário e secundário (associado como por exemplo em hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, estenose da artéria renal ou nefroesclerose) ou pré-eclâmpsia (aumento da pressão arterial durante a gestação).

Plasma Lyte pH 7,4 não contém cálcio, e um aumento do pH pode diminuir a concentração de cálcio ionizado (não ligado a proteína). Plasma Lyte pH 7,4 deve ser administrado com especial cuidado, se for o caso, a pacientes com hipocalcemia (aumento dos níveis de cálcio).

Plasma Lyte pH 7,4 deve ser administrado com cuidado em pacientes com hipercalemia ou condições predispostas a hipercalemia (como insuficiência renal grave ou insuficiência adrenocortical, desidratação aguda ou lesão tecidual extensa ou queimaduras) e em pacientes com doença cardíaca.

Não conecte embalagens de plástico flexível em série para evitar embolia gasosa devido ao possível ar residual contido no recipiente primário. Soluções intravenosas de pressurização contidas em embalagens de plástico para aumentar as taxas de fluxo podem resultar em embolia gasosa se o ar residual no recipiente não for totalmente evacuado antes da administração. O uso de um conjunto de administração intravenosa ventilado com o respiradouro na posição aberta pode resultar em embolia gasosa. Os conjuntos de administração intravenosa ventilados com o respiradouro na posição aberta não devem ser usados com embalagens de plástico flexível.

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco

Uso em crianças

As concentrações de eletrólitos do plasma devem ser estreitamente monitoradas em pacientes pediátricos pois esses pacientes podem ter a capacidade diminuída para regular fluidos e eletrólitos. A infusão hipotônica de fluidos juntamente com a secreção não osmótica de ADH pode resultar em uma hiponatremia (baixo nível de sódio). A hiponatremia aguda pode levar a encefalopatia hiponatrêmica (edema cerebral), caracterizado por dores de cabeça, náuseas, convulsões, letargia e vômito. Pacientes com edema cerebral particularmente apresentam risco de lesão cerebral grave, irreversível e com risco de vida.

A segurança e a eficácia de Plasma Lyte pH 7,4 em pacientes pediátricos não foram estabelecidas por estudos clínicos adequados e monitorados. No entanto, o uso de soluções eletrolíticas na população pediátrica é mencionado em literatura médica. As advertências, precauções e reações adversas identificadas em outros grupos devem ser observadas na população pediátrica.

Uso em idosos

Estudos clínicos de Plasma Lyte pH 7,4 não incluíram números suficientes de participantes a partir de 65 anos de idade para determinar se essa população responde de forma diferente dos participantes mais jovens. Ao selecionar o tipo de solução de infusão e o volume / taxa de infusão para um paciente geriátrico, considere que pacientes geriátricos são mais suscetíveis a terem doenças hepáticas, renais, cardíacas ou outras doenças concomitantes ou terapia medicamentosa concomitante.

Ajustes de dose para idosos, crianças e outros grupos de risco estão descritos no item específico para estes casos.

Gravidez e Amamentação

Não existem dados adequados sobre a utilização de Plasma Lyte pH 7,4 em mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Os riscos e benefícios potenciais para cada paciente específico devem ser cuidadosamente considerados antes de usar Plasma Lyte pH 7,4 em mulheres grávidas ou lactantes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não há informações sobre os efeitos de Plasma Lyte pH 7,4 sobre a capacidade de dirigir ou operar um automóvel ou outras máquinas pesadas.

As seguintes reações adversas foram notificadas na experiência pós-comercialização, listadas pela Classe de Sistema de Órgãos MedDRA (SOC) e, em seguida, por Termo Preferido por ordem de gravidade, quando possível.

Transtornos do Sistema Imunológico

• Reações de hipersensibilidade / infusão, incluindo reação anafilactóide e as seguintes manifestações:
  • Taquicardia, desconforto torácico, dispneia, rubor, hiperemia, astenia, pirexia, palpitações, sensação anormal, piloereção, edema periférico

Distúrbios gerais e condições do local de administração

• Reações no local de infusão (por exemplo, dor no local de infusão, sensação de ardor).

As reações adversas relatadas com outras soluções semelhantes são:

• Outras manifestações de reações de hipersensibilidade / infusão: hipotensão, chiado, urticária, suor frio, calafrios;
• Hipercalemia;
• Hiponatremia;
• Encefalopatia hiponatrêmica.

Em caso de reações indesejáveis, suspender a infusão, procurar uma avaliação médica e guardar o restante do fluido para análise, se necessário.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável de eletrólitos pH 7,4

Acondicionado em bolsa plástica Viaflex de 500 mL.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada 100 mL de solução de Plasma Lyte contém:

Concentração iônica (mEq/L)

**A faixa normal de osmolaridade fisiológica é de 280 a 310 mOsmol/L. A utilização de soluções substancialmente hipertônicas (solução que apresenta maior quantidade de substâncias que outra solução) pode causar danos nas veias.

Uma administração excessiva pode resultar em alcalose metabólica (desequilíbrio ácido base) acompanhada de hipocalemia com diminuição dos níveis séricos de cálcio e magnésio.

Dependendo do volume de administração pode levar a sobrecarga de fluidos e sódio, com risco de inchaço (periférico e/ou pulmonar), particularmente quando a excreção renal de sódio está prejudicada.

A administração excessiva de potássio pode levar a hipercalemia (aumento dos níveis do cálcio), especialmente em pacientes com insuficiência renal grave.

A administração excessiva de magnésio pode levar a hipermagnesia.

Ao avaliar uma superdose, quaisquer aditivos na solução também devem ser considerados. Os efeitos de uma superdose podem exigir atenção médica e tratamento imediato.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não estão disponíveisinformações completassobre interações medicamentosas.

Deve-se ter cautela no uso de Plasma Lyte pH 7,4 em pacientes tratados com medicamentos que aumentam o risco de retenção de sódio e fluído, como os corticosteroides (conjunto de hormônios com efeito anti-inflamatório).

Recomenda-se cautela ao administrar Plasma Lyte pH 7,4 em pacientes tratados com medicamentos para os quais a eliminação renal depende do pH. Devido ao efeito alcalinizante (formação de bicarbonato) Plasma Lyte pH 7,4 pode interferir na eliminação de tais medicamentos.

O clearance (depuração) renal de medicamentos ácidos tais como salicilatos, barbitúricos e lítio podem ser aumentados. O clearance (depuração) renal de medicamentos alcalinos, tais como simpatomiméticos (ex. efedrina, pseudoefedrina), quinidina, ou dextroanfetamina (dexanfetamina), sulfato, pode ser diminuído.

Devido ao teor de potássio Plasma Lyte pH 7,4 deve ser administrado com cautela em pacientes tratados com medicamentos que podem causar ou aumentar o risco de hipercalemia (aumento dos níveis de potássio), tais como poupadores diuréticos de potássio (amiloride, espironolactona, trianterene), com inibidores da ECA, angiotensina II antagonista do receptor, ou os imunossupressores tacrolimus e ciclosporina.

Recomenda-se precaução quando se administra aos pacientes tratados com fármacos que levam a um aumento do efeito da vasopressina. Os fármacos listados abaixo aumentam o efeito da vasopressina, levando à redução da excreção de água livre de eletrólitos renais e podem aumentar o risco de hiponatremia após o tratamento com fluidos intravenosos.

Drogas que estimulam a liberação de vasopressina, como clorpropamida, clofibrato, carbamazepina, vincristina, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), 3,4-metilenodioxi-N-metanfetamina, ifosfamida, antipsicóticos, opioides.

Drogas que potencializam a ação da vasopressina, como clorpropamida, antiinflamatórios não esteróides (AINEs), ciclofosfamida.

Análogos da vasopressina, como desmopressina, ocitocina, vasopressina e terlipressina. Recomenda-se precaução quando se administra a pacientes tratados com fármacos que possam aumentar o risco de hiponatremia, tais como diuréticos e antiepilépticos (por exemplo, oxcarbazepina).

Interferência com testes de laboratório para soluções contendo gliconato

Houve relatos de resultados de teste falso-positivos usando o teste EIA Platelia Aspergillus da Bio-Rad Laboratories em associação com o uso de soluções de Plasma Lyte Baxter com gliconato. Portanto, resultados de teste positivos para este teste em pacientes recebendo soluções de Plasma Lyte Baxter com gliconato devem ser interpretados com cautela e confirmados por outros métodos de diagnóstico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Evitar calor excessivo.

Desde que respeitados os cuidados de conservação o medicamento apresenta uma validade de 15 meses a partir da data de fabricação.

A solução após a adição de medicamento também deve ser mantida à temperatura ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento como prazo de validade vencido. Guarde-o emsua embalagem original. Não guardar a solução contendo aditivos.

Características do medicamento

Plasma Lyte pH 7,4 é uma solução límpida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro: 1.0683.0102

Registrado e Produzido por:
Baxter Hospitalar Ltda.
Av. Eng° Eusébio Stevaux, 2.555
São Paulo/SP – Brasil
CNPJ 49.351.786/0002-61
Indústria Brasileira.

SAC
08000 012 5522

Plasma Lyte é marca depositada em nome de Baxter International Inc. Viaflex é marca de Baxter International Inc.

© Copyright Baxter Hospitalar Ltda. 2010. Todos os direitos reservados.

Uso restrito a estabelecimentos de saúde.

Venda sob prescrição.