Pimozida

As indicações de Pimozida podem ser assim resumidas:

• Na terapêutica antipsicótica de manutenção em longo prazo, ambulatorial ou hospitalar;
• Na terapêutica antipsicótica de manutenção, imediatamente após o estágio agudo, e na interfase de substituição dos neurolépticos clássicos;
• Coadjuvante, associado a outros neurolépticos, nos estágios iniciais de tratamento;
• Na instabilidade emocional neurótica.

Pimozida está contraindicado em quadros de depressão do sistema nervoso central, estados comatosos e em indivíduos que tenham apresentado, previamente, hipersensibilidade a esse medicamento. Não deve ser utilizado em distúrbios depressivos ou na Doença de Parkinson. Pimozida também está contraindicado em pacientes com quadro congênito de alargamento do segmento QT do eletrocardiograma ou com um histórico familiar desta síndrome, e em pacientes com antecedentes de arritmias cardíacas ou Torsade de Pointes. Consequentemente, recomenda-se a realização de um ECG antes do tratamento, para excluir a presença dessas condições.

Pimozida não deve ser utilizado em casos de intervalo QT longo adquirido, como o associado ao uso concomitante de drogas conhecidas por prolongar o intervalo QT, em hipopotassemia ou hipomagnesemia conhecidas e em bradicardia clinicamente significante.

O uso concomitante de drogas inibidoras do CYP 3A4 tais como antimicóticos azólicos, inibidores da protease do HIV, antibióticos macrolídeos e nefazodona é contraindicado. O uso concomitante de drogas inibidoras de CYP 2D6 tais como quinidina, também é contraindicado. A inibição de cada um ou de ambos sistemas do citocromo P450 pode resultar na elevação da concentração sanguínea de Pimozida e aumento da possibilidade de prolongamento do intervalo QT.

É contraindicado o uso concomitante de Pimozida com inibidores da recaptação de serotonina tais como: sertralina, paroxetina, citalopram e escitalopram.

Indica-se uma dose diária, pela manhã, para todos os pacientes. Uma vez que a resposta individual aos agentes antipsicóticos é variável, a dose ideal deve ser estabelecida para cada paciente, por meio de supervisão clínica rigorosa e ajustes posológicos necessários.

Adultos

A dose inicialmente recomendada para pacientes com esquizofrenia crônica é de 2 a 4 mg por dia, com aumentos semanais de 2 a 4 mg, até que se obtenha um efeito terapêutico considerado satisfatório ou que apareçam reações adversas importantes. A dose média de manutenção situa-se em torno de 6 mg diários, variando entre 2 e 12 mg por dia. A dose máxima permitida é de 20 mg.

Os pacientes devem ser encaminhados regularmente, para que o médico se certifique de que a dose eficaz mínima está sendo utilizada.

Pacientes idosos

A dose de manutenção é a mesma que para os adultos, contudo recomenda-se começar com metade da dose inicial proposta para os adultos.

Crianças

A dose recomendada é a metade da utilizada em adultos. A experiência de uso em crianças abaixo de 3 anos é muito limitada.

Metabolizadores fracos de CYP2D6

Pacientes adultos e idosos

Recomenda-se que seja realizada uma genotipagem de CYP2D6 quando forem administradas doses ≥ 4 mg/dia. Em metabolizadores fracos de CYP2D6, recomenda-se que a dose não exceda 4 mg/dia, e que as doses não sejam aumentadas antes de 14 dias;

Pacientes pediátricos

Recomenda-se que seja realizada uma genotipagem de CYP2D6 quando forem administradas doses ≥ 0,05 mg/kg/dia. Em metabolizadores fracos de CYP2D6, recomenda-se que a dose não exceda 0,05 mg/kg/dia (máximo de 4 mg/dia) e que as doses não sejam aumentadas antes de 14 dias.

O metabolismo de Pimozida é catalisado principalmente pelo citocromo P450 (CYP3A4) e CYP2D6 e em menor extensão, pelo CYP1A2. Dados in vitro indicam que especialmente inibidores potentes do sistema de isoenzimas 3A4, tais como antimicóticos azólicos, inibidores da protease do HIV, antibióticos macrolídeos e nefazodona, inibem o metabolismo da Pimozida, resultando em níveis plasmáticos marcantemente elevados da Pimozida.

Dados in vitro também indicaram que a quinidina diminui o metabolismo da Pimozida dependente da isoenzima 2D6. Níveis elevados de Pimozida podem aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT. O uso concomitante de Pimozida com medicamentos que sabidamente inibem o citocromo P450 CYP 3A4 ou CYP 2D6 é contraindicado.

Uso concomitante de Pimozida com drogas conhecidas por prolongar o intervalo QT também é contraindicado.

Alguns exemplos incluem certos antiarrítmicos, como aqueles da classe IA (quinidina, disopiramida e procainamida) e da classe III (amiodarona e sotalol), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina), certos antidepressivos tetracíclicos (maprotilina), certos medicamentos antipsicóticos (fenotiazinas e o sertindol), certos anti-histamínicos (astemizol e terfenadina), cisaprida, bepridil, halofantrina e esparfloxacino. Esta lista é apenas informativa e não se esgota por si.

Não administre Pimozida em combinação com drogas que causam alteração eletrolítica.

Uso concomitante com diuréticos deve ser evitado, em particular os que causam hipocalemia.

Como o suco de “grapefruit” (pomelo ou toranja) é conhecido por inibir o metabolismo de drogas metabolizadas pelo CYP3A4, o consumo concomitante do suco de grapefruit com Pimozida deve ser evitado.

Um estudo in vivo com Pimozida adicionada ao estado de equilíbrio da sertralina revelou um aumento de 40% na AUC (área sob a curva) e C_máx da Pimozida.

Em um estudo in vivo da coadministração da Pimozida com citalopram resultou num aumento médio nos valores de QTc de aproximadamente 10 milisegundos. O citalopram não alterou a AUC e a C_máx da Pimozida.

Um estudo in vivo da coadministração de Pimozida (dose única de 2 mg) e paroxetina (60 mg diários) foi associado com um aumento médio de 151% na AUC da Pimozida e 62% no C_máx da Pimozida.

Como o CYP1A2 também pode colaborar para o metabolismo de Pimozida , ao prescrever, o médico deve estar atento ao potencial teórico de interação medicamentosa com inibidores deste sistema enzimático.

Pimozida pode, de um modo dose-relacionado, diminuir o efeito antiparkinsoniano da levodopa.

Resultados de Eficácia

A Pimozida foi estudada em um estudo internacional. Cento e oitenta pacientes psicóticos crônicos em 36 centros, de 8 países e 3 continentes.

O estudo foi conduzido em cinco etapas:

• Etapa I: seleção dos pacientes. Todos os pacientes estavam sob tratamento de manutenção com neurolépticos clássicos (geralmente com haloperidol e/ou clorpromazina);
• Etapa II: descontinuação do tratamento de manutenção clássico até recaída. Pacientes sem recaída em quatro semanas foram excluídos do estudo;
• Etapa III: reinstituição do tratamento de manutenção clássico;
• Etapa IV: substituição de todos os tratamentos com antipsicóticos e antiparkinsonianos por uma dose diária de Pimozida (dose mediana: 6 mg);
• Etapa V: avaliação duplo-cega de Pimozida (manutenção da dose ótima individual determinada na Etapa IV, comparado com placebo).

Os resultados mostraram que todos os 180 pacientes demonstraram sinais de deterioração clínica dentro de quatro semanas após interrupção do tratamento de manutenção com um neuroléptico clássico. Dos 154 pacientes que notadamente melhoraram, 141 entraram no estudo duplo-cego, controlado por placebo: 84 dos quais tiveram recaída, dentro do previsto, quatro semanas após a descontinuação da Pimozida (P = 9,8 X 10-25, teoria binomial). Análises estatísticas do item 36 da escala de avaliação dos 84 pacientes que completaram o estudo com sucesso e dos 26 pacientes que deterioraram durante o tratamento com a Pimozida demonstraram que a Pimozida produziu benefícios adicionais aos pacientes que foram sensíveis aos efeitos antipsicóticos e de socialização dos neurolépticos clássicos. Pacientes que não foram responsivos aos efeitos incisivos dos neurolépticos, mas presumivelmente se beneficiaram dos efeitos de contenção ou sedativos, deterioraram quando tratados com Pimozida. A Pimozida aparentemente é um medicamento de escolha para tratamento de manutenção de longa duração de pacientes psicóticos crônicos.

A segurança e eficácia de Pimozida nos indivíduos com esquizofrenia foi investigada em um estudo duplo-cego controlado por placebo. Oitenta homens e mulheres com esquizofrenia crônica, com idade entre 20 e 60 anos, foram divididos em cinco grupos: 3 mg de Pimozida uma vez ao dia, 6 mg de Pimozida uma vez ao dia, 5 mg de trifluoperazina três vezes ao dia, 15 mg de trifluoperazina uma vez ao dia e placebo. Os pacientes foram comparados antes, durante e após os 70 dias do período do estudo usando escalas de sintomas psiquiátricos e de comportamento, e escala de avaliação de sintomas extrapiramidais.

Os resultados demonstraram que análises da Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS) feitas ao final do período de 70 dias de tratamento não apresentaram heterogeneidade significativa nos cinco grupos tratados. Adicionalmente ao escore total, quatro itens que pareciam ser mais facilmente observáveis foram analisados. Estes itens foram: distanciamento emocional, afeto embotado, desorganização conceitual e maneirismo e postura. As comparações simultâneas não alcançaram níveis significativos para nenhum destes itens. Contudo, a análise de covariância do total dos escores na Escala de Observação e Avaliação das Enfermeiras dos Pacientes Internados [Nurses Observation Scale for Inpatient Evaluation (NOSIE)] revelaram diferença significativa (p<0,01) no efeito dos cinco medicamentos no comportamento dos pacientes. Quinze (15) mg de trifluoperazina uma vez ao dia e 3 mg de Pimozida diariamente não diferem nas comparações dois a dois com placebo.

Todos os pacientes nestes grupos de tratamento deterioraram em algum grau (Figura 1). Entretanto, 6 mg de Pimozida e 5 mg de trifluoperazina três vezes ao dia provaram ser superiores ao placebo (p<0,05 e p<0,01, respectivamente, Figura 1). Não houve, no entanto, diferença significativa entre estes dois grupos de tratamento. Os pacientes recebendo 6 mg de Pimozida e 5 mg de trifluoperazina três vezes ao dia gradualmente melhoraram ao longo dos 70 dias de estudo (Figura 2). Houve também diferença significativa entre os cinco medicamentos no efeito quanto aos sintomas extrapiramidais na escala de avaliação dos cinco medicamentos (p<0,01). Os pacientes que receberam 15 mg de trifluoperazina em uma dose diária ou 3 mg ou 6 mg de Pimozida melhoraram, estatisticamente, em comparação com o grupo placebo, que deteriorou (Figura 3). Estes resultados, apesar de aparentemente paradoxais, parecem demonstrar que neurolépticos eficazes protegem dos sintomas extrapiramidais pacientes que receberam medicamentos psicotrópicos por um período prolongado.

Quando distonia e discinesia foram estudadas separadamente do escore total, todos os quatro medicamentos foram estatisticamente superiores ao placebo com valores p de 0,05 e 0,01, respectivamente (Figura 4). Seis (6) mg de Pimozida uma vez ao dia e 5 mg de trifluoperazina três vezes ao dia, provaram que são medicamentos antipsicóticos eficazes, enquanto protegem pacientes que receberam medicamentos psicotrópicos durante um período prolongado de distonia e discinesia.

Figura 1: Efeito do tratamento no comportamento (NOSIE)

Figura 2: Efeito do tratamento no comportamento (NOSIE)

Figura 3: Efeito do tratamento no sistema extrapiramidal na escala de avaliação

Figura 4: Efeito do tratamento na distonia e discinesia

Em um estudo duplo-cego controlado por placebo, a eficácia da Pimozida na manutenção e tratamento de ressocialização em pacientes esquizofrênicos crônicos não internados foi avaliada, usando a tioridazina como medicamento referência. Quarenta mulheres esquizofrênicas crônicas (entre 24 e 60 anos de idade) pacientes do Centro de Saúde Mental em Norman, Oklahoma foram incluídas. Todas estavam em boa condição física e foram mantidas por ao menos 3 meses, com medicação, não internadas. Quinze pacientes receberam Pimozida, quinze pacientes receberam tioridazina e dez pacientes receberam placebo.

A dose média diária foi de 5,5 mg de Pimozida (faixa de 2 a 16 mg), 188,8 mg de tioridazina (faixa de 75 a 375 mg) e 3,3 cápsulas de placebo (faixa de 1 a 10). A tioridazina em dose única oral, não excedendo 375 mg/dia e Pimozida em dose única oral, não excedendo 16 mg/dia por 6 meses demonstraram ser efetivas nos tratamentos de manutenção comparados com placebo. O desenho do estudo foi baseado na retrogressão antecipada dos indivíduos tratados com placebo durante período de 6 meses do estudo, o que refletiu em 5 e 9 (56%) “falhas de tratamento” no grupo placebo quando comparados com 2 e 14 (14%) e 2 e 12 (17%) nos grupos da tioridazina e Pimozida, respectivamente.

Adicionalmente, em alguns casos, a avaliação de melhora acima da linha de base foi notada em ambos grupos de medicamentos, particularmente na impressão global (p=0,05). Os efeitos adversos mais comumente observados com tioridazina foram sedação, anormalidades da função hepática e no eletrocardiograma. Cefaleia e inquietação ocorreram em sua maioria com Pimozida. Sintomas extrapiramidais e insônia foram observados mais comumente nos pacientes tratados com Pimozida que em indivíduos igualmente tratados com placebo.

Referências:

1. N23 - Brugmans, J. A multicentric clinical evaluation to Pimozide. Preliminary report. Acta Neurologica et Psychiatrica Bélgica 68, 875-887, 1968.
2. N5184 - G. Pinard, Y. Prénoveau, W. Fliesen et al. Pimozide: A Comparative Study in the Treatment of Chronic Schizophrenic Patients. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 6/1, p.22-27, 1972.
3. N6804 - Clark ML, Huber UK, Hill P et al. Pimozide in chronic schizophrenic outpatients. Diseases of the nervous system 36 (3), p. 137-141, 1975.

Características Farmacológicas 

Propriedades Farmacodinâmicas

Pimozida contém Pimozida, um derivado difenilbutilpiperidínico. A Pimozida possui atividade antipsicótica, que tem se mostrado útil no tratamento e controle de pacientes esquizofrênicos em fase crônica. Pimozida pode ser administrado em dose única diária e sua possibilidade de provocar sedação é discreta.

Pimozida melhora seletivamente os distúrbios da percepção e ideação, promovendo um maior contato social, interesse, iniciativa e discernimento.

Em estudos com pacientes emocionalmente instáveis, Pimozida demonstrou que é possível se obter uma estabilização emocional e melhora da motivação, realizações e sensação de bem-estar.

Admite-se que o mecanismo básico de ação da Pimozida relaciona-se à propriedade de bloquear seletivamente os receptores dopaminérgicos centrais tendo ação noradrenérgica apenas em doses elevadas.

Os efeitos extrapiramidais típicos de outros compostos antipsicóticos também são observados com Pimozida, porém têm ocorrido menos efeitos colaterais autonômicos. Da mesma maneira que com outros antipsicóticos, também foram descritos efeitos endócrinos e alterações eletrocardiográficas com o uso da Pimozida.

Dados pré-clínicos

Estudos in vitro têm demonstrado que a Pimozida bloqueia o canal hERG cardíaco e prolonga a duração do potencial de ação em corações isolados perfundidos. Estes efeitos no canal hERG podem ser atenuados pelo efeito bloqueador da Pimozida nos canais de cálcio L. Um prolongamento significativo do intervalo QTc foi demonstrado em um número de estudos in vivo em animais com administração de Pimozida intravenosa ou oral.

As doses que prolongaram o intervalo QTc não causaram arritmias.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Os resultados de estudos de mutagenicidade não indicam genotoxicidade. Os estudos de carcinogenicidade não revelaram tumores relacionados ao tratamento em ratos ou camundongos machos, mas o aumento na incidência de adenomas pituitários e adenocarcinomas da glândula mamária em fêmeas de camundongo. Acredita-se que estes achados histopatológicos na glândula mamária e na pituitária sejam mediados pela prolactina e eles ocorrem em roedores após hiperprolactinemia causada por uma variedade de fármacos antipsicóticos e a sua relevância para os seres humanos é desconhecida.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Mais de 50% da dose administrada de Pimozida por via oral é absorvida. Os picos plasmáticos ocorrem geralmente de 6 a 8 horas (faixa: 4 a 12 horas) após a administração.

Houve uma diferença interindividual maior do que 10 vezes na área sob a curva de nível sérico de pimozida-tempo e um grau de variação equivalente nos níveis dos picos séricos entre os pacientes estudados. O significado dessas variações não é claro, já que existem poucas relações entre níveis plasmáticos e achados clínicos.

Metabolismo

A Pimozida aparentemente sofre um metabolismo significativo de primeira passagem no fígado.

A Pimozida é amplamente metabolizada, principalmente por N-desalquilação no fígado. Este metabolismo é catalisado principalmente por CYP3A4 e CYP2D6 e, em menor extensão, pelo CYP1A2. Foram identificados dois metabólitos principais: 1-(4-piperidil)-2-benzimidazolinona e ácido 4,4-bis-(4-fluorofenil)butírico. Estes metabólitos não possuem atividade antipsicótica.

Eliminação

Apenas uma pequena fração de Pimozida é excretada inalterada na urina. A via mais importante de eliminação dos metabólitos é a renal.

Em pacientes esquizofrênicos, a meia-vida de eliminação situou-se em aproximadamente 55 horas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Orap.